CN106946638B - 一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法 - Google Patents
一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106946638B CN106946638B CN201710076105.9A CN201710076105A CN106946638B CN 106946638 B CN106946638 B CN 106946638B CN 201710076105 A CN201710076105 A CN 201710076105A CN 106946638 B CN106946638 B CN 106946638B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tert
- reaction
- methyl
- butyl
- butylphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- -1 3-methylbutyl-2-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- QAAXOCYXXOLOCA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-ditert-butylphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound C(C)(C)(C)C=1C=C(C=C(C=1)C(C)(C)C)C(C)(C(C)C)O QAAXOCYXXOLOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims abstract description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims abstract description 20
- BUOWTUULDKULFI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-ditert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Br)=CC(C(C)(C)C)=C1 BUOWTUULDKULFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- RQCCWWGKLOOGRM-UHFFFAOYSA-N 1,3-ditert-butyl-5-(3-methylbutan-2-yl)benzene Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC(=CC(=C1)C(C)C(C)C)C(C)(C)C RQCCWWGKLOOGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 12
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ILNDSSCEZZFNGE-UHFFFAOYSA-N 1,3-Di-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1 ILNDSSCEZZFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
- C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/02—Monocyclic hydrocarbons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及一种1,3‑二叔丁基‑5‑(3‑甲基丁基‑2‑基)苯的合成方法，是以1‑溴‑3,5‑二叔丁基苯为原料，加入四氢呋喃，在降温条件下，滴加正丁基锂，反应后滴加3‑甲基‑2‑丁酮的四氢呋喃溶液，滴完后保温，经薄层色谱分析确认分析完全后，滴加盐酸，升至室温后分液，将水相用乙酸乙酯萃取，且经饱和食盐水洗涤，利用无水碳酸钠干燥，用抽滤的方式去除干燥剂，减压旋干，取石油醚为洗脱剂，搅拌通过硅胶柱，得到2‑(3,5‑二叔丁基苯基)‑3‑甲基‑2‑丁醇。将2‑(3,5‑二叔丁基苯基)‑3‑甲基‑2‑丁醇加入无水甲醇中，再加入钯碳和浓盐酸，对混合物抽真空，通入氢气的条件下，持续搅拌，进行加氢反应，通过监测反应完全后，以石油醚为洗脱剂，得到产品1,3‑二叔丁基‑5‑(3‑甲基丁烷‑2‑基)苯，为无色液体。该方法路线合理，浪费少，收率较高，节省原料且易于操作。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法。
背景技术
1,3-二叔丁基苯及其衍生物是一类重要的芳香族化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此异喹啉衍生物的合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中得到了广泛的应用。CN105647274A中提到了一种1,3-二叔丁基苯取代的化合物，CN101795998A中给出了一种1,3-二叔丁基苯的合成方法，CN103649101A中也给出了一种1,3-二叔丁基苯的制备方法，这都是1,3-二叔丁基苯类衍生物应用的示例，但是本申请提及的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯鲜少有作为医药中间体的具体应用，高效的制备方法更是没有报道。由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
发明内容
本发明主要是提供一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯及其制备方法。该方法步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料，整体较为经济。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
一种医药中间体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯，其特征在于，具有如下所述结构：
一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1、在体系通入50-150ml/min氮气持续保护的条件下,将40-60g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到700-800mL四氢呋喃中，然后降温至-50—-60℃，滴加140-160ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-50—-60℃温度下反应1h；优选地，所述氮气气氛保护下，是将氮气深入到液面下持续通入，所述降温至-50—-60℃和在-50—-60℃温度下反应，均要在保证温度稳定15min中在进行下一步操作。
S2、然后滴加25-40g的3-甲基-2-丁酮的含有60-80mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置2-4h；优选地，所述薄层色谱进行分析要等待反应体系降温并稳定至少10min后再操作。
S3、滴加100-200mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相；优选地，所述将反应体系升至室温，时间不少于1h，所述待水相和有机相充分层后，要稳定10-15min后再进行以下步骤。
S4、将S3分液所得的水相用200-400mL乙酸乙酯萃取，每次用100-200ml的饱和食盐水冲洗2-4次，用20-40g的无水硫酸钠干燥30-60min，抽滤掉干燥剂，减压0.05-0.15个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝20:1-5:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇；优选地，所述抽滤掉干燥机可以进行多次以保证干燥剂的去除，所述减压的减压抽气是在不少于15min的过程中缓慢进行的。
