CN106928344A - 用于从含有凝血因子的溶液中减少和/或除去FXI和FXIa的方法 - Google Patents
用于从含有凝血因子的溶液中减少和/或除去FXI和FXIa的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种用于从含有所述凝血因子和作为主要组分免疫球蛋白的源溶液中减少和/或除去FXI和FXIa的方法，该方法包括以下步骤：a)使含有FXI和/或FXIa的溶液与亲和层析凝胶接触，其中肝素或类肝素连接于基质材料；b)进行FXI和/或FXIa的吸附；以及c)将丧失FXI和/或FXIa的液体与吸附介质分离。
Description
(本申请是申请日为2011年11月16日、申请号为201180054753.5(国际申请号为PCT/EP2011/070257)的发明申请的分案申请。)
技术领域
本发明涉及用于从含有凝血因子(或称凝结因子)的溶液中减少和/或除去FXI和FXIa的方法、可通过本发明方法获得的含有FXI和FXIa的浓缩物、以及可通过本发明方法获得的含有FXI和FXIa的药物组合物。
背景技术
已知凝血因子XI(FXI)是一种与血液凝固有关的蛋白并且代表了凝血级联的一部分内源性途径(intrinsic pathway)。FXI是活化的FXI(FXIa)的前体，其是一种在凝血过程中的活性化合物。因此，从将要被静脉施加于患者的药物制剂中除去FXIa是非常重要的，因为FXIa会无意之中引发凝血从而引起危及生命的血栓形成事件。另一方面，FXI和/或FXIa的浓缩物对于患有与缺少FXI活性或FXI活性不足相关的疾病的患者或严重失血的患者可能是有益的，在这些情况下快速且有效的凝血具有生死攸关的重要性。这样的浓缩物对于患有例如血友病A和血友病B中的凝血因子的抑制性抗体的患者也是有益的。这些抑制剂能够导致出血事件，从而患者需要用药以促进凝血和伤口闭合。
因此，本发明的一个目的是从含有FXI和/或FXIa的溶液中除去或至少减少FXI和/或FXIa。本发明的另一个目的是通过所提到的方法提供FXI、FXIa的可治疗应用的浓缩物或包含FXI和FXIa的混合物的可治疗应用的浓缩物。
已知几种制备FXI浓缩物的方法。Bouma和Griffin在THE JOURNAL OF BIOLOGICALCHEMISTRY,1977,vol.252,no.18,pp.6432-6437中公开了一种通过五个层析步骤从人血浆提纯FXI的方法。以时间顺序使用的层析材料为 (两次)以及最后为与结合的伴刀豆球蛋白A。所使用的全部缓冲液均含有和苄眯。
M.BURNOUF-RADOSEVICH和T.BURNOUF在TRANSFUSION,1992,32,pp.861-867中报道了通过在吸附FXI的带负电荷的过滤器(Zeta plus 50S)上过滤cryo-poor血浆(或称冰冻-贫血浆)，洗脱被吸附的FXI以及在阳离子交换树脂(Fast Flow)上对洗脱液实施层析以产生FXI冻干物(lyophilisate)。洗脱的FXI与抗凝血酶和肝素一起配制，然后冻干。
Hiroshl Mashiko和Hidenobu Takahashi在BIOL.CHEM.HOPPE-SEYLER,1994,vol.375,pp.481-484中披露了基于高分子量激肽原-亲和层析和在上进行层析的猪FXI和FXIa的制备方法。为了避免接触活化并克服蛋白水解消化，他们向所使用的缓冲液中加入了和苄眯。他们还报道了他们未能通过肝素--亲和层析纯化FXI。
Hiroshl Mashiko和Hidenobu Takahashi在AGENTS AND ACTIONS SUPPLEMENTS,(BIRKHAEUSER VERLAG,BASEL,CH),1992,vol.38,part 2,pp.249-256中的另一篇论文讨论了基于高分子量激肽原、和蛋白以及存在于缓冲液中的和苄眯的猪FXI和FXIa的制备方法。
