CN106866389B

CN106866389B - 一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法

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Publication number: CN106866389B
Application number: CN201510908905.3A
Authority: CN
Inventors: 胡向平; 邵龙
Original assignee: Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Current assignee: Henan Xinbang Chemical Technology Co ltd
Priority date: 2015-12-10
Filing date: 2015-12-10
Publication date: 2020-10-23
Anticipated expiration: 2035-12-10
Also published as: CN106866389A

Abstract

一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法属有机合成领域。本发明涉及由苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过催化不对称炔丙基取代反应合成手性炔丙基芳基醚类化合物的方法。采用的手性铜催化剂是由铜盐与手性三齿P,N,N‑配体在各种极性和非极性溶剂中原位生成。本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性炔丙基芳基醚类化合物，其对映体过量百分数高达95％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

Description

一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种由Cu/P,N,N-配体构成的催化剂体系催化苯酚类化合物与芳香族炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基取代反应来制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法。

背景技术

由于端基炔键可以通过简单反应而转变为各种官能团，炔丙基骨架已经成为有机转化过程中很常用的一种反应中间体[(a)Kolb,H.C.；Sharpless,K.B.Drug DiscoveryToday2003,8,1128.(b)Meldal,M.；

C.W.Chem.Rev.2008,108,2952.(c)Hawker,C.J.；Wooley,K.L.Science2005,309,1200.(d)Moses,J.E.；Moorhouse,A.D.Chem.Soc.Rev.2007,36,1249.(e)Lallana,E.；Riguera,R.；Fernandez-Megia,E.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,8794.]。自从2003年首次报道了钌催化的炔丙醇与丙酮的不对称炔丙基烷基化反应，炔丙基醇及其衍生物与含碳或氮亲核试剂的不对称炔丙基取代反应相继被报道[(a)Nishibayashi,Y.；Onodera,G.；Inada,Y.；Hidai,M.；Uemura,S.Organometallics2003,22,873.(b)Fukamizu,K.；Miyake,Y.；Nishibayashi,Y.J.Am.Chem.Soc.2008,130,10498.(c)Ikeda,M.；Miyake,Y.；Nishibayashi,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2010,49,7289.(d)Sinisi,R.；Vita,M.V.；Gualandi,A.；Emer,E.；Cozzi,P.G.Chem.Eur.J.2011,17,7404.(e)Wang,B.；Liu,C.；Guo,H.RSC Adv.2014,4,53216]。然而，过渡金属催化的炔丙醇衍生物的不对称醚化反应却很少报道。

2015年，Yoshiaki Nishibayashi课题组首次报道了脂肪族炔丙醇酯与醇的不对称炔丙基醚化反应，该反应的对映选择性达到99％，但是产率不高，反应需要72h，且其反应体系对芳香族炔丙醇酯的不对称醚化反应无效[Nakajima,K.；Shibata,M.；Nishibayashi,Y.J.Am.Chem.Soc.2015,137,2472.]。本发明利用自主发展的金属铜/P,N,N-配体构成的催化剂实现了苯酚类化合物与芳香族炔丙醇酯类化合物的不对称炔丙基取代反应，能高效、高对映选择性地合成手性炔丙基芳基醚类化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种铜催化的苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应来合成手性炔丙基芳基醚类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，对映选择性高等特点。

本发明提供了一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法，在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化苯酚类化合物与炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成，具体步骤为：

(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；

(2)手性炔丙基芳基醚类化合物的制备：将苯酚类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应1-12小时；反应完毕，减压旋蒸，柱分离，得到手性炔丙基芳基醚类化合物；

所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001-1：1；

所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5-10：1；

所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-2：1。

所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯中的至少一种，。

所述手性3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔类化合物具有以下结构之一：

I和II互为对映异构体，式中：R¹，R²为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基或带有取代基的C3-C12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基；

C3-C12环烷基的取代基、苯基上取代基、或苄基的取代基分别为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基。

所述苯酚类化合物具有以下结构：

式中：R¹为与上述结构式I、II中R¹相同基团。

所述炔丙基类化合物具有以下结构：

式中：R²为与结构式上述I、II中R²相同基团；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯，苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯。

所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄中的至少一种。优选水合醋酸铜、三氟甲磺酸酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄、Cu(CH₃CN)₄ClO₄中的至少一种。

所述手性P,N,N-配体结构式为：

式中：R³，R⁴为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；

R⁵，R⁶为H、卤素、烷基和环烷基、苯基及取代苯基、烷氧基、苯氧基，酰基或硝基；

R⁷为烷基、环烷基、苯基及取代苯基、萘基及取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团。

所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱，优选N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、K₃PO₄、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃或NaHCO₃。

