CN106860404A - 一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物及其制备方法，要解决的技术问题是掩蔽药物活性成分枸橼酸西地那非的不良嗅味，使其具有良好的口感。药物掩味树脂复合物为枸橼酸西地那非与酸型阳离子交换树脂通过静态交换法制备而成，两者的重量比为0.5∶1‑3∶1。使用本发明制备的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物可进一步制成咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、混悬剂。本发明与现有技术相比，采用离子交换技术，可以有效地掩盖枸橼酸西地那非的不良嗅味，提高了患者顺应性，制备工艺简单，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体地说，本发明是一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物及其应用。
背景技术
口服制剂由于其使用方便，安全性好等特点，是目前临床应用最广泛的制剂，但是大部分的药物均有不同程度的苦味，导致口感不好，患者难以接受，顺应性差。常用的掩味方法有添加矫味剂等辅料、苦味药物化学结构改造、制备微囊或微球掩味、制备固体分散体等。添加辅料是通过干扰味蕾来减轻苦味，方法最简单，成本低，但作用有限，对极苦和易水解的药物效果不佳，将药物结构修饰制成前药，在保持苦味药物疗效的同时又克服了不良口味，其技术难度较大。
离子交换树脂(Ion Exchange Resin，IER)是一类具有可离子化官能团的聚电解质类功能性高分子材料，具有立体网状结构，作为药物传递系统(Drug delivery system，DDS)的有效载体有着非常高的载药能力，能与溶液中其他离子物质进行离子交换或吸附。通常为白色或淡黄色固体，不溶于一般的酸、碱溶液及有机溶剂。离子交换树脂由3部分组成：具有三维空间立体结构的网状骨架；与网状骨架载体以共价键连接不能移动的活性基团，亦称功能基团；与活性基团以离子键结合，电荷与活性基团相反的活性离子，亦称平衡离子。由于离子交换树脂的离子交换能力及微孔吸附能力，可被应用于调节药物释放、局部给药、掩盖药物不良嗅味、改善药物理化性质及治疗药物等。而且离子交换树脂具有化学惰性，不被人体吸收，因而无局部或全身毒性作用，具有较高的安全性。目前国外已有多个以离子交换树脂为载体制备的药物制剂上市销售。
枸橼酸西地那非，化学名为1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐，结构式如下所示：
枸橼酸西地那非是由美国辉瑞(Pfizer)制药公司研制生产的一种治疗心绞痛的药物。在临床试验中发现其治疗心绞痛的效果一般，而对治疗阳痿却有特殊效果。美国食品药品管理局(FDA)于1998年3月27日正式批准该药作为治疗勃起功能障碍的专用药物。然而枸橼酸西地那非本身具有强烈的苦味，并且吸湿性强，常态下易吸湿变质。其上市剂型为片剂。对于有吞咽障碍或困难的患者、取水不便的患者，此片剂的临床应用受到了限制。通过常规的辅料稀释、矫味剂等掩味方法，很难实现完全的、良好的掩味。专利CN104644574A公开了一种枸橼酸西地那非掩味制剂及其制备方法，是将枸橼酸西地那非与羟丙基纤维素混合制成熔融分散体，再切割成颗粒，该颗粒与山嵛酸甘油酯共同研磨后，与其他辅料混合，压制成可供口服的片剂。但是使用此方法有以下弊端：1、制备工艺复杂，成本高，需要特殊设备双螺杆挤出机和冲击研磨机；2、制备熔融分散体时需要高温处理，不适合热敏感型药物；3、制备的熔融分散体存在稳定性问题。
离子交换树脂可与离子型药物形成复合物，使药物进入离子交换树脂骨架而掩盖其不良嗅味。又因为药物的解离是基于离子交换机理的，口腔分泌的唾液量较少，离子浓度较低，口服给药时树脂颗粒在口腔中停留时间很短，药物还未来得及解吸附就已经进入胃中。因此，可以有效地掩盖药物不良嗅味，提高患者顺应性。
本发明所述的药物掩味树脂复合物，其最终的应用形式包括但不限于咀嚼片、口腔崩解片、混悬剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备枸橼酸西地那非药物树脂复合物的方法掩蔽其中药物活性成分的不良嗅味，提高药物稳定性及患者顺应性。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物，其特征在于，枸橼酸西地那非和离子交换树脂的重量比为0.5∶1-3∶1，优选1∶1。
