[go: up one dir, main page]

CN1068314C - 三唑化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用 - Google Patents

三唑化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1068314C
CN1068314C CN95194148A CN95194148A CN1068314C CN 1068314 C CN1068314 C CN 1068314C CN 95194148 A CN95194148 A CN 95194148A CN 95194148 A CN95194148 A CN 95194148A CN 1068314 C CN1068314 C CN 1068314C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
tbut
compound
formula
iprop
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN95194148A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1152919A (zh
Inventor
比特·海伦达尔
安妮葛瑞特·兰斯基
雷纳·姆索尔
西佛德·拜洛詹
莉莲·亚格
哈斯-乔根·德西多夫
卡斯登·威奇
卡拉·翠西尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ebert GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6523323&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1068314(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1152919A publication Critical patent/CN1152919A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1068314C publication Critical patent/CN1068314C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及下式三唑化合物：
其中R1，R2，A，B和Ar具有说明书中所述的含义。本发明的化合物对多巴胺D3受体具有高度亲和性，可用于治疗应答多巴胺D3配位体的疾病。

Description

三唑化合物的及其作为多巴胺D3配位体的应用
本发明涉及三唑化合物其这类化合物的应用。所述化合物具有治疗价值，可用于治疗应答多巴胺D3受体配位体的疾病。
本发明论述的化合物和其具有的生理活性都是已知的。US-A4338453,4408049和4577020记载了具有抗过敏活性的三唑化合物。
FR-A-2551439叙及了下式化合物：
Figure C9519414800061
其中n为2-4，R2为氢原子或低级烷基，X1为氧或一个键，Y为氢、卤素、低级烷氧基或CF3，且Z为一个被卤素或CF3取代了的苯基或为必要时取代了的2-吡啶基、2-嘧啶基、3-嘧啶基、3-吡唑基、2-喹啉基或3-苯并噻唑基。
这些化合物有抗抑郁作用。
在J.Med.Chem.1994,37,1060-1062中，叙及了下式化合物：
Figure C9519414800062
它以高亲和性与D2、D3、5-HT1A和α1A-肾上腺受体结合，且在动物模型上显出高的和选择性的活性，由此推断在人体上具有抗精神病活性。
神经元尤其是通过G-蛋白偶合受体接受它们的信息。有许多物质通过这些受体发挥作用。其中之一是多巴胺。
多巴胺的存在和其作为神经递质的生理功能已得到证实。应答多巴胺的细胞与神经分裂症和帕金森氏症的病因学有关。这些和其它疾病可使用与多巴胺受体相互作用的药物进行治疗。
至1990年，已对两种亚型的多巴胺受体，即D1和D2受体下了清楚的药理学定义。
Sokoloff等人在自然杂志(Nature 1990,347:146-151)上发表了第三种亚型，即D3受体。它们主要是在边缘系统表达。该D3受体在结构上不同于D1和D2受体，有约半数的氨基酸残基是不同的。
一般说来，神经安定作用归因于它们与D2受体的亲和性。新近的受体结合研究证实了这一点。据此，大多数多巴胺拮抗剂如神经安定剂与D2受体高度亲和，但与D3受体的亲和性较弱。
我们意外地发现，本发明的化合物与D3受体高度亲和，而与D2受体的亲和性较低。因此，它们是选择性的D3配位体。
本发明涉及式Ⅰ的三唑化合物及其与生理可耐受酸的盐：
Figure C9519414800071
其中A是直链或支链的C1-C18-亚烷基，所述亚烷基可至少包含一个基团，该基团选自O、S、NR3、CONR3、NR3CO、COO、OCO,C3-C6环亚烷基或双键或者三键，B是下式的基团：
Figure C9519414800081
R1是H,CO2R3,NR3R4,OR4,C3-C6环烷基或C1-C8烷基，它是未取代的或者被OH、OC1-C8烷基或卤素取代；R2具有R1所示含义，或者是CF3,SR3，卤素或CN；R3是H或C1-C8烷基，所述烷基是未取代的或被OH、OC1-C8烷基、苯基或卤素取代的；R4与所示R3定义相同，或者是COR3或CO2R3；Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至四个取代基，取代基彼此独立地选自OR4、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2R3、SO3R3、NR3R4、SO2NR3R4、SR3、CF3、CHF2,5或6元芳香-或非芳香碳环和具有1-4个选自O、S和N杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环，其中碳环或杂环是未取代的或被C1-C8烷基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar也可以与上述定义的碳环或杂环稠合，但下式化合物除外：
Figure C9519414800082
本发明使用的化合物是选择性多巴胺D3受体的配位体，它在边缘系统中进行区域选择性干扰，并且由于其与D2受体的低亲和性，副作用比传统的神经安定药、D2受体拮抗剂要小。因此，这些化合物可用于治疗应答多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的疾病，如治疗中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症、抑郁症、神经官能症和精神病。另外，它们可用于治疗睡病和恶心，并可作为抗组胺药。