S5、将25-40g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到200-400mL无水甲醇中，然后加入5-10g钯碳，10-20mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h；优选地，所述钯碳的加入分多次进行，每次加入的钯碳不多于0.5g，所述浓盐酸的加入分多次进行，每次加入的量不多于3ml。
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。优选地，确认反应已经进行完全，均在惰性气体保护的密闭工作台内进行。
与现有技术相比，本发明的优点在于：是以1-溴-3,5-二叔丁基苯为原料，加入四氢呋喃，在降温条件下，滴加正丁基锂，反应后滴加3-甲基-2-丁酮的四氢呋喃溶液，滴完后保温，经薄层色谱分析确认分析完全后，滴加盐酸，升至室温后分液，将水相用乙酸乙酯萃取，且经饱和食盐水洗涤，利用无水碳酸钠干燥，用抽滤的方式去除干燥剂，减压旋干，取石油醚为洗脱剂，搅拌通过硅胶柱，得到2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。将2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入无水甲醇中，再加入钯碳和浓盐酸，对混合物抽真空，通入氢气的条件下，持续搅拌，进行加氢反应，通过监测反应完全后，以石油醚为洗脱剂，得到产品1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯，为无色液体。巧妙地利用了钯碳和浓盐酸的作用，得到最终产物，通过高效的步骤设计得到了最终产物，体现了极强的发明构思和创造性，在现有技术中基本没有类似方案可供借鉴，体现出了独创性。该方法具有步骤清晰，浪费少，产率较高，节省原料且易于操作的优点。
附图说明
图1是本发明的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的HNMR谱图；
图2是本发明的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。本发明可以以许多不同的形式实施，而不应该被理解为限于在此阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底的和完整的，并且将把本发明的构思充分传达给本领域技术人员，本发明将仅由权利要求来限定。本发明提供的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法，其工艺路线如下：
其合成方法可以简述如下：以1-溴-3,5-二叔丁基苯为原料，加入四氢呋喃，在降温条件下，滴加正丁基锂，反应后滴加3-甲基-2-丁酮的四氢呋喃溶液，滴完后保温，经薄层色谱分析确认分析完全后，滴加盐酸，升至室温后分液，将水相用乙酸乙酯萃取，且经饱和食盐水洗涤，利用无水碳酸钠干燥，用抽滤的方式去除干燥剂，减压旋干，取石油醚为洗脱剂，搅拌通过硅胶柱，得到2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。将2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入无水甲醇中，再加入钯碳和浓盐酸，对混合物抽真空，通入氢气的条件下，持续搅拌，进行加氢反应，通过监测反应完全后，以石油醚为洗脱剂，得到产品1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
实施例1
S1、在体系通入50ml/min氮气持续保护的条件下,将40g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到700mL四氢呋喃中，然后降温至-50℃，滴加140ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-50℃温度下反应1h。
S2、然后滴加25的3-甲基-2-丁酮的含有60mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置2h。
S3、滴加100mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相。
S4、将S3分液所得的水相用200mL乙酸乙酯萃取，每次用100ml的饱和食盐水冲洗2-4次，用20g的无水硫酸钠干燥30-40min，抽滤掉干燥剂，减压0.05个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。
S5、将25g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到200mL无水甲醇中，然后加入5g钯碳，10mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h。
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
实施例2
S1、在体系通入100ml/min氮气持续保护的条件下,将50g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到750mL四氢呋喃中，然后降温至-55℃，滴加150ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-55℃温度下反应1h。
S2、然后滴加32g的3-甲基-2-丁酮的含有70mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置3h。
S3、滴加150mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相。
S4、将S3分液所得的水相用300mL乙酸乙酯萃取，每次用150ml的饱和食盐水冲洗3次，用30g的无水硫酸钠干燥40-50min，抽滤掉干燥剂，减压0.1个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。
S5、将32g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到300mL无水甲醇中，然后加入7g钯碳，16mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h。
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
实施例3
S1、在体系通入150ml/min氮气持续保护的条件下,将60g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到800mL四氢呋喃中，然后降温至-60℃，滴加160ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-60℃温度下反应1h。
S2、然后滴加40g的3-甲基-2-丁酮的含有80mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置4h。
S3、滴加200mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相。
S4、将S3分液所得的水相用400mL乙酸乙酯萃取，每次用200ml的饱和食盐水冲洗4次，用40g的无水硫酸钠干燥50-60min，抽滤掉干燥剂，减压0.15个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇。
S5、将40g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到400mL无水甲醇中，然后加入10g钯碳，20mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h。
