CN106937940B - 滴点式复合药物凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种滴点式复合药物凝胶及其制备方法。本发明的滴点式复合药物凝胶包含多个几丁聚醣微胞、碱性结构安定剂以连接多个几丁聚醣微胞、第一药物于多个几丁聚醣微胞之内、以及第二药物于多个几丁聚醣微胞之外。第一药物及第二药物具有不同的释放速率，以达到持续治疗的效果，并具有药物滞留时间长、生物利用度高、滴点频率低等优势。
Description
技术领域
本发明是有关于一种药物凝胶，特别是有关于一种滴点式复合药物凝胶。
背景技术
青光眼为致盲率全球第二高的疾病，其主要成因为眼压过高。现行治疗青光眼的方法以传统手术、激光手术、或药物治疗为主。
传统手术是以开刀方式进行治疗，虽有立即性的治疗效果，但却具有相当高的手术风险与副作用引发的可能性，如细菌感染、发炎、或并发白内障，且病患往往需要负担较昂贵的花费。激光手术较传统手术具有速率快及简单等优势，但没有立即性的治疗效果，也只适于某些特定类型的青光眼。另外，术后仍然必须配合药物治疗，且同样也有容易引发副作用与花费昂贵等问题。药物治疗相对于上述两种手术方法可具有较少的花费与副作用，且有立即性及非侵入性的治疗效果，被视为第一线治疗，而在治疗选择上会优先于手术治疗。
传统治疗青光眼的药物制剂，主要以滴点方式的眼药水最为普遍，然而，由于青光眼对视神经带来的伤害是永久性且无法复原的，故病患若选择眼药水治疗，往往终生都必须仰赖眼药水以控制眼压。另外，眼药水的滴点过程中多半会出现药物大量损失的问题，使进入生物体循环或目标部位的药物减少，降低了生物利用度(bioavailability)，药效也随之受到影响。因此，患者的滴点频率须达到每日2～4次才能有效降低眼压，而若时常遗忘滴点则可能会造成病情加重甚至失明。是以，若能减少滴点的次数与频率，将能改善病患的生活品质。
除了传统滴点式的眼药水制剂，青光眼的治疗亦可采用注射式凝胶。通过将包覆青光眼药物的凝胶注射入眼部组织，可达到使青光眼药物长期释放而减少药物散失的效果。然而，一般注射式凝胶多半只包含一种(单方)药物，且注射过程仍为侵入性。除了注射前后可能造成患者疼痛或不适外，注射所导致的伤口可能引起感染，因而降低注射意愿、频率、与治疗效果。
有鉴于此，目前需要一种新颖的药物凝胶，其可解决上述问题，具有药物滞留时间长、缓慢释放药物、生物利用度高、滴点频率低等优点。
发明内容
本发明是提供一种滴点式复合药物凝胶，其包含多个几丁聚醣微胞、碱性结构安定剂以连接多个几丁聚醣微胞、第一药物于多个几丁聚醣微胞之内、以及第二药物于多个几丁聚醣微胞之外，使第一药物及第二药物分别具有不同的释放速率。当其一药物快速释放后，另一药物则可以缓慢释放而弥补药物释放量的不足，以达到持续治疗的功效，并具有药物滞留时间长、生物利用度高、滴点频率低等优势。
在本发明的一实施方式中，第一药物及第二药物中的一者为水溶性药物，而另一者为脂溶性药物。
在本发明的一实施方式中，第一药物及第二药物皆为水溶性或皆为脂溶性。
在本发明的一实施方式中，第一药物及第二药物是选自由碳酸酐酶抑制剂、前列腺素衍生物及乙型阻断剂构成的群组，且第一药物与第二药物不同。
在本发明的一实施方式中，第一药物及第二药物于滴点式复合药物凝胶中的浓度为约0.01～50mg/ml。
在本发明的一实施方式中，多个几丁聚醣微胞于滴点式复合药物凝胶中的浓度为约0.1～5％(w/v)。
在本发明的一实施方式中，滴点式复合药物凝胶更包含溶剂，溶剂为水或水与一有机溶剂，而有机溶剂为甘油、二甲基亚砜、乙醇、乙二醇或其组合，且溶剂相对于滴点式复合药物凝胶的浓度为约0.001～20％(w/v)。
在本发明的一实施方式中，滴点式复合药物凝胶更包含保存剂，而保存剂为氯化苯二甲羟铵、氯丁醇、硝酸苯汞或其组合，且保存剂相对于滴点式复合药物凝胶的浓度为约0.001～0.01％(w/v)。
