CN106946861A - 一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其中间体的合成需要进行三步单元反应，依次是常温缩合，还原以及成盐，且产品为亮白色的晶体，HPLC纯度大于99%，单杂小于0.5%，本方法采用一锅法反应设计，其溶剂以及还原剂的选择是一锅法反应的关键，涉及的反应都为常规单元操作，没有使用高温、高压、加氢等高危操作，也没有使用高危的化学试剂；其中前几步为一锅法反应，选用三乙酰氧基硼氢化钠规避了生产中的风险，该还原剂是还原胺化反应首选的催化剂，反应条件温和，催化还原性能好，且易于分离纯化，催化剂本身和副产物都无毒，对环境没有污染。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体为一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法。
背景技术
拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。黄色片剂，水中溶解度为0.007 mg/mL，0.1NHCl盐酸中溶解度为0.001 mg/mLat25°C。传统的拉帕替尼结构片段的合成优化方法工序繁琐，什么形式的盐对于最后大量萃取溶剂的回收套用起到关键性的作用，若是盐酸盐则溶剂不可进行直接的回收套用，需碱化水洗后减压蒸馏后套用，增加了环境以及三废的压力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，没有使用高温、高压、加氢等高危操作，也没有使用高危的化学试剂；其中前两步为一锅法反应，选用三乙酰氧基硼氢化钠规避生产中的风险，该还原剂反应条件温和，催化还原性能好，且易于分离纯化，催化剂本身和副产物都无毒，对环境没有污染，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，包括以下步骤：
S1：常温缩合，即主料在甲醇溶剂中进行缩合反应；
S2：还原，向S1缩合反应后的溶液中分批加入还原剂进行还原反应；
S3：萃取，将S2中反应后的溶液进行丙酮淬灭，解压蒸馏出溶剂，并用乙酸乙酯萃取残留液体，再用少量水洗，待有机相干燥后进入后续工序；
S4：成盐，向S3中的有机相中分批通入盐酸气，待成盐后抽滤干燥，即得最终合成的中间体，并对中间体进行性状检测。
优选的，合成的中间体的性状为：亮白色的晶体，HPLC纯度大于99%，单杂小于0.5%。
优选的，针对S1中缩合反应的温度控制为15℃，反应时间为4小时。
优选的，针对S2中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，其性状为白色结晶粉末，易溶于苯及四氢呋喃，用于酮和醛的胺化还原反应。
优选的，针对S2中的还原反应的温度控制为低于10℃，反应时间为5小时。
优选的，乙酸乙酯的性状为无色透明液体，低毒性，有甜味，浓度较高时有刺激性气味，易挥发，对空气敏感，能吸水分，使其缓慢水解而呈酸性。
优选的，针对S4中成盐工序的温度控制为20度，反应时间时间为2小时。
优选的，针对S4中产品的性状检测包括LCMS信息、HPLC信息和水份信息。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其一锅法反应设计过程中，溶剂以及还原剂的选择是一锅法反应的关键，本方法涉及的反应都为常规单元操作，没有使用高温、高压、加氢等高危操作，也没有使用高危的化学试剂；其中前几步为一锅法反应，选用三乙酰氧基硼氢化钠规避了生产中的风险，该还原剂是还原胺化反应首选的催化剂，反应条件温和，催化还原性能好，且易于分离纯化，催化剂本身和副产物都无毒，对环境没有污染。
附图说明
图1为本发明的LCMS信息检测图；
图2为本发明的HPLC信息检测图；
图3为本发明水份信息检测图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种技术方案：一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，包括以下步骤：
第一步：常温缩合，即主料在甲醇溶剂中进行缩合反应，其温度控制为15℃，反应时间为4小时，反应无需后处理可直接进入第二步；
第二步：还原，向S1缩合反应后的溶液中分批加入还原剂进行还原反应，还原反应的温度控制为低于10℃，反应时间为5小时；其还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，其性状为白色结晶粉末，易溶于苯及四氢呋喃，用于酮和醛的胺化还原反应；选用三乙酰氧基硼氢化钠规避生产中的风险，该还原剂反应条件温和，催化还原性能好，且易于分离纯化，催化剂本身和副产物都无毒，对环境没有污染；
第三步：萃取，将S2中反应后的溶液进行丙酮淬灭，解压蒸馏出溶剂，并用乙酸乙酯萃取残留液体，乙酸乙酯的性状为无色透明液体，低毒性，有甜味，浓度较高时有刺激性气味，易挥发，对空气敏感，能吸水分，使其缓慢水解而呈酸性，再用少量水洗，待有机相干燥后进入后续工序；
第四步：成盐，成盐工序的温度控制为20度，反应时间时间为2小时，向S3中的有机相中分批通入盐酸气，待成盐后抽滤干燥，即得最终合成的中间体，合成的中间体的性状为：亮白色的晶体，HPLC纯度大于99%，单杂小于0.5%，并对中间体进行性状检测，性状检测包括LCMS信息、HPLC信息和水份信息，其具体检测试验数据参阅图1-3。
综上所述：本拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其一锅法反应设计过程中，溶剂以及还原剂的选择是一锅法反应的关键，本方法涉及的反应都为常规单元操作，没有使用高温、高压、加氢等高危操作，也没有使用高危的化学试剂；其中前几步为一锅法反应，选用三乙酰氧基硼氢化钠规避了生产中的风险，该还原剂是还原胺化反应首选的催化剂，反应条件温和，催化还原性能好，且易于分离纯化，催化剂本身和副产物都无毒，对环境没有污染。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：常温缩合，即主料在甲醇溶剂中进行缩合反应；
S2：还原，向S1缩合反应后的溶液中分批加入还原剂进行还原反应；
S3：萃取，将S2中反应后的溶液进行丙酮淬灭，解压蒸馏出溶剂，并用乙酸乙酯萃取残留液体，再用少量水洗，待有机相干燥后进入后续工序；
S4：成盐，向S3中的有机相中分批通入盐酸气，待成盐后抽滤干燥，即得最终合成的中间体，并对中间体进行性状检测。
2.根据权利要求1所述的一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，合成的中间体的性状为：亮白色的晶体，HPLC纯度大于99%，单杂小于0.5%。
3.根据权利要求1所述的一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，针对S1中缩合反应的温度控制为15℃，反应时间为4小时。
4.根据权利要求1所述的一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，针对S2中的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠，其性状为白色结晶粉末，易溶于苯及四氢呋喃，用于酮和醛的胺化还原反应。
5.根据权利要求1所述的一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，针对S2中的还原反应的温度控制为低于10℃，反应时间为5小时。
6.根据权利要求1所述的一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，乙酸乙酯的性状为无色透明液体，低毒性，有甜味，浓度较高时有刺激性气味，易挥发，对空气敏感，能吸水分，使其缓慢水解而呈酸性。
7.根据权利要求1所述的一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，针对S4中成盐工序的温度控制为20度，反应时间时间为2小时。
8.根据权利要求1所述的一种拉帕替尼结构片段的合成优化方法，其特征在于，针对S4中产品的性状检测包括LCMS信息、HPLC信息和水份信息。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20170714 |
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