CN106866677A - 替卡格雷的纯化以及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种替卡格雷的纯化以及制备方法。一种替卡格雷的纯化方法，其包括以下步骤：将替卡格雷与乙酸乙酯以1g:3ml‑1g:20ml的比例混合后溶解得到混合溶液，冷却混合溶液后过滤得到替卡格雷晶体，烘干替卡格雷晶体。一种替卡格雷的制备方法包括上述替卡格雷的纯化方法。该纯化过程仅使用一种单一溶剂进行纯化，纯化操作简单，可回收溶剂，节约资源，整个纯化过程简单实用。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种替卡格雷的纯化以及制备方法。
背景技术
替卡格雷又称为替格瑞洛，是英国阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。替卡格雷可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor2，P2)亚型P2Y12，不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。
随着临床的应用的不断深入，其原料药的需求越来越大。国内就其合成方法已有大量报道，但在已报道的合成方法中，对盐酸替格瑞洛粗品的处理方法非常复杂。现有的替卡格雷的纯化方法基本都是采用乙酸正丁酯和正丙醇或者乙酸乙酯和二异丙醚这类联合试剂进行纯化，或者再进行打浆。现有的替卡格雷的纯化方法存在试剂无法回收利用，操作步骤十分繁琐等缺陷。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替卡格雷的纯化方法，其仅利用一种单一的试剂便能有效的纯化替卡格雷，同时操作简单、溶剂可回收利用。
本发明的另一目的在于提供一种替卡格雷的制备方法，在得到替卡格雷粗品的基础上，仅利用单一试剂能够高效得到纯度较高的替卡格雷，节约了生产成本以及时间。
本发明的实施例是这样实现的：
一种替卡格雷的纯化方法，其包括以下步骤：将替卡格雷与乙酸乙酯以1g:3ml-1g:20ml的比例混合后溶解得到混合溶液，冷却混合溶液后过滤得到替卡格雷晶体，烘干替卡格雷晶体。
本发明较佳实施例中，上述替卡格雷与乙酸乙酯的比例为1g:8ml-1g:15ml。
本发明较佳实施例中，上述替卡格雷与乙酸乙酯的比例为1g:10ml-1g:12ml。
本发明较佳实施例中，上述溶解的溶解温度为25-50℃，溶解的溶解时间为4-8h。
本发明较佳实施例中，冷却上述混合溶液是将混合溶液放置于20-25℃环境下冷却2-8h后，再继续将混合溶液放置在-10--25℃环境下冷却10-26h。
本发明较佳实施例中，烘干替卡格雷晶体前，利用乙酸乙酯对替卡格雷晶体淋洗2-3次。
本发明较佳实施例中，淋洗替卡格雷晶体所用乙酸乙酯的量为10-20ml。
本发明较佳实施例中，烘干替卡格雷晶体采用真空干燥，真空干燥的温度为30-45℃，真空干燥的压强为0.08-0.095Mpa，真空干燥的干燥时间为11-16h。
本发明较佳实施例中，烘干替卡格雷晶体是将替卡格雷晶体置于0.08-0.085Mpa、30-40℃环境下烘干4-7h后，再继续将替卡格雷晶体放置于0.085-0.095Mpa、40-45℃环境下烘干7-9h。
一种替卡格雷的制备方法，包括上述替卡格雷的纯化方法。
本发明实施例的有益效果是：利用乙酸乙酯能够充分的溶解替卡格雷，而利用不同温度下替卡格雷与杂质在乙酸乙酯中的溶解度不同能够将替卡格雷从乙酸乙酯中重结晶出来，而杂质则继续留在乙酸乙酯中，进而达到纯化替卡格雷的目的。本发明仅仅通过加入一种试剂乙酸乙酯便能有效地纯化替卡格雷粗品，得到纯度高的替卡格雷(纯度大于99.2％)。同时，含有杂质的乙酸乙酯能在回收利用，节约资源、降低生产成本。整个纯化过程，操作步骤少、操作条件温和，便于工业实现，扩大了该纯化方法的使用范围。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例对替卡格雷的纯化以及制备方法进行具体说明。
一种替卡格雷的纯化方法：