在本发明的一实施方式中，碱性结构安定剂为绿槴子素、β-甘油基磷酸钠、氢氧化钠、褐藻酸钠或其组合，且碱性结构安定剂于滴点式复合药物凝胶中的浓度为约0.1～10％(w/v)。
在本发明的一实施方式中，滴点式复合药物凝胶的制备方法包含：提供第一溶液，而第一溶液包含第一药物；形成几丁聚醣微胞于第一溶液中，而几丁聚醣微胞包覆第一药物；加入第二药物至具有几丁聚醣微胞的第一溶液中，以形成第二溶液；加入碱性结构安定剂至第二溶液中；以及将含有碱性结构安定剂的第二溶液置于约30～40℃环境中，以形成滴点式复合药物凝胶。
在本发明的一实施方式中，形成几丁聚醣微胞于第一溶液中包含将双性几丁聚醣粉末加入第一溶液中。
本发明的一实施方式中，更包含在加入碱性结构安定剂至第二溶液中之前，加入溶剂及保存剂至第二溶液中。
本发明的一实施方式中，更包含在加入碱性结构安定剂至第二溶液中之后，将含有碱性结构安定剂的第二溶液的pH值调整至6～8。
附图说明
为使本发明的特征、优点与实施例能更显明易懂，所附附图的说明如下：
图1是显示根据本发明多个实施例的滴点式复合药物凝胶的剖视图；
图2是显示根据本发明多个实施例的制备滴点式复合药物凝胶的流程图；
图3是显示根据本发明多个比较例的不同双性几丁聚醣浓度的药物凝胶的药物释放-时间图；
图4A-图4B是显示根据本发明多个比较例的药物位于几丁聚醣微胞内或外的药物释放-时间图；
图5是显示根据本发明一实验例的复合药物位于几丁聚醣微胞内或外的药物释放-时间图；
其中，符号说明：
10 滴点式复合药物凝胶 110 几丁聚醣微胞
111 亲水端 112 亲油端
120 碱性结构安定剂 130 第一药物
140 第二药物 150 保存剂
202、204、206、208、210、212、214 步骤。
具体实施方式
为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文将参照附随图式来描述本发明的实施态样与具体实施例；但这并非实施或运用本发明具体实施例的唯一形式。以下所揭露的各实施例，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一实施例中附加其他的实施例，而无须进一步的记载或说明。在以下描述中，将详细叙述许多特定细节以使读者能够充分理解以下的实施例。然而，亦可在无此等特定细节的情况下实践本发明的实施例。
如前所述，在青光眼的药物治疗中，普遍包含了眼药水及注射式凝胶两种剂型。然而，眼药水具有滴点频率高、药物散失率高、生物利用度低等缺陷。同时，注射式凝胶不但一般仅包含单方药物，且注射过程为侵入性，容易引起病患不适及感染问题。
为了解决上述问题，本发明提供一种滴点式复合药物凝胶，包含了多个几丁聚醣微胞、可连接多个几丁聚醣微胞的碱性结构安定剂、及相异的第一药物和第二药物。在多个实施例中，滴点式复合药物凝胶更包括了溶剂以及保存剂，以增加药物或几丁聚醣微胞在凝胶中的溶解度，并增进药物的稳定性。
参阅图1，其是显示根据本发明多个实施例的滴点式复合药物凝胶10的剖视图。如图1所示，滴点式复合药物凝胶10包含了多个几丁聚醣(carboxymethyl-hexanoylchitosan，CHC)微胞(micelle)110、连接多个几丁聚醣微胞110的碱性结构安定剂120、第一药物130、第二药物140、保存剂150、及溶剂(未显示)。第一药物130是位于几丁聚醣微胞110之内，而第二药物140是位于几丁聚醣微胞110之外。
在多个实施例中，多个几丁聚醣微胞110是由双性几丁聚醣分子所自组装而成，而双性几丁聚醣分子则是由几丁聚醣分子经过亲水性改质及疏水性改质所形成。详细而言，双性几丁聚醣分子的形成是针对去乙酰化、分子量为50kDa～250kDa的95％几丁聚醣粉末进行亲水性改质，再进行疏水性改质。