所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物，其特征在于：所述离子交换树脂为Purolite C115K MR、Amberlite IRP-88、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、TulsionT-339中的一种或几种。
所述的枸橼酸西地那非掩味树脂通过静态交换法制备而成，具体参数为：选择100～200目粒径的离子交换树脂，离子交换反应起始药液浓度为3～20mg/mL，反应温度为25℃～60℃，反应时间为4hr～10hr。其中，所述枸橼酸西地那非浓度优选12mg/mL，所述反应温度优选40℃，反应时间优选8hr。
一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物的制备方法，包括以下步骤：
将离子交换树脂加入到枸橼酸西地那非和水组成的药物溶液中，于40℃条件下持续搅拌8hr至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物。
所述的枸橼酸西地那非和水组成药物溶液，其中固液比例为1∶20～200，优选1∶60。
所述的干燥方式采用热风干燥、流化床干燥或真空干燥。
所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物的粒径为40～100目，优选100目。
本发明所述的药物掩味树脂复合物，其最终的应用形式包括但不限于咀嚼片、口腔崩解片、混悬剂。
本发明的优点是：本发明与现有技术相比，将枸橼酸西地那非与离子交换树脂进行离子交换反应，形成药物树脂复合物，有效地掩蔽了其中药物活性成分的不良嗅味，口感良好，提高了药物的稳定性、患者顺应性。
附图说明
图1为本发明实施例四和实施例五制备的咀嚼片与市售枸橼酸西地那非咀嚼片溶出曲线比较示意图。
图2为枸橼酸西地那非原料药扫描电子显微镜(SEM)示意图。
图3为离子交换树脂扫描电子显微镜(SEM)示意图。
图4为枸橼酸西地那非原料药与离子交换树脂物理混合物的电子显微镜(SEM)示意图。
图5为枸橼酸西地那非树脂复合物扫描电子显微镜(SEM)示意图。
具体实施方式
实施例一，枸橼酸西地那非药物树脂复合物制备
处方组成：
枸橼酸西地那非 8.4g
离子交换树脂 8.4g
水 500mL
制备方法：
按以上处方将枸橼酸西地那非和水组成药物溶液，将过200目筛的离子交换树脂加入其中，于40℃条件下持续搅拌8hr至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，于真空干燥箱中干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物。
经解离后测定，枸橼酸西地那非药物树脂复合物中枸橼酸西地那非的含量为66.7％。
实施例二，枸橼酸西地那非药物树脂复合物制备
处方组成：
枸橼酸西地那非 8.4g
离子交换树脂 4.0g
水 500mL
制备方法：
按以上处方将枸橼酸西地那非和水组成药物溶液，将过200目筛的离子交换树脂加入其中，于40℃条件下持续搅拌8hr至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，于真空干燥箱中干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物。
经解离后测定，枸橼酸西地那非药物树脂复合物中枸橼酸西地那非的含量为39.8％。
实施例三，枸橼酸西地那非药物树脂复合物制备
处方组成：
枸橼酸西地那非 6g
离子交换树脂 6g
水 500mL
制备方法：
按以上处方将枸橼酸西地那非和水组成药物溶液，将过200目筛的离子交换树脂加入其中，于40℃条件下持续搅拌8hr至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，于真空干燥箱中干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物。
经解离后测定，枸橼酸西地那非药物树脂复合物中枸橼酸西地那非的含量为25.4％。
实施例四，枸橼酸西地那非药物树脂咀嚼片(规格：50mg)
取实施例一所得枸橼酸西地那非药物树脂复合物(过40目筛)进行如下试验。
处方组成：
制备工艺：
(1)称取处方量的矫味剂、粘合剂、崩解剂混合均匀，加入处方量的枸橼酸西地那非药物树脂复合物混合均匀；
(2)称取处方量的填充剂与步骤(1)粉末混合均匀，加入处方量的助流剂、润滑剂，混合均匀，压制成片剂，口感甜且气味香。