S1、将替卡格雷与乙酸乙酯以1g:3ml-1g:20ml的比例混合后溶解得到混合溶液。
优选地替卡格雷与乙酸乙酯的比例为1g:8ml-1g:15ml。进一步优选地，替卡格雷与乙酸乙酯的比例为1g:10ml-1g:12ml。乙酸乙酯是极性较弱的溶剂，能够溶解大部分的有机物，同时替卡格雷在一定温度下可以溶解于乙酸乙酯。因此，可采用乙酸乙酯作为纯化替卡格雷的单一试剂。替卡格雷与乙酸乙酯采用上述比例进行混合能够保证替卡格雷以及替卡格雷内含有的杂质均能够完全的溶解在乙酸乙酯中并形成替卡格雷相对饱和的溶液，便于后续降低温度时替卡格雷能够顺利并大量的析出。若采用高于该比例的乙酸乙酯，虽然替卡格雷以及杂质也能完全溶解，但是此时溶剂量过大，后续降低温度时，替卡格雷不能快速的析出，或者析出的替卡格雷的量降低，进而降低产率，造成原料的浪费。若采用的比例低于该比例则替卡格雷不能完全溶解在乙酸乙酯中，部分杂质也不能完全溶解，进而造成纯化效果不理想，需要反复的纯化，不仅浪费时间、浪费原料同时降低了纯化效率。
替卡格雷又名替格瑞洛，为化学分类环戊基三唑嘧啶(CPTP)的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物(如氯吡格雷)的作用机制相似。
乙酸乙酯是一种无色透明液体，低毒性，有甜味，浓度较高时有刺激性气味，易挥发，对空气敏感，能吸水分，使其缓慢水解而呈酸性反应。室温下的分子偶极矩：1.78D，溶解性良好，能够溶解大部分的有机物。
优选地，溶解的溶解温度为25-50℃，溶解的溶解时间为4-8h。对乙酸乙酯与替卡格雷的混合物进行适当的升温，提升替卡格雷在乙酸乙酯中的溶解度。同时，增大溶解与结晶之间的温度差，尽可能地将替卡格雷溶解并将溶解的替卡格雷析出，进而保证纯化程度并提升产率。
S2、冷却混合溶液后过滤得到替卡格雷晶体。
替卡格雷完全溶解后冷却混合溶液，是为了降低替卡格雷在乙酸乙酯中的溶解度，进而将替卡格雷析出得到替卡格雷晶体。优选地，冷却混合液是将混合溶液放置于20-25℃环境下冷却2-8h后，再继续将混合溶液放置在-10--25℃环境下冷却10-26h。首先将混合液放置在一个相对温度稍低于溶解温度的环境内，起到缓慢降温的效果，防止骤然降低温度，使得混合液中杂质也析出，保证了替卡格雷晶体析出的顺序以及质量。而后再将混合液放置在一个极低的温度下替卡格雷能够逐渐析出。
进一步地，替卡格雷晶体析出后，采用过滤将替卡格雷晶体与含有杂质的乙酸乙酯溶液进行固液分离，便于后续的操作。
优选地，在过滤后对得到的替卡格雷晶体利用乙酸乙酯溶液淋洗。由于替卡格雷晶体从混合液中重结晶得到，替卡格雷晶体表面还附着有含有杂质的乙酸乙酯溶液，若直接将该替卡格雷晶体进行干燥，干燥后乙酸乙酯挥发而杂质则被留下附着在替卡格雷晶体表面，进而降低替卡格雷晶体的纯度。采用乙酸乙酯对替卡格雷晶体进行淋洗，将替卡格雷晶体表面附着的带有杂质的乙酸乙酯冲洗走，保证了替卡格雷纯化的效果，同时，若有少许杂质溶出附着在替卡格雷晶体表面时，乙酸乙酯也可将该部分杂质溶解或冲洗掉，进而提升替卡格雷晶体的纯度。
优选地，淋洗2-3次。若仅仅淋洗一次，不能保证替卡格雷晶体表面的杂质被完全的冲洗干净。若淋洗次数过多虽可以保证替卡格雷的纯度，但是替卡格雷数量下降，进而降低纯化的收率。通过反复实验验证淋洗2-3次，替卡格雷表面的杂质能够完全冲洗掉同时保证了替卡格雷纯化的收率。
优选地，每次淋洗所采用的乙酸乙酯的量为10-20ml。该使用范围内的乙酸乙酯的量能够将替卡格雷晶体表面完全的清洗到而不会造成溶剂的浪费。
S3、烘干替卡格雷晶体，烘干后利用液相高效色谱法检测替卡格雷晶体。
淋洗后的替卡格雷晶体表面有乙酸乙酯液体，该液体对于替卡格雷有一定溶解并且可溶解空气中的某些物质或者粘附空气中的固体物质，进而造成已纯化的替卡格雷晶体再度被污染，为了减少二次污染发生的可能性，保证替卡格雷晶体的质量，需要将淋洗后的替卡格雷晶体进行烘干。
优选地，烘干替卡格雷晶体采用真空干燥，真空干燥的温度为30-45℃，真空干燥的压强为0.08-0.095Mpa，真空干燥的干燥时间为11-16h。由于乙酸乙酯的沸点大概在77℃左右，在温度为30-45℃，压强为0.08-0.095Mpa的真空条件下，乙酸乙酯可以快速的被蒸发，同时采用真空环境，避免了开放式环境中的物质对替卡格雷晶体造成污染，或者加热过程中替卡格雷与环境中的氧气发生化学反应。