在一些实施例中，几丁聚醣的亲水性改质是采用卤乙酸，例如一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、一溴乙酸、二溴乙酸、或一溴一氯乙酸。在一些实施例中，几丁聚醣的疏水性改质是采用酸酐，例如乙酸酐或己酸酐。经过改质后的双性几丁聚醣会同时具有亲水端与疏水端，因此在溶液中会聚集而自组装成几丁聚醣微胞110，并具有生物降解性。在多个实施例中，几丁聚醣微胞110于滴点式复合药物凝胶10中的浓度为约0.1～5％(w/v)。
在一些实施例中，由于溶液为亲水性环境，且双性几丁聚醣分子的亲水端与亲水端之间、疏水端与疏水端之间彼此聚集，故所形成的几丁聚醣微胞110的外层表面为亲水层111，而内部则为疏水层112。值得注意的是，虽然图1仅绘示一层位在外层的亲水层111及一层位在内层的疏水层112，但在另一些实施例中，几丁聚醣微胞110内可包含交替排列的多层亲水层111及多层疏水层112(未显示)。因此，在多个实施例中，水溶性药物及脂溶性药物皆可被包裹于几丁聚醣微胞110之内。
在多个实施例中，滴点式复合药物凝胶10包含了位于几丁聚醣微胞110内的第一药物130、及位于几丁聚醣微胞110之外的第二药物140。第一药物130及第二药物140于滴点式复合药物凝胶10的浓度为约0.01～50mg/ml。
以药物种类而言，第一药物130及第二药物140包含治疗青光眼的药物，如碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitor)、前列腺素衍生物(prostaglandinanalogues)或乙型阻断剂(beta blockers)。碳酸酐酶抑制剂包括但不限于acetazolamide、methazolamide、ethoxzolamide、dorzolamide、brinzolamide及dichlorphenamide；前列腺素衍生物包括但不限于latanoprost、travoprost、bimatoprost、tafluprosttrade及unoprostone；乙型阻断剂包括但不限于timolol、befunolo、betaxolol、carteolol、levobunolol及betaophtiole。
然而，由于同种类药物的同时作用往往会有毒性与副作用加成的问题，故第一药物130及第二药物140并非同种类的药物，例如同属于碳酸酐酶抑制剂的dorzolamide与brinzolamide的药物组合。在多个实施例中，第一药物130及第二药物140是选自由碳酸酐酶抑制剂、前列腺素衍生物、及乙型阻断剂构成的群组，且第一药物130与第二药物140不同。在一些实施例中，第一药物130与第二药物140分别为dorzolamide与latanoprost、brinzolamide与timolol、dorzolamide与timolol、latanoprost与timolol、latanoprost与dorzolamide、timolol与brinzolamide、timolol与dorzolamide、或timolol与latanoprost。
以药物的亲疏水性而言，在一些实施例中，第一药物130及第二药物140中的一者为水溶性药物，而另一者为脂溶性药物。在另一些实施例中，第一药物130及第二药物140皆为水溶性或皆为脂溶性。
另外，为了维持第一药物130、第二药物140、及双性几丁聚醣微胞110于凝胶10中的溶解度，溶剂(未显示)是被包含于滴点式复合药物凝胶10中，且溶剂于滴点式复合药物凝胶10的浓度为0.001～20％(w/v)。在多个实施例中，溶剂可为水或水与有机溶剂的组合。有机溶剂包含二甲基亚砜(DMSO)、乙醇(alcohol)、乙二醇(glycol)或甘油(glycerol)或其组合。在一些实施例中，甘油相对于滴点式复合药物凝胶10的浓度为5～20％(w/v)。在另一实施例中，DMSO相对于滴点式复合药物凝胶10的浓度为0.001～0.1％(w/v)。由于各有机溶剂的极性不同，当有机溶剂以不同比例与水混合时，可调整凝胶10的极性，而选择性地增加水溶性药物或脂溶性药物在凝胶10中的溶解度，使水溶性药物或脂溶性药物亦可位于几丁聚醣微胞110之外的凝胶体中。