所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。

所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为0.01-0.1：1；

所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；

所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1。

本发明的反应方程式为：

本发明具有以下优点：

1、起始原料廉价易得。

2、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。

3、反应活性好、立体选择性高。

4、与传统方法相比较，该方法可以更方便地合成各种取代的手性炔丙基芳基醚类化合物。

附图说明

图1为实施例1制备的(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1的核磁共振氢谱；

图2为实施例1制备的(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1的核磁共振碳谱；

图3为实施例8制备的(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2的核磁共振氢谱；

图4为实施例8制备的(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2的核磁共振碳谱；

图5为实施例9制备的(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3的核磁共振氢谱；

图6为实施例9制备的(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3的核磁共振碳谱；

图7为实施例10制备的(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4的核磁共振氢谱；

图8为实施例10制备的(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4的核磁共振碳谱；

图9为实施例11制备的产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5的核磁共振氢谱；

图10为实施例11制备的产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5的核磁共振碳谱；

图11为实施例12制备的(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6的核磁共振氢谱；

图12为实施例12制备的(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6的核磁共振碳谱；

图13为实施例13制备的(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7的核磁共振氢谱；

图14为实施例13制备的(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7的核磁共振碳谱；

图15为实施例14制备的产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8的核磁共振氢谱；

图16为实施例14制备的产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8的核磁共振碳谱；

具体实施方式

下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过Bruker 400M核磁共振仪测定，高效液相色谱(HPLC)是通过Agilent 1100系列高效液相色谱测定。

实施例1

Cu(OAc)₂·H₂O和L-2-1作为催化剂催化反应，生成产物(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。

在反应瓶中加入Cu(OAc)₂·H₂O(0.015mmol，5mol％)及手性配体L-2-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0毫升无水甲醇，室温搅拌1小时。将炔丙醇酯Ⅳ-1(0.3mmol，1equiv)，对甲氧基苯酚Ⅲ-1(0.36mmol，1.2equiv)和N,N-二异丙基乙胺(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0毫升无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应24h。反应完毕，减压旋蒸至0.5毫升，硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，减压浓缩，真空干燥，得到化合物Ⅰ-1，浅黄色油状物，77％收率，78％ee.

(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图1、图2所示：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.45-7.38(m,3H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝9.1Hz,2H),6.07(d,J＝2.0Hz,1H),3.76(d,J＝2.1Hz,1H),3.70(s,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)：δ154.6,151.2,138.4,129.1,129.0,127.8,117.9,114.9,82.2,79.5,70.1,55.8.HPLC(ChiralcelOD-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)＝10.3min,t_R(minor)＝11.2min。

Ⅲ-1，Ⅳ-1，Ⅰ-1，L-2-1的结构式如下：

实施例2

Cs₂CO₃作为碱制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。

将实施例1中的碱N,N-二异丙基乙胺用Cs₂CO₃代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，87％收率，95％ee。

实施例3

K₃PO₄作为碱制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。

将实施例1中的碱N,N-二异丙基乙胺用K₃PO₄代替，其余同实施例1。反应得到化合物Ⅰ-1，84％收率，88％ee。

实施例4

L-2-2作为配体制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。

将实施例2中的配体L-2-1用配体L-2-2代替，其余同实施例2。反应得到化合物Ⅰ-1，85％收率，84％ee。

L-2-2的结构式如下：

实施例5

L-2-3作为配体制备(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。

将实施例2中的配体L-2-1用配体L-2-3代替，其余同实施例2。反应得到化合物Ⅰ-1，84％收率，88％ee。

L-2-3的结构式如下：

实施例6

Cu(CF₃SO₃)₂和L-2-1作为催化剂催化反应生成产物(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。

将实施例2中的Cu(OAc)₂·H₂O替换为Cu(CF₃SO₃)₂。其余同实施例2，得到化合物Ⅰ-1，80％收率，92％ee。

实施例7

Cu(CF₃SO₃)·1/2C₆H₆和L-2-1作为催化剂催化反应生成产物(R)-3-(4-甲氧基苯氧基)-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-1。

将实施例2中的Cu(OAc)₂·H₂O替换为Cu(CF₃SO₃)·1/2C₆H₆。其余同实施例2，得到化合物Ⅰ-1，90％收率，95％ee。

实施例8

苯酚Ⅲ-2作为底物反应生成产物(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2。

将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为苯酚Ⅲ-2，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2,88％收率，91％ee。

(R)-3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-2的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图3、图4所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(s,1H),5.82(s,1H),2.67(s,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)：δ157.4,137.5,129.5,128.9,128.8,127.4,121.9,116.2,81.1,76.7,69.9.HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)＝12.1min,t_R(minor)＝14.2min.