实施例五，枸橼酸西地那非药物树脂咀嚼片(规格：50mg)
取实施例一所得枸橼酸西地那非药物树脂复合物(过100目筛)进行如下试验。
处方组成：
制备工艺：
(1)称取处方量的矫味剂、粘合剂、崩解剂混合均匀，加入处方量的枸橼酸西地那非药物树脂复合物混合均匀；
(2)称取处方量的填充剂与步骤(1)粉末混合均匀，加入处方量的助流剂、润滑剂，混合均匀，压制成片剂，口感甜且气味香。
实施例六，枸橼酸西地那非药物树脂口腔崩解片(规格：50mg)
取实施例一所得枸橼酸西地那非药物树脂复合物(过100目筛)进行如下试验。
处方组成：
制备工艺：
(1)称取处方量的色素、矫味剂、崩解剂等量混合后，过100目筛混合均匀；
(2)称取枸橼酸西地那非药物树脂复合物和微晶纤维素混合均匀；
(3)将(1)和(2)混合均匀，加入处方量的乳糖混合均匀，以2％交联聚维酮溶液制备软材，20目筛制粒，于50℃条件下干燥至颗粒水分小于3％，24目筛整粒；
(4)外加处方量的微粉硅胶和硬脂酸镁总混，混合均匀后压片。
参照中国药典2015年版四部通则0921崩解时限检查法：测定上述实施例制备的口腔崩解片的崩解时间，同时由志愿者测定口腔崩解片在体内的崩解度。
上述实施例的口腔崩解片的体外平均崩解时间为17秒。
上述实施例的口腔崩解片在口腔中的平均崩解时间为20.3秒，符合口腔崩解片的要求，并且口感甜，气味清香。
实施例七，枸橼酸西地那非树脂口服混悬液(规格：10mL∶0.05g)
取实施例一所得枸橼酸西地那非药物树脂复合物(过100目筛)进行如下试验。
处方组成：
制备工艺：
将枸橼酸西地那非药物树脂复合物均匀分散于水分散体系中，按处方量称取助悬剂、矫味剂、防腐剂加入其中，搅拌，待各组分完全溶解或分散均匀后加入纯化水至所需量，搅拌混匀。口感良好，无苦味。
参照中国药典2015年版四部口服混悬剂沉降体积比检查法测定：沉降体积比为0.95。
实施例八，考察掩味树脂复合物粒径对溶出的影响。
按照中国药典2015年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法的规定对本发明实施例四和实施例五制备的咀嚼片与市售枸橼酸西地那非咀嚼片进行溶出试验。测定条件如下所述。
转速：50rpm
溶出介质体积：900mL
溶出介质：pH4.5醋酸盐缓冲液
测定方法：紫外分光光度法，检测波长290nm
参照普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则，对两条溶出曲线是否相似，采用非模型依赖法中的相似因子法(f2)进行评价。由某一制剂的溶出率与市售枸橼酸西地那非咀嚼片对比，经计算得到的f2值在50～100之间时，认为两条溶出曲线不存在显著性差异，f2值越接近100，相似程度越高；反之，则不相似，即存在显著性差异。f2计算公式如下：
溶出曲线测定结果如下表和附图1所示。
表枸橼酸西地那非咀嚼片在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线对比(溶出度，％)
| 时间(min) | 市售制剂 | 实施例四 | 实施例五 |
| 3 | 35.07 | 19.63 | 33.99 |
| 5 | 53.39 | 35.83 | 51.19 |
| 10 | 65.37 | 55.59 | 71.75 |
| 15 | 71.11 | 68.43 | 73.48 |
| 30 | 76.33 | 74.48 | 75.55 |
| 45 | 78.11 | 75.29 | 77.07 |
| 60 | 78.82 | 75.07 | 78.51 |
| 90 | 79.27 | 75.27 | 79.26 |
| 120 | 79.76 | 76.33 | 79.65 |
| f2 | 57.2 | 97.6 |
如上表所示，实施例五的f2值显示出与市售制剂更高的溶出特性的相似性，所以枸橼酸西地那非掩味树脂复合物的粒径优选100目。
实施例九，枸橼酸西地那非药物树脂复合物的物相鉴别-扫描电子显微镜法(SEM)
取枸橼酸西地那非原料药、离子交换树脂、原料药和离子交换树脂的物理混合物、实施例一所得的枸橼酸西地那非药物树脂复合物适量于样品板上，摊匀，置于SU8010Semi-In-Lens FE-SEM下观察并进行比较，结果如附图2、附图3、附图4及附图5所示。
附图2显示，枸橼酸西地那非原料药呈特征良好的棒状晶体；附图3显示，离子交换树脂为块状结构；附图4显示，物理混合物同时有枸橼酸西地那非原料药和离子交换树脂的两种结构形态；附图5显示，枸橼酸西地那非树脂复合物中不存在枸橼酸西地那非的棒状晶体，说明药物树脂复合物不是一般的物理混合，而是发生了相互作用。