另外，为了增强凝胶10的防腐及/或抗菌性，并延长药物130、140在凝胶10中的保存期，保存剂150亦被包含在滴点式复合药物凝胶10中。在多个实施例中，保存剂150于滴点式复合药物凝胶的浓度为约0.001～0.01％(w/v)。在一些实施例中，保存剂150包含氯化苯二甲羟铵(benzalkonium chloride,BAK)、氯丁醇(chlorobutanol)、硝酸苯汞(phenylmercuric nitrate)或其组合。其中，氯化苯二甲羟铵(BAK)属于胺盐类保存剂，虽然其消毒及抗菌程度不高，但毒性、刺激性、及价格皆较低，因而适用于长时间停留于眼表的滴点式复合药物凝胶10。在多个实施例中，滴点式复合药物凝胶10中的BAK浓度为0.001～0.01％(w/v)，相较于一般眼药水的BAK浓度0.02％(w/v)减少了50％～95％。在多个实施例中，保存剂150浓度为0.01％(w/v)以下，以避免保存剂150对眼部的伤害(如引起干眼症)，但仍保留其抗菌、保存的功效。
另外，在多个实施例中，几丁聚醣微胞110的表面由于带有正电荷而不易聚集成凝胶10。故为了使多个几丁聚醣微胞110能彼此连结与凝聚，滴点式复合药物凝胶10更包含具有负电荷的碱性结构安定剂120，以使几丁聚醣微胞110的表面达到电中性，进而使多个几丁聚醣微胞110能彼此连结而形成凝胶10。在多个实施方式中，碱性结构安定剂120在滴点式复合药物凝胶10中的浓度为0.1～10％(w/v)，且碱性结构安定剂120为绿槴子素(genipin)、β-甘油基磷酸钠(sodiumβ-glycerophosphate)、氢氧化钠(NaOH)、褐藻酸钠(alginate)、碳酸氢钠(NaHCO3)、其它带有负电荷的合适物质或其组合。
在多个实施例中，通过使滴点式复合药物凝胶10的第一药物130位于微胞内而第二药物140位于微胞外，将能调控第一药物130及第二药物140的释放速率。在多个实施例中，药物在几丁聚醣微胞110之内或之外，取决于滴点式复合药物凝胶10制备方式中药物加入顺序的不同。
请参阅图2，其是显示根据本发明多个实施例的制备滴点式复合药物凝胶的流程图。在步骤202中，滴点式复合药物凝胶10的制备包含提供第一溶液，而第一溶液包含第一药物130。
接着，在步骤204中，形成几丁聚醣微胞110于第一溶液中。在多个实施例中，几丁聚醣微胞110形成于第一溶液中是通过将双性几丁聚醣粉末加入第一溶液中。由于双性几丁聚醣粉末在溶解而组装成几丁聚醣微胞110之前，第一药物130已先溶解于第一溶液中，因此所形成的几丁聚醣微胞110会包裹住第一药物130。
在步骤206中，第二药物140是被加入至含有几丁聚醣微胞110的第一溶液中，以形成第二溶液。由于第二药物是于形成几丁聚醣微胞110后才加入，故第二药物140并不会被包裹入几丁聚醣微胞110中。
在步骤208中，溶剂及保存剂150是被加入至第二溶液中。
接着在步骤210中，碱性结构安定剂120是被加入至含有溶剂及保存剂150的第二溶液中，以连结多个几丁聚醣微胞110。
在步骤212中，含有碱性结构安定剂120的第二溶液的pH值可被调整至6～8，更优选为临床上对人眼舒适的pH值6.6～7.8，并同时涵盖人类泪液的pH值7.45±0.16，以减低滴点刺激及刺激所致的泪水过量分泌，从而减少药物的流失。pH值的调整是通过滴定方式将氢氧化钠等碱类或盐酸等酸类加入至第二溶液中，以分别提高pH值或降低pH值而达成。