Ⅲ-2，Ⅰ-2的结构式如下：

实施例9

对氯苯酚Ⅲ-3作为底物反应生成产物(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3。

将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对氯苯酚Ⅲ-3，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3,84％收率，85％ee。

产物(R)-3-对氯苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-3的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图5、图6所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.58(d,J＝6.7Hz,2H),7.40–7.38(m,3H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),5.76(d,J＝1.8Hz,1H),2.69(d,J＝1.9Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)：δ155.9,137.0,129.4,129.1,128.8,127.3,126.9,117.7,80.6,77.1,70.3.HPLC(ChiralcelAS-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(minor)＝11.1min,t_R(major)＝12.6min.

Ⅲ-3，Ⅰ-3的结构式如下：

实施例10

对甲基苯酚Ⅲ-4作为底物反应生成产物(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4。

将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对甲基苯酚Ⅲ-4，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4，88％收率，94％ee。

(R)-3-对甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-4的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图7、图8所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.50(d,J＝7.3Hz,2H),7.31-7.25(m,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.89–6.87(m,2H),5.68(s,1H),2.56(s,1H),2.19(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ155.3,137.7,131.3,123.0,128.9,128.8,127.4,116.8,81.3,76.6,70.2,20.6.HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)＝7.2min,t_R(minor)＝8.0min.

Ⅲ-4，Ⅰ-4的结构式如下：

实施例11

对叔丁基基苯酚Ⅲ-5作为底物反应生成产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5。

将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对叔丁基苯酚Ⅲ-4，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5，87％收率，93％ee。

产物(R)-3-对叔丁基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-5的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图9、图10所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.52(d,J＝7.0Hz,2H),7.31–7.22(m,5H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.70(d,J＝1.8Hz,1H),2.58(d,J＝2.1Hz,1H),1.21(s,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)：δ155.3,144.5,137.7,128.8,128.8,127.3,126.3,115.6,81.3,76.6,69.9,34.2,31.6.HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝99.55/0.5,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)＝29.3min,t_R(minor)＝34.4min.

Ⅲ-5，Ⅰ-5的结构式如下：

实施例12

邻甲氧基苯酚Ⅲ-6作为底物反应生成产物(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6。

将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为邻甲氧基苯酚Ⅲ-6，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6，83％收率，94％ee。

(R)-3-邻甲氧基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-6的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图11、图12所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.67–7.65(m,2H),7.41–7.34(m,3H),7.13–7.11(m,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),6.92–6.86(m,2H),5.89(s,1H),3.84(s,3H),2.66(s,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)：δ151.10,146.4,137.7,128.8,128.6,127.5,123.5,120.7,119.2,112.3,81.2,76.7,71.6,55.9.HPLC(Chiralcel OJ-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)＝11.6min,t_R(minor)＝15.1min.

Ⅲ-6，Ⅰ-6的结构式如下：

实施例13

对三氟甲基苯酚Ⅲ-7作为底物反应生成产物(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7。

将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对三氟甲基苯酚Ⅲ-7，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7，85％收率，83％ee。

(R)-3-对三氟甲基苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-7的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图13、图14所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ7.59(d,J＝6.8Hz,2H),7.43–7.37(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.1Hz,2H),5.78(d,J＝1.7Hz,1H),2.70(d,J＝2.1Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ155.8,143.6(d,J＝1.9Hz),137.0,129.1,128.8,127.3,122.4,120.6(d,J＝256.4Hz),117.1,80.5,77.1,70.4.HPLC(ChiralcelAS-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.8ml/min,230nm,40℃):t_R(major)＝6.5min,t_R(minor)＝7.7min.

Ⅲ-7，Ⅰ-7的结构式如下：

实施例14

对氟苯酚Ⅲ-8作为底物反应生成产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8。

将实施例7中的对甲氧基苯酚Ⅲ-1替换为对氟苯酚Ⅲ-8，其余同实施例7，得到化合物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8，87％收率，88％ee。

产物(R)-3-对氟苯氧基-3-苯基-1-丙炔Ⅰ-8的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱为分别如图15、图16所示：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.51(d,J＝6.9Hz,2H),7.32–7.30(m,3H),6.9–6.89(m,4H),5.66(d,J＝1.8Hz,1H),2.60(d,J＝2.1Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ159.0,156.8,153.4(d,J＝2.2Hz),137.2,127.4,127.4,117.8(d,J＝8.0Hz),115.9(d,J＝23.1Hz),80.87,76.9,70.9.HPLC(ChiralcelAS-H,n-hexane/i-PrOH＝99/1,0.6ml/min,230nm,40℃):t_R(major)＝13.0min,t_R(minor)＝14.3min.