Claims (8)
1.一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物，其特征在于，枸橼酸西地那非和离子交换树脂的重量比为0.5∶1-3∶1。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物，其特征在于：所述离子交换树脂为Purolite C115K MR、Amberlite IRP-88、Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、Tulsion T-339中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物，其特征在于：所述枸橼酸西地那非掩味树脂通过静态交换法制备而成，具体参数为：选择100～200目粒径的离子交换树脂，离子交换反应起始药液浓度为3～20mg/mL，反应温度为25℃～60℃，反应时间为4hr～10hr。
4.一种枸橼酸西地那非掩味树脂复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将离子交换树脂加入到枸橼酸西地那非和水组成的药物溶液中，于25℃～60℃条件下持续搅拌4hr～10hr至交换平衡，静置、抽滤分离树脂盐与液体、反复清洗滤饼，干燥、过筛、得到枸橼酸西地那非药物树脂复合物。
5.根据权利要求4所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物的制备方法，其特征在于：将枸橼酸西地那非和水组成药物溶液，其中固液比例为1∶20～200。
6.根据权利要求4所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物的制备方法，其特征在于：所述的干燥方式采用热风干燥、流化床干燥或真空干燥。
7.根据权利要求4所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物的制备方法，其特征在于：所述的复合物的粒径为40～100目。
8.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非掩味树脂复合物，其特征在于：所述的药物掩味树脂复合物最终的应用形式包括但不限于咀嚼片、口腔崩解片、混悬剂。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN108392639A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-08-14 | 江苏亚邦爱普森药业有限公司 | 一种含有枸橼酸西地那非的药物组合物及其制备方法 |
| CN108553437A (zh) * | 2018-06-08 | 2018-09-21 | 姚静 | 一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法 |
| CN112353802A (zh) * | 2020-11-26 | 2021-02-12 | 山东诚创蓝海医药科技有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生掩味组合物及其应用 |
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| CN104168895A (zh) * | 2012-02-28 | 2014-11-26 | 首尔制药株式会社 | 包含西地那非作为活性成分的掩蔽苦味的高含量快速溶解膜 |
| WO2016001937A2 (en) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Rubicon Research Private Limited | Modified release pharmaceutical preparations |
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2017
- 2017-04-13 CN CN201710247596.9A patent/CN106860404A/zh active Pending
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