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
本申请还提供一种医药中间体的应用，其用如前所述任意一个实施例的制备方法所制备的1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯用作医药中间体以制备药物。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
S1、在体系通入50-150ml/min氮气持续保护的条件下,将40-60g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到700-800mL四氢呋喃中，然后降温至-50—-60℃，滴加140-160ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-50—-60℃温度下反应1h；
S2、然后滴加25-40g的3-甲基-2-丁酮的含有60-80mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置2-4h；
S3、滴加100-200mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相；
S4、将S3分液所得的水相用200-400mL乙酸乙酯萃取，每次用100-200ml的饱和食盐水冲洗2-4次，用20-40g的无水硫酸钠干燥30-60min，抽滤掉干燥剂，减压至0.05-0.15个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，石油醚：乙酸乙酯＝20:1-5:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇；
S5、将25-40g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到200-400mL无水甲醇中，然后加入5-10g钯碳，10-20mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h；
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
2.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
S1、在体系通入50ml/min氮气持续保护的条件下,将40g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到700mL四氢呋喃中，然后降温至-50℃，滴加140ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-50℃温度下反应1h；
S2、然后滴加25的3-甲基-2-丁酮的含有60mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置2h；
S3、滴加100mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相；
S4、将S3分液所得的水相用200mL乙酸乙酯萃取，每次用100ml的饱和食盐水冲洗2-4次，用20g的无水硫酸钠干燥30-40min，抽滤掉干燥剂，减压至0.05个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，石油醚：乙酸乙酯＝20:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇；
S5、将25g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到200mL无水甲醇中，然后加入5g钯碳，10mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h；
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
3.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
S1、在体系通入100ml/min氮气持续保护的条件下,将50g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到750mL四氢呋喃中，然后降温至-55℃，滴加150ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-55℃温度下反应1h；
S2、然后滴加32g的3-甲基-2-丁酮的含有70mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置3h；
S3、滴加150mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相；
S4、将S3分液所得的水相用300mL乙酸乙酯萃取，每次用150ml的饱和食盐水冲洗3次，用30g的无水硫酸钠干燥40-50min，抽滤掉干燥剂，减压至0.1个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，石油醚：乙酸乙酯＝10:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇；
S5、将32g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到300mL无水甲醇中，然后加入7g钯碳，16mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h；
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
4.一种如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
S1、在体系通入150ml/min氮气持续保护的条件下,将60g的1-溴-3,5-二叔丁基苯加入到800mL四氢呋喃中，然后降温至-60℃，滴加160ml的2.5M正丁基锂，滴完后在-60℃温度下反应1h；
S2、然后滴加40g的3-甲基-2-丁酮的含有80mL四氢呋喃的四氢呋喃溶液，滴完后保温反应1h，通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，1-溴-3,5-二叔丁基苯已经全部转化完毕，保温静置4h；
S3、滴加200mL的2NHCl以进行淬灭反应，反应2h后，缓慢将反应体系升至室温，待水相和有机相充分层后，以分液的手段分开水相和有机相；
S4、将S3分液所得的水相用400mL乙酸乙酯萃取，每次用200ml的饱和食盐水冲洗4次，用40g的无水硫酸钠干燥50-60min，抽滤掉干燥剂，减压至0.15个大气压下旋干，然后拌样过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合物，石油醚：乙酸乙酯＝5:1，得到无色液体2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇；
S5、将40g的2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇加入到400mL无水甲醇中，然后加入10g钯碳，20mL浓盐酸，混合物抽真空，然后通氢气搅拌加氢，反应8h；
S6、通过薄层色谱进行分析，确认反应已经进行完全，2-(3,5-二叔丁基苯基)-3-甲基-2-丁醇已经全部转化完毕，湿法过300-400目硅胶柱，洗脱剂为石油醚，得到产品无色液体1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁烷-2-基)苯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710076105.9A CN106946638B (zh) | 2017-02-13 | 2017-02-13 | 一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710076105.9A CN106946638B (zh) | 2017-02-13 | 2017-02-13 | 一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106946638A CN106946638A (zh) | 2017-07-14 |