Ⅲ-8，Ⅰ-8的结构式如下：

实施例15-25

反应底物适用性

本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例2中的反应条件，许多底物都能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性3-苯氧基-3-苯基-1-丙炔类化合物，其反应式为：

实施例里15～25中，当R¹和R²分别被替换，其产率和对映体过量值如表1所示。

表1

实施例	R<sup>1</sup>	R<sup>2</sup>	产率(％)	对映体过量(％)
					7	p-MeOPh	H	90	95
15	p-BrPh	H	85	90
					16	p-CNPh	H	89	91
17	p-OHPh	H	84	93
					18	m-MeOPh	H	87	95
19	p-MeOPh	p-Br	82	89
					20	p-MeOPh	p-Cl	87	88
21	p-MeOPh	p-F	89	90
					22	p-MeOPh	p-CF<sub>3</sub>	88	89
23	p-MeOPh	p-OCH<sub>3</sub>	89	95
					24	p-MeOPh	p-CH<sub>3</sub>	92	93
25	p-MeOPh	2-naphthyl	88	91

本发明可以方便地合成各种带取代基团的手性炔丙基芳基醚类化合物，其对映体过量百分数高达95％。本发明具有操作简单、原料易得、底物适用范围广、对映选择性高等特点。

Claims

1.一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法，其特征在于：在碱添加剂存在下，手性铜催化剂在反应介质中催化苯酚类化合物和炔丙基类化合物通过不对称炔丙基取代反应合成；

具体步骤为：

（1）手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性P,N,N-配体按摩尔比1:0.1-1:10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；

（2）手性炔丙基芳基醚类化合物的制备：将苯酚类化合物、炔丙基类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤（1）中制得的手性铜催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应1-12小时；减压旋蒸，柱分离，得到手性炔丙基芳基醚类化合物；

上述步骤（2）中所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001：1-1：1；所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5：1-10：1；

所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1：1-2：1；

所述手性炔丙基芳基醚类化合物具有以下两种结构之一：

I和II互为对映异构体，式中，R¹，R²为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；

上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；

所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃或乙酸乙酯中的一种或二种以上；

所述苯酚类化合物具有以下结构：

式中，R¹为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；

所述炔丙基类化合物具有以下结构：

式中，R²为C1-C40的烷基、C3-C12的环烷基、带有取代基的C3-C12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫或氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或二种以上；

上述C3-C12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上；X为氟、氯、溴、碘、烷基羧酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、苯基及取代苯基羧酸酯、苯基及取代苯基碳酸酯、苯基及取代苯基磺酸酯或苯基及取代苯基磷酸酯中的一种或二种以上；取代苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个；

所述铜盐为水合醋酸铜、水合硫酸铜、无水醋酸铜、无水硫酸铜、三氟甲磺酸酮、氯化铜、醋酸亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜、高氯酸亚铜、三氟甲磺酸亚酮、Cu(CH₃CN)₄BF₄或Cu(CH₃CN)₄ClO₄中的一种或二种以上；

所述手性P,N,N-配体结构式为：

；

式中，R³，R⁴为H、C1～C10内的烷基、C3～C8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基中的一种或二种以上；取代苯基或取代苄基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个；

R⁵，R⁶为H、卤素、C1-C10的烷基、C3-C8的环烷基、苯基、取代苯基、C1-C40的烷氧基、苯氧基、酰基或硝基中的一种或二种以上；取代苯基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个；

R⁷为C1-C10烷基、C3-C8的环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基或含一个或以上氧、硫、氮原子中的一种或二种以上的五元或六元杂环芳香基团中的一种或二种以上；取代苯基或取代萘基上的取代基为C1-C40烷基、C1-C40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或二种以上，取代基个数为1-5个；

所述碱添加剂为各种无机碱或有机碱中的一种或二种以上，为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、DBU、K₃PO₄、K₂CO₃、Cs₂CO₃、Na₂CO₃、或NaHCO₃中的一种或二种以上。

2.按照权利要求1所述一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法，其特征在于：所述步骤（2）催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为12小时。

3.按照权利要求1所述一种制备手性炔丙基芳基醚类化合物的方法，其特征在于：

所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01-0.1：1；

所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1.2:1；

所述苯酚类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1.2:1；

所述铜盐为水合醋酸铜、三氟甲磺酸亚酮、氯化亚铜或碘化亚铜中的一种或二种以上；

所述反应介质为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或二种。