进一步优选地，烘干替卡格雷晶体是将替卡格雷晶体置于0.08-0.085Mpa、30-40℃环境下烘干4-7h后，再继续将替卡格雷晶体放置于0.085-0.095Mpa、40-45℃环境下烘干7-9h。采用分段式加热干燥，首先能够将替卡格雷晶体表面的乙酸乙酯液体挥发干净，而后采用更高温度以及更大压强对替卡格雷晶体进行干燥将替卡格雷晶体之间的少量的乙酸乙酯去除干净，保证了干燥的效果，进而保证了替卡格雷的纯度以及药效。
干燥完成后得到的替卡格雷晶体不能直接用于生产，需对其纯度进行检测，以判断纯化后的替卡格雷晶体是否符合生产要求，若不符合生产要求则要将替卡格雷晶体进行重新纯化，若检测合格则可用于生产。优选采用液相高效色谱法，该方法操作简单、便于实现，且现有技术成熟，不用浪费更多的人力研究新的检测方法，节约人力。
一种替卡格雷的制备方法，包括现有的制备替卡格雷粗品的方法以及上述提及的替卡格雷的纯化方法。将制备得到的纯度不高、含有大量杂质的替卡格雷粗品进行纯化得到高纯度的替卡格雷精制品。提升了制备得到的替卡格雷的纯度。
一种替卡格雷的纯化方法，该方法的原料来源广泛、价格便宜，反应条件易于实现、易得。该方法的操作过程简便，易于控制，在工业生产中具有巨大的潜在应用价值。本方法仅仅采用一种溶剂——乙酸乙酯即可将替卡格雷粗品纯化，减少了溶剂的使用种类，不采用联合溶剂减少了溶剂的浪费。使用完乙酸乙酯后能够将乙酸乙酯进行回收利用，进一步节约资源，减少浪费。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
将20g替格瑞洛粗品(HPLC含量84.3％)与360ml乙酸乙酯混合后，在25℃条件下搅拌溶解7小时，全部溶解后，停止搅拌。在20℃环境下冷却6小时后，再将混合液放置在-20℃温度下冷却22小时，析出替卡格雷晶体。过滤，使用10ml乙酸乙酯对替卡格雷晶体冲洗2次，而后将替卡格雷晶体放入真空干燥箱内烘干，第一阶段的烘干条件设置为0.08Mpa、37℃，烘干5小时；第二阶段的烘干条件设置为0.095Mpa、45℃，烘干7小时，收率为92.1％。烘干后得到的替卡格雷晶体利用HPLC进行检测，含量为99.76％。
实施例2
本实施例与实施例1相比，操作步骤基本一致，区别在于每一步的操作条件发生变化。本实施例中采用的乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的7倍，搅拌溶解的温度为40℃，溶解时间为5小时。第一次冷却的温度为25℃，冷却的时间为8小时，第二次冷却的温度为-15℃，冷却时间为20小时。淋洗的次数为3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量为20ml。第一次干燥的条件为0.084Mpa，35℃干燥7小时，第二次干燥的条件为0.09Mpa，40℃干燥8小时。收率为95.5％，采用HPLC检测的结果是含量为99.65％。
实施例3
本实施例与实施例1相比，操作步骤基本一致，区别在于每一步的操作条件发生变化。本实施例中采用的乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的18倍，搅拌溶解的温度为45℃，溶解时间为6小时。第一次冷却的温度为22℃，冷却的时间为4小时，第二次冷却的温度为-21℃，冷却时间为17小时。淋洗的次数为2次，淋洗使用的乙酸乙酯的量为14ml。第一次干燥的条件为0.082Mpa，30℃干燥4小时，第二次干燥的条件为0.093Mpa，42℃干燥9小时。收率为93.4％，采用HPLC检测的结果是含量为99.57％。
实施例4