| CN106946638B true CN106946638B (zh) | 2021-01-15 |
Family
ID=59465432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710076105.9A Active CN106946638B (zh) | 2017-02-13 | 2017-02-13 | 一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106946638B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109879732A (zh) * | 2019-02-27 | 2019-06-14 | 上海卡洛化学有限公司 | 一种1-(5-异丙基-2,4-二甲氧基苯基)乙酮的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2093207A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-26 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Antiinfective and antitumoral compounds isolated from tropical lianas |
| US20100227921A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-09 | Shire Llc | Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof |
| US9312501B2 (en) * | 2012-09-28 | 2016-04-12 | Polyera Corporation | Semiconducting compounds and optoelectronic devices incorporating same |
| CN103449974B (zh) * | 2013-08-30 | 2014-10-29 | 烟台海川化学制品有限公司 | 一种4-反式-(4′-溴-联苯基-4-基)-环己醇的制备方法 |
| CN109996776B (zh) * | 2016-11-28 | 2023-06-30 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 制备(多)烷基化酚的方法 |
-
2017
- 2017-02-13 CN CN201710076105.9A patent/CN106946638B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 钯炭催化剂在精细化工中的应用;杨迎超 等;《浙江化工》;20090930;第40卷(第9期);全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106946638A (zh) | 2017-07-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102040606B (zh) | 一种长春西汀的合成方法 | |
| CN113861057A (zh) | 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110981712B (zh) | 一种色谱纯丙酮的纯化方法 | |
| CN109731612B (zh) | 一种功能化离子液体及制备全反式维生素a醋酸酯的方法 | |
| CN114249711A (zh) | 一种拆分制备尼古丁的方法 | |
| CN106946638B (zh) | 一种1,3-二叔丁基-5-(3-甲基丁基-2-基)苯的制备方法 | |
| CN104805142A (zh) | 一种醇脱氢酶在不对称还原反应中的应用 | |
| CN110092772B (zh) | 一种蓝莓花青素高选择性分离方法和分离材料 | |
| CN114478273A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺的制备方法 | |
| CN108314641B (zh) | 一种天然产物Norpsilocin的制备方法 | |
| CN113929575A (zh) | 一种(1r,2s)-二氢茉莉酮酸甲酯的制备方法 | |
| CN102702023B (zh) | 一种反式α-苯偶姻肟的合成方法 | |
| CN103073499B (zh) | 一种萃取法制备铼离子液体的方法 | |
| CN113501752B (zh) | 一种辅酶q10的酸提纯方法 | |
| CN114409552B (zh) | 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法 | |
| CN110396058A (zh) | 一种新型骨化二醇（25-羟基维生素d3）分离纯化方法 | |
| CN105080516A (zh) | 一种键合型杂化介孔硅胶手性色谱固定相及制备方法 | |
| CN109433157A (zh) | 邻苯二酚修饰的介孔硅吸附剂、制备方法及其用途 | |
| CN110917235A (zh) | 一种植物中天然成分的提取方法 | |
| CN103980270A (zh) | 一种（r）-3-奎宁醇的制备方法 | |
| CN102993131A (zh) | 一种邻氯环己醇环化制备环氧环己烷的方法 | |
| CN109721641A (zh) | 一种卡泊芬净的合成方法 | |
| CN108191754B (zh) | 邻位氘代苯甲酸类化合物的制备方法 | |
| CN112679512A (zh) | 曲贝替定中间体及其制备方法 | |
| CN111533638B (zh) | 一种7-溴十四烷的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 101300 east area, building 10, Maohua workshop, 1 CAIDA 3rd Street, Nancai Town, Shunyi District, Beijing Patentee after: Beijing Liuhe Ningyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 101300 east area, building 10, Maohua workshop, No.1, CAIDA Third Street, Nancai Town, Shunyi District, Beijing Patentee before: BELLEN CHEMISTRY Co.,Ltd. |
|
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 101300 Building 9, courtyard 10, Linhe street, Shunyi District, Beijing Patentee after: Beijing Liuhe Ningyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 101300 east area, building 10, Maohua workshop, 1 CAIDA 3rd Street, Nancai Town, Shunyi District, Beijing Patentee before: Beijing Liuhe Ningyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |