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CN106916074A - 盐酸托莫西汀的制备 - Google Patents

盐酸托莫西汀的制备 Download PDF

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CN106916074A
CN106916074A CN201710077432.6A CN201710077432A CN106916074A CN 106916074 A CN106916074 A CN 106916074A CN 201710077432 A CN201710077432 A CN 201710077432A CN 106916074 A CN106916074 A CN 106916074A
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CN
China
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preparation
compound
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ethyl acetate
tomoxetine hydrochloride
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CN201710077432.6A
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Inventor
侯艳玲
赵国磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Aventis Pharma Hainan Co Ltd
Original Assignee
BEIJING D-VENTUREPHARM TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及了治疗注意缺陷多动症药物盐酸托莫西汀的制备方法。本发明采用市售易得的3‑甲氨基‑1‑苯丙醇于临氟甲苯为起始物料，经过取代、手性拆分、成盐得到纯度高且收率稳定的盐酸托莫西汀产品。本发明公开了一种盐酸托莫西汀的制备方法，其优点在于各工序反应条件适用工业化生产，溶剂可回收使用，不使用一类溶剂，对环境污染小。

Description

盐酸托莫西汀的制备
技术领域
本申请属于医药技术领域。
背景技术
盐酸托莫西汀，化学名：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙基胺盐酸盐，是唯一获得美国FDA批准用于治疗注意缺陷多动症障碍的非中枢神经兴奋剂。商品名为Strattera。
专利US4314081为盐酸托莫西汀的化合物专利，该专利中公开了2种盐酸托莫西汀的制备路线，如下式所示。路线一以3-氯-1-苯基丙烷为原料，经NBS溴代反应、与邻甲苯酚钠取代反应、甲胺胺化反应，再经过酸碱法纯化和盐酸成盐得到外消旋的盐酸托莫西汀。该路线采用了价格昂贵且具有腐蚀性的溴代试剂NBS，此路线的胺化步骤条件较苛刻，高温高压，反应时间达12h。路线二以3-(N,N-二甲基)氨基-1-苯丙酮为起始原料，通过B2H6还原、氯化亚砜氯代、碱性条件下与邻甲酚取代反应、N去甲基化等四步反应得到外消旋体托莫西汀。该反应中N去甲基化反应所用的去甲基化试剂毒性大，反应收率低，且与邻苯酚的取代反应需要在甲醇中回流5天，反应时间长。以上路线存在的缺点使得该路线不适合商业化生产。
方法一反应路线：
。
方法二反应路线：
。
专利US4868344采用不对称合成构建手性中心来制备盐酸托莫西汀，其合成路线如下。用到了价格昂贵的催化剂Ipc2BCl，且Mitsunobu reaction反应需要的偶氮二甲酸二乙酯价格昂贵且有致癌性，该反应条件苛刻且后处理苦难，不利用商业化生产。
。
专利US6541668公开了以3-甲基氨基-1-苯基丙醇为起始原料，与邻氟甲苯取代反应、手性拆分与成盐得到盐酸托莫西汀。此路线中用到二类溶剂甲苯，苯残留可能性大，且拆分溶剂适用混合溶剂，不利于溶剂回收利用，且对环境有害。
。
发明内容
本申请公开了盐酸托莫西汀的制备方法，其优点在于各工序反应条件适用工业化生产，溶剂可回收使用，不使用一类溶剂，对环境污染小。
以化合物I与化合物II取代反应得到中间体化合物III，化合物III经过数次拆分得到R构型中间体IV，在有机溶剂中与氯化氢气体成盐得到终产品盐酸托莫西汀。具体路线如下：
。
步骤一是化合物I与化合物II的取代反应，所用碱为叔丁醇钠，甲醇钠，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，优选碱为价格低廉的氢氧化钾。
步骤一所用的反应溶剂可以是选自以下的一种或者多种：N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环、二甲基亚砜，1，3-二甲基咪唑啉酮，N-甲基吡咯烷酮，优选溶剂及二甲基亚砜。
步骤一精制溶剂可以是选自以下的一种或者多种：甲苯，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，异丙醚，正丁醇，甲醇，乙醇，甲基叔丁基醚。
步骤一反应温度为90～130℃。
步骤二所用的溶剂可以是选自以下的一种或多种：甲苯，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，异丙醚，正丁醇，优选溶剂为乙酸乙酯。
步骤三所用的反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚，乙酸丁酯，乙酸乙酯，优选溶剂为正丁醇。
步骤三成盐所用试剂为干燥氯化氢气体。
具体实施实例
实例1
化合物Ⅲ的制备：向500mL三口瓶依次加入化合物I (50.0g, 0.3mol )，二甲基亚砜(AR, 250mL)，氢氧化钾(84.9g, 1.5mol)，升温搅拌，控温110℃搅拌1h，将化合物II（99.9g, 0.9mol）滴加到反应体系，继续控温110℃反应，TLC监测反应完全，停止反应。反应体系冷却到室温，向反应体系加乙酸乙酯500mL和水500ml，充分搅拌并静置分出有机相，1L水洗有机相两次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液到3L单口瓶，加入草酸(38.1g,0.3mol)的乙酸乙酯溶液1150mL，抽滤收集滤饼，40℃鼓风干燥得到类白色固体88.5g，将固体溶于885ml乙醇，加热回流1h，降至室温并抽滤，将滤饼至于40℃鼓风干燥得到合格产品80.3g，收率76.8%。
实例2
化合物Ⅲ的制备：向100mL三口瓶依次加入化合物I (5.0g, 0.03mol )，二甲基亚砜(AR, 25mL)，氢氧化钾(8.5g, 0.15mol)，升温搅拌，控温130℃搅拌1h，将化合物II（10.0g,0.09mol）滴加到反应体系，继续控温130℃反应，TLC监测反应完全，停止反应。反应体系冷却到室温，向反应体系加乙酸乙酯50mL和水50ml，充分搅拌并静置分出有机相，100ml水洗有机相两次，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液到单口瓶，加入草酸(3.8g,0.03mol)的乙酸乙酯溶液100mL，抽滤收集滤饼，40℃鼓风干燥得到类白色固体8.5g，将固体溶于85ml异丙醇，加热回流1h，降至室温并抽滤，将滤饼至于40℃鼓风干燥得到合格产品7.6g，收率72.7%。
实例3
化合物IV的制备：将化合物III（77.0g, 22.3mmol）用400ml乙酸乙酯及400ml 10%碳酸钾溶液搅拌溶清，收集有机相，有机相用800ml水洗两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，脱去有机溶剂得到黄色液体，搅拌条件下向体系加入扁桃酸（20.4g, 13.4mmol）的乙酸乙酯溶液300mL，搅拌至固体析出，抽滤，收集滤饼并至于40℃鼓风干燥箱。
将所得固体用乙酸乙酯（料液比=1:10）加热回流纯化2次，抽滤，将所得固体至于40℃鼓风干燥箱。得到符合光学纯度的化合物IV 25.4g，收率28.0%。
实例4
化合物Ⅴ的制备：向100mL三口瓶中加入化合物Ⅳ（5.0g, 12.3mmol），将其用25ml乙酸乙酯及25ml 10%碳酸钾溶液搅拌溶清，收集有机相，有机相用50ml水洗两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，脱去有机溶剂得到黄色液体。将所得液体用25mL异丙醇转移到三口瓶，搅拌溶清，通入氯化氢气体至PH=1～2，固体析出，减压抽滤收集滤饼，得到白色固体2.6g，收率72.6%。
实例5
化合物Ⅴ的制备：向100mL三口瓶中加入化合物Ⅳ（5.0g, 12.3mmol），将其用25ml乙酸乙酯及25ml 10%碳酸钾溶液搅拌溶清，收集有机相，有机相用50ml水洗两次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，脱去有机溶剂得到黄色液体。将所得液体用25mL甲基叔丁基醚转移到三口瓶，搅拌溶清，通入氯化氢气体至PH=1～2，固体析出，减压抽滤收集滤饼，得到白色固体3.3g，收率92.2%。

Claims (10)

1.一种如下式 所示的盐酸托莫西汀的制备方法，其特征在于以化合物I与化合物II取代反应得到中间体化合物III，化合物III经过数次拆分得到R构型中间体IV，在有机溶剂中与氯化氢气体成盐得到终产品盐酸托莫西汀，具体路线如下：
。
2.根据权利要求书1所述的盐酸托莫西汀的合成工艺，其中步骤一是化合物I与化合物II的取代反应，所用碱为叔丁醇钠，甲醇钠，氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾。
3.根据权利要求书1或2所述制备方法，步骤一优选碱为价格低廉的氢氧化钾。
4.根据权利要求书1所述制备方法，其中步骤一所用的反应溶剂可以是选自以下的一种或者多种：N,N-二甲基甲酰胺，二氧六环、二甲基亚砜，1，3-二甲基咪唑啉酮，N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求书1所述制备方法，其中步骤一反应温度为90～130℃。
6.根据权利要求书1所述制备方法，其中步骤二所用的溶剂可以是选自以下的一种或多种：甲苯，甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，二氯甲烷，异丙醚，正丁醇。
7.根据权利要求书1或 6所述制备方法，步骤二优选溶剂为乙酸乙酯。
8.根据权利要求书1所述制备方法，其中步骤三所用的反应溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙醚、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、正丁醇、甲基叔丁基醚，乙酸丁酯，乙酸乙酯。
9.根据权利要求书1或8所述制备方法，步骤三优选溶剂为正丁醇。
10.根据权利要求书1所述制备方法，其中步骤三成盐所用试剂为干燥氯化氢气体。
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