在本发明范围内，下列术语的定义如下所示：
烷基(也指烷氧基、烷基氨基中的烷基)指具有1-8个碳原子，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可带有一个或多个取代基，所述取代基彼此独立地选自OH、OC1-C8烷基。
烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
亚烷基代表优选具有2-15碳原子，更优选具有3-10个碳原子的直链或支链基团。
亚烷基可以至少包含一个上述的基团。这个基团，正像所述的双键或三键，可排在亚烷基链的任意位置或链的末端，如此与三唑残基的链连接。后者是优选的。当亚烷基包含双键或三键时，其链具有至少3个碳原子。
卤素是F、Cl、Br和I，尤其是Cl、Br和I。
R1和R2彼此独立地优选是H,C1-C8烷基，NR3R4或OR4。
Ar可带有一、二、三或四个取代基。取代基优选彼此独立地选自卤素，CF3,CHF2,NR3R4,OR4,NO2,C1-C8烷基，OC1-C8烷基，SR3和CN，其中R3和R4具有上述定义。
如果Ar的取代基之一是C1-C8烷基，优选支链基团、尤其异丙基或叔丁基。
Ar优选具有至少一个取代基，尤其是
Figure C9519414800091
其中，D1、D2和D3彼此独立地是CR或N，且R、X和Y是H或是有如上或如下所示Ar基团的取代基。
Ar优选是未取代或取代的苯基，2-,3-或4-吡啶基，2-,4(6)-或5-嘧啶基。
当Ar的取代基之一是5或6元杂环时，其例子是吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、嘧啶、三嗪、吡咯、噻吩、三唑、咪唑、恶唑、异恶唑、吡唑或噻二唑基团。
当Ar的取代基之一是碳环基团时，它尤其优选是苯基，环戊基或环己基。
当Ar与碳环或杂环基稠合时，Ar尤其优选是萘、二-或四氢萘、喹啉、二-或四氢喹啉、吲哚、二氢吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻二唑、苯并吡咯或苯并三唑基团。
B优选是
Figure C9519414800101
一种优选实施方案包括其中A是C3-C10亚烷基的式Ⅰ化合物，A可包含至少一个选自O、S、NR3、环亚己基尤其是1,4-环亚己基、和双键或三键的基团，其中R3定义如上。
另一种优选实施方案包括这些式Ⅰ化合物，其中R1是H,OR4，其中R4是H或C1-C8烷基，或C3-C6环烷基或者未取代的或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，未取代或被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H、苯基-C1-C8烷基或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A如权利要求3中所定义；Ar是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可具有一、二、三或四个取代基，取代基选自H，必要时被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者OR4，其中R4是H，必要时被OH,OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基、或者CHF2,CF3,CN,卤素，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，苯基，萘基和具有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元芳香-或非芳香杂环基。
另一个优选的实施方案包括这些式Ⅰ化合物，其中R1是H，或者必要时被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；R2是H，必要时被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者其中R4是H或C1-C8烷基的OR4，或者CF3；A是可包含一个氧或硫原子或NR3基团的C1-C10亚烷基，其中R3是定义如上；Ar是具有一至四个取代基的苯基，取代基独立地选自H,CN,SR3，卤素，必要时被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，苯基，萘基，OR4,NO2,NR3R4,CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
与此有关的、特别优选的是这些式Ⅰ化合物，其中A是SC3-C10亚烷基，OC3-C10亚烷基或NR3-C3-C10亚烷基，其中R3是H或C1-C8烷基；R1是H或C1-C8烷基；R2具有上述含义；B是：
Figure C9519414800111
Ar是带有一至四个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H,C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
Ar尤其在3,5位带有二个取代基，其中一个取代基是CF3,CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
另一个优选的实施方案包括这些式Ⅰ化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、C3-C6环烷基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H或必要时被OH、OC1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基；R2是H,NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H,C1-C8烷基或苯基-C1-C8烷基；A是可包含至少一个选自O,S,NR3的、其中R3是C1-C8烷基的C1-C10亚烷基，和双键或三键；并且B定义如上。
本发明的另一个优选实施方案包括这些式Ⅰ化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、萘基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和带有1-3个选自O、N和S杂原子的5或6元杂环芳香基团；R1是H,C1-C8烷基，C3-C6环烷基或OR4，其中R4是H或者必要时被OH、OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；且R2,A和B定义如上。