Tait和Fujikawa在JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY,1981,vol.262,no.24,pp.11651-11656中披露了一种通过三个层析步骤并使用缓冲液中的和苄眯从人血浆中纯化FXI和激肽释放酶原的方法。将代表高分子量激肽原轻链的一部分的合成肽固定在载体上并用于从血浆分离激肽释放酶原、FXI和IgG的一些遗留物(carryover)。随后通过肝素-琼脂糖层析分离激肽释放酶原和FXI，最后通过精制以获得较纯的FXI和激肽释放酶原流分。
Saito等人在THE JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION,vol.52,pp.850-861,1973中提出了一种FXI的纯化方法，包括在Ca3(PO4)2上吸附血浆，多次硫酸铵分馏，以及在(两次)、-G150、上连续层析，其中存在以防止FXI的活化。
发明内容
本发明提供了一种用于从溶液中减少FXI、FXIa或二者混合物含量的方法，该溶液含有所述蛋白以及作为主要组分的免疫球蛋白。该方法是通过在吸附材料上吸附所述蛋白实现的，所述吸附材料选自硅酸盐(尤其是硅石、珍珠岩、沸石或硅藻土)、氢氧化铝(Al2(OH)3)、羟基氧化铝(AlO(OH))、氧化铝(Al2O3)或适合用于亲和层析的材料。所述适合用于亲和层析的材料由连接于基质材料(例如沸石或诸如丙烯酸盐和糖类的聚合物)的多糖(例如右旋糖苷、肝素或类肝素)、尤其是用于肝素亲和层析的凝胶(例如Heparin Sepharose(TM)FF或Toyopearl AF Heparin 650M(TM))组成。
含有该来源(source)的溶液可以是含有来源于血液或血浆的FXI和/或FXIa的任何液体或来源于生物技术方法的液体。这样的溶液的已知但非限制性的实例为cyro-poor血浆、Cohn方法的中间体(例如再生糊状物I+II+III)及其衍生物、Kistler-Nitschmann方法的中间体(例如再生沉淀物A)及其衍生物或由重组蛋白表达得到的溶液，以及主要由其他蛋白组成的溶液，其中在免疫球蛋白-γ(IgG)溶液的情况下，FXI或FXIa代表杂质。
用于从含有所述凝血因子(FXI和FXIa)和作为主要组分的免疫球蛋白的溶液中减少和/或除去FXI和FXIa的方法包括以下步骤：
a)使含有FXI和/或FXIa的溶液与亲和层析凝胶接触，其中肝素或类肝素连接于基质材料；
b)进行FXI和/或FXIa的吸附；以及
c)将丧失(deprived of)FXI和/或FXIa的液体与吸附介质分离。
也可以改变步骤a)以使得在用FXI和/或FXIa装载(load)基质或凝胶的过程中基质或凝胶的活化位置已经用抗凝血酶饱和或允许用抗凝血酶饱和。
可以分批吸附的形式实施吸附，其中将源溶液(source solution)与吸附剂混合、搅拌并通过已知方法(例如沉降、过滤或离心)将负载于吸附剂上的FXI和/或FXIa从上清液中除去。可替代的方法是将吸附材料装于色谱柱中并施加源溶液以用FXI和/或FXIa装载吸附剂。
在本发明的一种实施方式中，可另外地使用选自硅石、珍珠岩、沸石或硅藻土的硅酸盐作为FXI和/或FXIa的吸附剂。
在另一种实施方式中，可以使用另外的吸附介质，该吸附介质选自由氢氧化铝、羟基氧化铝或氧化铝组成的组。
也可以将例如用硅藻土或氢氧化铝作为吸附材料以分批方式进行的吸附与利用Heparin Sepharose(TM)作为吸附剂在色谱柱中进行的吸附组合起来。
在本发明的又一种实施方式中，在用抗凝血酶-III对层析材料进行预处理后在连接于基质材料的肝素或类肝素上实施一次吸附。
用洗涤缓冲液小心地洗涤所装载的吸附剂以避免FXI和/或FXIa的解吸并将所得的洗涤溶液加入到待进行进一步处理的穿流(flow-through)和/或上清液中并最优化该FXI/FXIa贫化溶液(FXI/FXIa-depleted solution，或称丧失FXI/FXIa的溶液)中其他感兴趣组分(例如免疫球蛋白，尤其是IgG)的回收。在Heparin Sepharose(TM)上进行处理的FXI/FXIa贫化溶液通常含有少于0.15IU FXI/ml，尤其是少于0.1IU FXI/ml，甚至更具体地0.00至0.05IU FXI/ml。这样的贫化溶液(depleted solution)中以国际单位(IU)表示的FXIa含量通常小于10mU FXIa/ml，尤其是小于5mU FXIa/ml，甚至更具体地0.0至1.0mU FXIa/ml。
FXI/FXIa贫化溶液的进一步处理可结合一个或多个病毒灭活步骤，给出的实例为溶剂/清洁剂处理(S/D处理)、UV-辐照、巴氏灭菌、低pH孵育、辛酸盐沉淀或纳米过滤。其他步骤包括层析步骤、浓缩以获得药物活性化合物的浓缩物、配制并装填，这些是制造各种蛋白已知的，例如免疫球蛋白(尤其是IgG)、白蛋白、纤维蛋白原、抗凝血酶或α-1-抗胰岛素，并且是为了获得药物组合物而强制进行的并取决于待生产的产品。
可将FXI和/或FXIa从所负载的吸附剂洗脱，尤其是该吸附剂为具有附着于基质的肝素或类肝素的亲和层析凝胶的情况下。利用洗脱缓冲液从亲和层析凝胶洗脱FXI和/或FXIa，该洗脱缓冲液由0.2-1.4M NaCl，尤其是0.25-1.0M NaCl，甚至更尤其是0.25-0.5MNaCl以及0.003-0.03M磷酸盐或相等离子强度组成。因此，所提供的含FXI和/或FXIa溶液也可以通过上文提到的方法进行病毒灭活并通过超滤/渗滤浓缩以获得含有FXI、FXIa或二者的浓缩物。可将所述浓缩物进一步与辅料一起配制以获得能够治疗与FXI或FXIa缺乏或失活相关疾病的药物组合物。
出人意料的是，我们发现肝素色谱凝胶的流出液的FXI和FXIa水平低于所述蛋白的检测限尽管抗凝血酶允许突破(break through)。预期FXI和FXIa已被抗凝血酶替代，尤其是抗凝血酶-β同工型，因为已知其强力结合于肝素和类肝素亲和凝胶。甚至更加令人惊讶的是，能够利用低于中等离子强度的洗脱缓冲液(主要含有0.2-1.4M NaCl)或等同离子强度的洗脱缓冲液从抗凝血酶饱和的肝素亲和凝胶中选择性洗脱FXI和FXIa，同时需要利用较高离子强度的缓冲液(主要含有大于1.5M的NaCl，尤其是约2.0M的NaCl)洗脱抗凝血酶-III(AT-III)。当用足够高离子强度的缓冲液进行洗脱时，这种性质允许FXI/FXIa的分离洗脱接着AT-III的洗脱或含有FXI、FXIa和AT-III的混合物的共洗脱。
甚至更加出人意料的是，发现不必如现有技术文献中教导的那样向缓冲液中添加和苄眯以避免接触活化并克服蛋白水解消化。
通过利用抗凝血酶-III(AT-III)预处理具有连接于基质材料的右旋糖苷、肝素或类肝素的亲和色谱凝胶实现了本发明的一个目的的最佳效果。预处理可进行到这样的程度，即，用AT-III使色谱材料的活化位置饱和。这种方法是尤其有益的，因为改善了亲和凝胶对FXI和FXIa的结合能力以及抑制其他凝血因子的结合或至少在较大程度上阻碍其他凝血因子的结合。因此，可以从附随的蛋白质中选择性除去FXI和FXIa并在从亲和凝胶洗脱之后获得没有其他凝血因子的FXI和FXIa溶液。
本发明的主题还包括可通过本发明的方法获得的药物活性组分的浓缩物及所获得的药物组合物。
在根据本发明的药物活性组分的浓缩物或本发明的药物组合物中，该药物活性组分为IgG。
具体实施方式
本发明提供了一种用于从溶液中减少FXI,FXIa或二者混合物的方法，该溶液含有所述蛋白质(即FXI,FXIa或二者混合物)和作为主要组分的免疫球蛋白含量。这是通过在吸附材料上吸附所述蛋白实现的，所述吸附材料选自硅酸盐(尤其是硅藻土)或适合用于亲和层析的材料，尤其是用于肝素-或类肝素亲和层析的凝胶，例如Heparin Sepharose(TM)FF或Toyopearl AF Heparin 650M(TM)。
含有该来源(source)的溶液可以是含有来源于血液或血浆的FXI和/或FXIa的任何液体或来源于生物技术过程的液体。这样的溶液的已知但非限制性实例为cyro-poor血浆、Cohn方法的中间体(例如再生糊状物I+II+III)及其衍生物、Kistler-Nitschmann方法的中间体(例如再生沉淀物A)及其衍生物或由重组蛋白表达得到的溶液，以及主要由其他蛋白组成的溶液，其中在免疫球蛋白-γ(IgG)溶液的情况下，FXI或FXIa代表杂质。
用于从含有凝血因子和作为主要组分的免疫球蛋白的溶液中减少和/或除去FXI和FXIa的方法包括以下步骤：
a)使含有FXI和/或FXIa的溶液与亲和层析凝胶接触，其中肝素或类肝素连接于基质材料；
b)进行FXI和/或FXIa的吸附；以及
c)将丧失FXI和/或FXIa的液体与吸附介质分离。
也可以改变步骤a)以使得在用FXI和/或FXIa装载基质或凝胶的过程中基质或凝胶的活化位置已经用抗凝血酶饱和或允许用抗凝血酶饱和。
一种可替代的方法是将吸附材料装到色谱柱中并施加源溶液以用FXI和/或FXIa装载吸附剂。
在本发明的一种实施方式中，可另外地使用硅藻土作为FXI和/或FXIa的吸附剂。
通过将电导率为10-18mS，尤其是电导率为14-17mS的缓冲液中的蛋白装载到层析树脂(Heparin-SepharoseTM FF)上来实施步骤a)和步骤b)。用具有相同电导率的洗涤缓冲液小心地洗涤所装载的吸附剂以避免FXI和/或FXIa的解吸并将得到的洗涤溶液加入到待进一步处理的穿流和/或上清液中并最优化存在于作为FXI/FXIa贫化溶液的穿流中的IgG的回收。在Heparin Sepharose(TM)上处理的FXI/FXIa贫化溶液通常含有少于0.1IU FXI/ml，甚至更具体地0.00至0.05IU FXI/ml。这样的贫化溶液(depleted solution)中以国际单位(IU)表示的FXIa含量通常小于5mU FXIa/ml，甚至更具体地0.0至1.0mU FXIa/ml。
FXI/FXIa贫化溶液的进一步处理可结合一个或多个病毒灭活步骤，给出的实例为溶剂/清洁剂处理(S/D处理)(如EP-A-131 740中披露的，其结合于本文作为参考)、UV-辐照、巴氏灭菌、低pH孵育、辛酸盐沉淀或纳米过滤。其他步骤包括层析步骤、浓缩以获得药物活性化合物的浓缩物、配制并装填，这些是制造各种蛋白已知的，例如免疫球蛋白(尤其是IgG)、白蛋白、纤维蛋白原、抗凝血酶或α-1-抗胰岛素，并且是为了获得药物组合物而强制进行的并取决于待生产的产品。
可利用由0.36M NaCl和0.01M磷酸盐或相等离子强度组成的洗脱缓冲液将FXI和/或FXIa从所负载的吸附剂上洗脱。因此，所提供的含FXI和/或FXIa溶液也可以通过上文提到的方法进行病毒灭活并通过超滤/渗滤进行浓缩以获得含有FXI、FXIa或二者的浓缩物。可将所述浓缩物进一步与辅料一起配制以获得能够治疗与FXI或FXIa缺乏或失活相关疾病的药物组合物。
实施例
因子XIa活性试验
通过样品中存在的FXIa将重组凝血因子IX(无FIXa)活化为FIXa。在存在磷脂和钙离子的情况下，FIXa与凝血酶-活化的FVIII:C(在试验溶液中是过量的)形成酶复合物。随后，该酶复合物将也存在于试验溶液中的FX活化为因子Xa(FXa)。可通过商购的底物测量所产生的FXa的量并且其与样品中的FXIa浓度成正比。通过与校准曲线进行比较进行量化。
必须提及本试验还指明当测量来自血浆分馏过程的早期阶段的样品(例如cyro-poor血浆)时FIXa和FXa的活性。因此容易理解对于这样的样品指示了FXIa、FIXa和FXa总活性(summarized activities)，条件是该样品中存在FIXa和Fxa。