在步骤214中，含有碱性结构安定剂120且经过pH值调整的第二溶液会被置于30-40℃环境中20-40分钟，使原本具有流动性的第二溶液逐渐凝固成膏状(ointment-likeform)、蜂蜜状(honey-like form)或果冻状(jelly-like form)的滴点式复合药物凝胶(colloidal gel)。
实例：
以下的实例是用以详述本发明的特定态样，并使本发明所属技术领域中具有通常知识者得以实施本发明。以下的实例不应用以限制本发明。
比较例1-3：凝胶的温度稳定性测试
比较例1-3分别为双性几丁聚醣(CHC)浓度为1.2％、1.8％、及2.4％(w/v)的药物凝胶，并分别再分为3组，分别置于4℃、25℃、及37℃的温度环境中，在9天内观察其外观变化。在4℃与25℃环境中，比较例1-3在9天内皆未出现明显外观变化，亦没有出水现象。然而，放置于37℃环境中的比较例1-3在第9天皆有变黄及轻微的出水现象。由此可知，不论双性几丁聚醣浓度的高低，将药物凝胶保存在低于室温(25℃)以下的环境，即可使药物凝胶具有良好的稳定性。
比较例2-4：凝胶浓度对药物释放的影响
除了检测药物凝胶的温度的稳定性，药物凝胶在动物体中的药物释放行为更是药物凝胶功效的重要指标。药物体外释放的测量方式为将0.5mL药物凝胶装入透析膜(dialysis membrane)中，密封后置于1.5mL离心管内，并在离心管内注入1mL模拟人体体液的磷酸缓冲液(PBS，pH 7.4)，于预定时间点时更换全新的磷酸缓冲液，并将更换下来的含有药物的磷酸缓冲液以高效能液相层析仪(high performance liquid chromatography,HPLC)进行定量分析，以测定由凝胶中释放而穿过透析膜至磷酸缓冲液的药物含量。
请参阅图3，其是以比较例2-4测试不同双性几丁聚醣浓度的单方药物凝胶的药物释放速率。比较例4为双性几丁聚醣(CHC)浓度2.1％(w/v)的药物凝胶，而比较例2-4皆包含了20mg/mL的水溶性药物dorzolamide。如图3所示，比较例2的药物释放速率最快，而比较例3的药物释放速率最慢。此显示随着凝胶中的双性几丁聚醣的含量提高，药物凝胶的粘滞度与结构强度亦增加，因而使药物释放速率减慢。
比较例5-6：药物于几丁聚醣微胞内或外对药物释放的影响
请参阅图4A-图4B，其是以单方药物凝胶(比较例5-6)测试药物位于几丁聚醣微胞内或外的药物释放。比较例5是水溶性药物dorzolamide位于微胞内而双性几丁聚醣浓度为2.4％(w/v)的药物凝胶，而比较例6是水溶性药物dorzolamide位于微胞外而双性几丁聚醣浓度为2.4％(w/v)的药物凝胶。如图4A所示，在前12小时内，比较例6的释放率较比较例5为快，在第2小时的释放率差异即已超过10％；而在第12小时，比较例5的累积释放率约80％，而比较例6的累积释放率则已达约95％，两者相差达15％。接着参阅图4B，在第12-72小时，比较例5及比较例6的药物累积释放率则皆已达饱和，仅有微幅上升，在第72小时分别为约81％及96％。
由上可知，位在几丁聚醣微胞外的药物，释放速率较快。比较例5的药物释放较为缓慢是由于药物须先突破微胞壁、再突破凝胶体，才能被释放；而比较例6的药物只需突破凝胶体即可释放至外部，故比较例5的药物释放速率会较比较例6为慢。
实验例1：复方药物凝胶的药物释放
经了解单方药物于微胞内或微胞外的释放速率不同后，此测试更对复方药物在凝胶中的释放速率进行探讨，尤其是针对水溶性及脂溶性药物在微胞内及微胞外的释放速率差异进行测试。请参阅图5，其是显示根据本发明一实验例的复合药物位于几丁聚醣微胞内或外的药物释放-时间图。实验例1是同时包含了20mg/mL的水溶性药物dorzolamide与50μg/mL的脂溶性药物latanoprost的复合药物凝胶。在实验例1中，位于几丁聚醣微胞内的第一药物为水溶性药物dorzolamide，而位于几丁聚醣微外的第二药物则为脂溶性药物latanoprost。