本实施例与实施例1相比，操作步骤基本一致，区别在于每一步的操作条件发生变化。本实施例中采用的乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的10倍，搅拌溶解的温度为30℃，溶解时间为4.5小时。第一次冷却的温度为23℃，冷却的时间为3小时，第二次冷却的温度为-17℃，冷却时间为15小时。淋洗的次数为3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量为12ml。第一次干燥的条件为0.085Mpa，40℃干燥6小时，第二次干燥的条件为0.091Mpa，43℃干燥7小时。收率为95.6％，采用HPLC检测的结果是含量为99.23％。
实施例5
本实施例与实施例1相比，操作步骤基本一致，区别在于每一步的操作条件发生变化。本实施例中采用的替卡格雷粗品HPLC检测含量为83.8％，乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的20倍，搅拌溶解的温度为46℃，溶解时间为5.7小时。第一次冷却的温度为21℃，冷却的时间为2小时，第二次冷却的温度为-19℃，冷却时间为15小时。淋洗的次数为3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量为19ml。第一次干燥的条件为0.081Mpa，31℃干燥5.5小时，第二次干燥的条件为0.094Mpa，41℃干燥8小时。收率为94.6％，采用HPLC检测的结果是含量为99.70％。
实施例6
本实施例与实施例1相比，操作步骤基本一致，区别在于每一步的操作条件发生变化。本实施例中采用的替卡格雷粗品HPLC检测含量为89.2％，乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的12倍，搅拌溶解的温度为37℃，溶解时间为6.4小时。第一次冷却的温度为24℃，冷却的时间为5小时，第二次冷却的温度为-23℃，冷却时间为13小时。淋洗的次数为2次，淋洗使用的乙酸乙酯的量为13ml。第一次干燥的条件为0.085Mpa，38℃干燥6.5小时，第二次干燥的条件为0.089Mpa，45℃干燥8.5小时。收率为96.2％，采用HPLC检测的结果是含量为99.75％。
实施例7
本实施例与实施例6相比，操作步骤基本一致，区别在于每一步的操作条件发生变化。本实施例中采用的乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的16倍，搅拌溶解的温度为35℃，溶解时间为5.2小时。第一次冷却的温度为25℃，冷却的时间为7小时，第二次冷却的温度为-25℃，冷却时间为10小时。淋洗的次数为3次，淋洗使用的乙酸乙酯的量为15ml。第一次干燥的条件为0.084Mpa，36℃干燥4.2小时，第二次干燥的条件为0.086Mpa，42℃干燥9小时。收率为95.8％，采用HPLC检测的结果是含量为99.53％。
实施例8
本实施例与实施例1相比，操作步骤基本一致，区别在于每一步的操作条件发生变化。本实施例中采用的替卡格雷粗品HPLC检测含量为83.8％，乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的9倍，搅拌溶解的温度为50℃，溶解时间为4小时。第一次冷却的温度为23℃，冷却的时间为6小时，第二次冷却的温度为-13℃，冷却时间为26小时。淋洗的次数为2次，淋洗使用的乙酸乙酯的量为18ml。第一次干燥的条件为0.083Mpa，39℃干燥5.6小时，第二次干燥的条件为0.092Mpa，42℃干燥9小时。收率为94.7％，采用HPLC检测的结果是含量为99.39％。
实施例9
本实施例与实施例1相比，操作步骤以及操作条件基本一致，区别在于本实施例中采用乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的25倍。该实施例的收率为45.1％，HPLC检测含量为99.85％。
对比实施例1与实施例9的结果可知替卡格雷晶体的纯度虽有所上升，但是产率大大降低，不利于工业实际应用。使用较大量的乙酸乙酯能够将替卡格雷和杂质均完全溶解，但是不利于后续重结晶。
实施例10
本实施例与实施例1相比，操作步骤以及操作条件基本一致，区别在于本实施例中采用乙酸乙酯的量为替卡格雷的量的1倍。该实施例的收率为71.2％，HPLC检测含量为89.1％。