实施例1：
在装于柱中的Heparin Sepharose FF上处理起始材料以使得FXI和FXIa吸附在色谱材料上。使含有IgG的穿流与Hyflo(即硅藻土)接触，离心以除去负载的Hyflo并随后对含IgG的上清液处理为中间体糊状物I+II+III。如此产生的中间体的复原(reconstitution)显示出0.02IU FXI/ml和小于1mU FXIa/ml。
实施例2：
除了省略在硅藻土上捕获FXI/FXIa之外，以与实施例1相同的方式产生糊状物I+II+III。FXI和FXIa的确定显示出含量为0.05IU FXI/ml和3.5mU FXIa/ml。
表1-表3示出了层析前和层析后样品的分析结果，其中对于肝素凝胶以与运行1(run 1)相比减少的起始材料负载来实施运行2-5(runs 2-5)。
表1：起始材料的分析
表2：根据实施例1(运行1、运行4和运行5)和实施例2(运行2和运行3)的几次实验的样品分析
表3：根据实施例1的几次实验的样品分析
Claims (11)
1.一种用于从源溶液中减少和/或除去FXI和FXIa的方法，所述源溶液含有所述凝血因子和作为主要组分的免疫球蛋白，所述方法包括以下步骤：
a)使含有FXI和/或FXIa的溶液与亲和层析凝胶接触，其中肝素或类肝素连接于基质材料；
b)进行FXI和/或FXIa的吸附；以及
c)将丧失FXI和/或FXIa的液体与吸附介质分离。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲和层析凝胶的活性位点已经用抗凝血酶饱和或允许用抗凝血酶饱和。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，另外使用硅酸盐作为FXI和/或FXIa的吸附剂，所述硅酸盐选自由硅石、珍珠岩、沸石或硅藻土组成的组。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其中，使用另外的吸附介质，其选自由氢氧化铝、羟基氧化铝或氧化铝组成的组。
5.根据权利要求1至4所述的方法，其中，在用抗凝血酶-III对层析材料进行预处理之后在连接于基质材料的肝素或类肝素上实施一次吸附。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述源溶液主要含有免疫球蛋白-γ。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，使所述丧失FXI和/或FXIa的液体进一步经历至少一个病毒灭活步骤，所述病毒灭活步骤选自溶剂/清洁剂处理、UV-辐照、巴氏灭菌、低pH孵育、辛酸盐沉淀或纳米过滤，以获得病毒灭活的丧失FXI和/或FXIa的溶液。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，浓缩可选地病毒灭活的丧失FXI和/或FXIa的液体，以获得药物活性组分的浓缩物，可选地对其进行配制以获得药物组合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，
(i)将含有免疫球蛋白-γ的组合物在电导率为10-18mS的上样缓冲液中施加于肝素-亲和层析树脂；
(ii)接着用电导率为10-18mS的缓冲液洗涤所述树脂，并将步骤(i)的穿流与洗涤程序的流出液组合；
(iii)采用三-N-丁基磷酸盐和清洁剂实施至少一个病毒灭活步骤；
(iv)接着是浓缩步骤；
(v)可选地对所获得的含有免疫球蛋白-γ的溶液进行配制。
10.一种可通过权利要求9所述的方法获得的药物活性成分的浓缩物。
11.一种可由权利要求10所述的浓缩物获得的药物组合物。
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