如图5所示，第一药物(dorzolamide)的累积释放率曲线为线条502，而第二药物(latanoprost)的累积释放率曲线为线条504。线条502的药物释放快速，在第12小时的释放率约85％；而线条504则药物释放缓慢，在第12小时的释放率仅约25％，两者相差达60％。不过在第12小时起，线条502的累积释放率达到饱和，直至第168小时(第7天)的累积释放率皆维持在约88％；但线条504却能持续稳定释放，由第12小时的释放率20％，到第168小时(第7天)的释放率45％，显示其在后续6.5天仍能持续释放25％，达到前12小时累积释放率的2倍以上。
第一药物(dorzolamide)与第二药物(latanoprost)的释放速率差异来自于：脂溶性的latanoprost位于几丁聚醣微胞之外，而几丁聚醣微胞外层之间的凝胶体为亲水性环境，因此脂溶性的latanoprost不易突破亲水性的凝胶环境而释出。相对于此，水溶性的dorzolamide位于几丁聚醣微胞内的亲水性区域，虽然需突破微胞壁，但一旦进入微胞外的亲水性凝胶环境中，即可快速扩散与释出。故即使水溶性药物位于微胞内，亦较位于微胞外的脂溶性药物具有更快的释放速率。
基于上述实验例1，以水溶性药物作为微胞内的第一药物能减缓水溶性药物在前期的快速释放，而以脂溶性药物作为微胞外的第二药物则能加速脂溶性药物的释放速率，以减少第一药物及第二药物释放速率的落差，而使药物凝胶在前期及后期皆能有持续而稳定剂量的药物释放。
另外，值得注意的是，图4A-图4B的比较例5是dorzolamide位于几丁聚醣微胞内的单方药物凝胶，而图5的实验例1则是dorzolamide位于几丁聚醣微胞内的复方药物凝胶。虽然在比较例5及实验例1的dorzolamide皆于微胞内，但dorzolamide的释放速率却有所不同。比较例5的dorzolamide在第12至第72小时的累积释放率约维持于81％；但实验例1的dorzolamide在第12至第72小时的累积释放率则达到约88％。这显示了在第一药物位于微胞内、而第二药物位于微胞外的复合药物凝胶中，药物各自的释放速率不会与在单方药物凝胶中相同。由于第一药物及第二药物分别在凝胶内外、且两种药物释放时在凝胶体中彼此影响，会使药物的释放速率产生变化，进而能更有效调控药物释放速率。
在其他实施例中，脂溶性药物若位于微胞内时，是位于微胞内的疏水层中，因而需突破微胞壁及微胞外的亲水性凝胶体才能被释出，故其释放速率慢于微胞外的脂溶性药物。相对地，在又另一些实施例中，水溶性药物若位于微胞外，则由于已位于亲水性的凝胶环境中，因而得以最快速率扩散出凝胶体而释出，故其释放速率快于微胞内的水溶性药物。据此，在多个实验例中，药物的释放速率由快至慢依序为：微胞外水溶性药物、微胞内水溶性药物、微胞外脂溶性药物、微胞内脂溶性药物。
是以，在一些实施例中，当第一药物为脂溶性药物而第二药物为水溶性药物时，第一药物的释放速率慢，而第二药物的释放速率则非常快速，两者释放速率具有巨大差异。在另一些实施例中，当第一药物为水溶性药物而第二药物为脂溶性药物时，第一药物的释放速率较快，而第二药物的释放速率较慢。在一些实施例中，当第一药物及第二药物皆为水溶性药物时，第一药物释放快速，而第二药物的释放速率更快。在另一些实施例中，当第一药物及第二药物皆为脂溶性药物时，第二药物会缓慢释放，而第一药物的释放速率则更缓慢。
综上所述，本发明是一种滴点式复合药物凝胶，藉由将第一药物配置于几丁聚醣微胞之内，而第二药物配置于几丁聚醣微胞之外，以使药物的释放速率产生改变，进而使药物释放速率彼此搭配，而切合患者对滴点频率的不同需求。例如，通过将水溶性药物配置于微胞内，可减缓水溶性药物的前期突释(burst)，但仍能提供快速的立即性治疗；藉由将脂溶性药物配置于微胞外，可加速其后期缓释，以补偿水溶性药物在后期释放量的大幅降低，因而能持续进行后续治疗。藉由两种不同种类及释放速率的药物同时在眼部作用，可疏通房水并降低眼压，并达到持续且渐进的治疗，同时降低药物凝胶的滴点频率。
此外，纵使上述的滴点式复合药物凝胶仅包含两种药物，但包含三种以上药物的滴点式复合药物凝胶，亦可应用本发明的滴点式复合药物凝胶制备方式，使三种以上药物中的至少一者位于几丁聚醣微胞之内，而并不脱离本发明的精神。例如：提供包含第一药物及第二药物的第一溶液，加入双性几丁聚糖粉末至第一溶液中以形成几丁聚醣微胞，再加入第三药物至含有几丁聚醣微胞的第一溶液中，接着加入溶剂、保存剂、及碱性结构安定剂，则可形成第一及第二药物位于几丁聚醣微胞内，而第三药物位于几丁聚醣微胞外的复合药物凝胶。
虽然本发明已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。
Claims (11)
1.一种滴点式复合药物凝胶，其特征在于，包含：
多个几丁聚醣微胞，所述几丁聚醣微胞外层表面为亲水层，而内部则为疏水层；
碱性结构安定剂，连接所述几丁聚醣微胞；
第一药物，位于所述几丁聚醣微胞之内，所述第一药物为水溶性药物；以及
第二药物，位于所述几丁聚醣微胞之外，所述第二药物为脂溶性药物。
2.如权利要求1所述的滴点式复合药物凝胶，其特征在于，所述第一药物及所述第二药物是选自由碳酸酐酶抑制剂、前列腺素衍生物及乙型阻断剂构成的群组，且所述第一药物与所述第二药物不同。
3.如权利要求1所述的滴点式复合药物凝胶，其特征在于，所述第一药物及所述第二药物于所述滴点式复合药物凝胶中具有浓度为0.01～50mg/ml。
4.如权利要求1所述的滴点式复合药物凝胶，其特征在于，所述几丁聚醣微胞于所述滴点式复合药物凝胶中具有质量体积百分比为0.1～5％。
5.如权利要求1所述的滴点式复合药物凝胶，其特征在于，更包含溶剂，所述溶剂为水、或水与有机溶剂，所述有机溶剂为甘油、二甲基亚砜、乙醇、乙二醇或其组合，所述溶剂相对于所述滴点式复合药物凝胶具有质量体积百分比为0.001～20％。
6.如权利要求1所述的滴点式复合药物凝胶，其特征在于，更包含保存剂，所述保存剂为氯化苯二甲羟铵、氯丁醇、硝酸苯汞或其组合，所述保存剂相对于所述滴点式复合药物凝胶具有质量体积百分比为0.001～0.01％。
7.如权利要求1所述的滴点式复合药物凝胶，其特征在于，所述碱性结构安定剂为绿槴子素、β-甘油基磷酸钠、氢氧化钠、褐藻酸钠或其组合，且所述碱性结构安定剂于所述滴点式复合药物凝胶中具有质量体积百分比为0.1～10％。
8.一种滴点式复合药物凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包含：
提供第一溶液，所述第一溶液包含第一药物，所述第一药物为水溶性药物；
形成几丁聚醣微胞于所述第一溶液中，其中所述几丁聚醣微胞包覆所述第一药物，所述几丁聚醣微胞外层表面为亲水层，而内部则为疏水层；
加入第二药物至具有所述几丁聚醣微胞的所述第一溶液中，以形成第二溶液，所述第二药物为脂溶性药物；
加入碱性结构安定剂至所述第二溶液中；以及
将含有所述碱性结构安定剂的所述第二溶液置于30～40℃环境中，以形成滴点式复合药物凝胶。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述形成几丁聚醣微胞于所述第一溶液中的步骤包含将双性几丁聚醣粉末加入所述第一溶液中。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，更包含在所述加入碱性结构安定剂至所述第二溶液中的步骤之前：
加入溶剂及保存剂至所述第二溶液中。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，更包含在所述加入碱性结构安定剂至所述第二溶液中的步骤之后：
将含有所述碱性结构安定剂的所述第二溶液的pH值调整至6～8。
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