对比实施例1和实施例10发现，乙酸乙酯的使用量低于比例时，产率降低同时替卡格雷晶体的纯度也降低。不能应用于实际生产中，该替卡格雷还需进一步纯化。降低的原因可能是替卡格雷粗品未完全溶解，有部分杂质仍然存在，或者是部分杂质未溶解完全，导致产率、纯度均降低。
实施例11
本实施例与实施例1相比，操作步骤以及操作条件基本一致，区别在于本实施例中采用采用的冷却方式是，溶解完全后直接将混合液放置于-20℃温度下冷却28小时，最终替卡格雷晶体的收率为90.3％，纯度为90.2％。
对比实施例1和实施例11可知，直接将混合液放置在极低的温度环境下，替卡格雷的晶体的纯度明显降低，收率也降低。造成降低的原因可能是温度降低速率过快，导致混合溶液中的杂质也被析出。
综上所述，本发明将乙酸乙酯与替卡格雷粗品进行混合溶解，将替卡格雷以及其含有的杂质完全溶解在乙酸乙酯中。并采用加热的方式加快溶解，同时增大后续重结晶的温度差，便于后续替卡格雷的析出。采用分阶段冷却降温，既保证了析出的替卡格雷的数量，也防止了杂质的析出。采用乙酸乙酯对替卡格雷晶体进行淋洗，进一步地去除替卡格雷晶体表面可能附着的含有杂质的乙酸乙酯液体，保证了替卡格雷晶体的纯度。采用分阶段干燥，不仅将替卡格雷晶体表面的乙酸乙酯去除，进一步将替卡格雷晶体之间含有的溶剂去除，保证了替卡格雷晶体的纯度，同时尽可能的降低替卡格雷晶体返潮的可能性。本发明仅用了一种溶剂，减少了溶剂种类以及数量。同时本发明的实验条件温和且易于实现。
上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种替卡格雷的纯化方法，其特征在于，其包括以下步骤：
将替卡格雷与乙酸乙酯以1g:3ml-1g:20ml的比例混合后溶解得到混合溶液，冷却所述混合溶液后过滤得到替卡格雷晶体，烘干所述替卡格雷晶体。
2.根据权利要求1所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，所述替卡格雷与所述乙酸乙酯的比例为1g:8ml-1g:15ml。
3.根据权利要求2所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，所述替卡格雷与所述乙酸乙酯的比例为1g:10ml-1g:12ml。
4.根据权利要求1所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，溶解的溶解温度为25-50℃，溶解的溶解时间为4-8h。
5.根据权利要求1所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，冷却所述混合溶液是将所述混合溶液放置于20-25℃环境下冷却2-8h后，再继续将所述混合溶液放置在-10--25℃环境下冷却10-26h。
6.根据权利要求1所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，烘干所述替卡格雷晶体前，利用所述乙酸乙酯对所述替卡格雷晶体淋洗2-3次。
7.根据权利要求6所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，淋洗所述替卡格雷晶体所用所述乙酸乙酯的量为10-20ml。
8.根据权利要求1所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，烘干所述替卡格雷晶体采用真空干燥，真空干燥的温度为30-45℃，真空干燥的压强为0.08-0.095Mpa，真空干燥的干燥时间为11-16h。
9.根据权利要求8所述的替卡格雷的纯化方法，其特征在于，烘干所述替卡格雷晶体是将所述替卡格雷晶体置于0.08-0.085Mpa、30-40℃环境下烘干4-7h后，再继续将所述替卡格雷晶体放置于0.085-0.095Mpa、40-45℃环境下烘干7-9h。
10.一种替卡格雷的制备方法，其特征在于，包括权利要求1-9任意一项所述的替卡格雷的纯化方法。
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