本发明还包括式Ⅰ化合物与生理可耐受酸的加成盐。适宜的生理可耐受有机和无机酸的例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可用的酸记载于药物研究进展(Fortschritte der Arzneimittelforschung)，第10卷，第224页始，Birkhauser出版社，巴塞尔和斯图加特，1966。
式Ⅰ化合物可具有一个或多个不对称中心。因此，本发明不仅包括外消旋体，还涉及对映体和非对映体。本发明还包括各种互变异构体形式。
式Ⅰ化合物可通过所述的常规方法进行制备，例如Houben Weyl，“有机化学手册”，第4版。Tieme出版社，斯图加特1994，第E8/d卷，479页。和A.R.Katritzky,C.W.Rees(编辑)“综合杂环化学”，第1版和其中引用的文献。该化合物的制备方法包括ⅰ)使通式Ⅱ化合物：
其中Y1是常见的离去基团，与通式Ⅲ化合物H-B-Ar反应；ⅱ)为了制备其中A包含氧或硫原子或NR3的式Ⅰ化合物，
a)使通式Ⅳ化合物：
Figure C9519414800132
其中Z1是O、S或NR3，且A1是C0-C18亚烷基，与通式Ⅵ化合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1具有上述含义，A2是C1-C18亚烷基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；ⅲ)为了制备其中A包含COO或CONR3的式Ⅰ化合物：
a)使通式Ⅶ化合物：
Figure C9519414800133
其中Y2是OH,OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是一种活泼羧基，且A1具有上述含义，与式Ⅷ化合物：Z1-A2-B-Ar反应，其中A2具有上述含义，Z1是OH或NHR3)ⅳ)为了制备其中A包含OCO或NR3CO的式Ⅰ化合物：
a)使式Ⅳ化合物
Figure C9519414800141
其中Z1是O或NR3，与式Ⅹ化合物：Y2CO-A2-B-Ar反应，其中B和Y2具有上述含义，并且其中R1,R2,A,B和Ar具有上述含义。
上述反应通常在溶剂中和在室温至所用溶剂的沸点温度下进行。可用的溶剂是，例如乙酸乙酯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯或酮类，如丙酮或甲基乙基酮。
如果需要，可存在有酸受体。适宜的酸受体是无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，甲醇钠，乙醇钠，氢化钾或有机碱，如三乙胺或吡啶。后者还可用作溶剂。
粗产物可采用常规方式进行分离，如过滤，蒸馏除去溶剂或萃取反应混合物。所得化合物可采用常规方式进行纯化，如在溶剂中重结晶，色谱法或将其转化成酸加成化合物。
酸加成盐可采用常规方式进行制备，可在有机溶剂的溶液中，将游离碱与适宜的酸混合，所述溶剂例如是低级醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如甲基叔丁基醚；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或酯，如乙酸乙酯。
为治疗上述疾病，可以常见口服或经非胃肠道方式(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)服用本发明的化合物。也可用蒸汽或喷雾经鼻咽腔给药。
剂量取决于或者年龄、病症和体重及给药方式。原则上，对于每位或者而言，该化学成分的每日口服剂量是约10-1000毫克，每日经非胃肠道给药的剂量是约1-500毫克。
本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。这些组合物呈常见固体或液体药物服用形式，如片剂、包衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖衣片剂、栓剂、乳液和喷雾。在此，活性物质可与常用药物辅剂一起加工，常用药物辅剂是例如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、助流剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、乳剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(参见H.Sucker等，制药技术，Thieme-出版社，斯图加特，1978)。以此方式获得的药物剂型一般含1-99％wt的活性物质。
下列实施例用以进一步说明本发明，而非限制。
实施例14-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1,2,4-三唑
Figure C9519414800151
a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪
将30g(0.013mol)间三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1,3-溴氯丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。将粘稠残余物溶于乙酸乙酯，用水洗，MgSO4干燥然后浓缩。所得残余物包括39g黄色油状产物(定量产率)。b)4-甲基-3-[3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基巯基]-4H-1,2,4-三唑
将1.15g(10mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5毫升DMF中于100℃搅拌1小时。然后将混合物倾入5％浓度盐酸中并用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠溶液将水相调至碱性，然后再用乙酸乙酯萃取，有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH=95/5)。得到黄色油状产物2.1g(=55％产率)。H-NMR[δ,ppm]:2.02(2H)；2.55(2H)；2.61(4H)；
          3.23(6H)；3.33(2H)；3.61(3H)；
          7.06(3H)；7.33(1H)；8.12(1H)
实施例24-甲基-3-[5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-1,2,4-三唑
Figure C9519414800152
a)3-(5-氯代戊基巯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑
将2.88g(25mmol)3-巯基-4-甲基-4H-1,2,4-三唑，4.64g(25mmol)1,5-溴氯戊烷和5.58g(25.5mmol)三乙胺在100毫升THF中回流4小时。冷却后吸滤并浓缩。粘稠残经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH=95/5)。得到1.9g产物(=35％产率)。b)4-甲基-3-[5-(4-(3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基]-4H-
1,2,4-三唑
将1.9g(8.66mmol)2a)产物，2.19g(9.52mmol)间三氟甲基苯基哌嗪和0.96g(9.52mmol)三乙胺在5毫升DMF中于90℃搅拌5小时。然后将混合物倾入5％强度盐酸并用二氯甲烷萃取三次。有机相经MgSO4干燥并浓缩。将残余物与甲基叔丁基醚搅拌，吸滤，浓缩母液。经色谱纯化(流动相：CH2Cl2/CH3OH=95/5)。得到2.1g产物(=59％产率)。熔点70-76℃。
以类似方式制备下列化合物：
Figure C9519414800181
Figure C9519414800191
以类似方式制备下表1-3中汇总的本发明化合物。同样可以类似方式获得下表4-8中汇总的化合物。
Figure C9519414800202
表1(续)
实施例号    R1      R2     R6       x—Y      A                  B
    30    CH3    NH2   CF3   CH2-N    s                -(CH2)8-31    CH3    NH2   i Prop    CH2-N    s                -(CH2)932    CH3    NH2   CF3   CH2-N    s                -(CH2)4O(CH2)4-33    CH3    NH2   i Prop    CH2-N    s                -(CH2)4O(CH2)4-34    CH3    NHCH3 CF3   CH2-N    s                -(CH2)3-35    CH3    NH2   i Prop    CH2-N    s                -CH2C(CH3)=CHCH2-36    CH3    NH2   CF3   CH=C    s                     -(CH2)3-37    CH3    NHCH3 CHF2  CH2-N    s                -(CH2)3-
表2
Figure C9519414800221
实施例号  R1    R2    R6      D     R8    X-Y      A       B38      CH3   NH2   CF3     CH    H      CH2-N   S       -(CH2)3-39      CH3   NH2   Cl       CH    CF3   CH2-N   S       -(CH2)3-40      CH3   NH2   t But    N     CF3   CH2-N   S       -(CH2)3-41      CH3   NH2   1-吡咯基 N     CH3   CH2-N   S       -(CH2)3-42      CH3   NH2   t But    N     CF3   CH2-N   S       -CH2C(CH3)=CHCH2-43      CH3   NH2   t But    N     CF3   CH2-N   S       -(CH2)3-44      CH3   NH2   t But    N     t But  CH2-N   S       -(CH2)3-45      CH3   NH2   i Prop   C-CN  i Prop CH2-N   S       -(CH2)3-.
表3实施例16-45化合物的物理数据
实施例号     Mp.℃     1H-NMR
    16     1.2(6H)；1.9(2H)；2.5(6H)；2.8(1H)；3.2(6H)；3.5(3H)；4.4(2H)；6.7(3H)；7.1(1H)
    17     194-196°二盐酸盐
    18     109-110°盐酸盐
    19     132-134°
    20     1.3(3H)；2.0(2H)；2.5(6H)；3.2(6H)；3.8(2H；4.6)(2H)；7.0(3H)；7.4(1H)
    21     154-155°
    22     1.0(3H)；1.8(2H)；2.0(2H)；2.5(6H)；3.1(6H)；3.7(2H)；4.4(2H)；7.0(3H)；7.3(1H)
    23     1.2(6H)；2.0(2H)；2.3(6H)；3.1(6H)；4.1(2H)；4.3(1H)；7.0(3H)；7.2(1H)
    24     1.2(3H)；1.8(2H)；2.4(2H)2.5(4H)；2.9(2H)；3.1(4H)；3.8(2H)；6.0(2H)；6.9(1H)；7.0(3H),7.3(1H)
表3  (续)
实施例号     Mp.℃     1H-NMR
    25     1.0(3H)；1.7(2H)；2.0(2H)；2.5(2H)；2.6(4H)；3.0(6H),3.7(2H),4.6(2H)；6.6(1H)；7.0(3H)；7.4(1H)
    26     1.2(9H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.6(4H)；2.9(1H)；3.15(6H)；3.8(2H)；6.8(3H)；7.2(1H)
    27     0.9(3H)；1.2(6H),1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.6(4H)；2.8(1H)；2.9(2H)；3.2(4H)；3.4(2H)；6.8(3H)；7.3(1H)
    28     1.2(6H)；1.5(6H)；1.9(2H)；2.4(2H)；2.5(4H)；2.8(1H)；3.2(6H),4.3(3H)；6.75(3H),7.15(1H)
    29     118-119°
    30     164-166°富马酸盐
    31     1.2(6H)；1.4(14H),1.7(2H)；2.4(2H),2.6(4H),2.8(1H)；3.0(2H)；3.2(4H),3.4(3H),4.6(2H),6.8(3H)；7.2(1H)
表3(续)
实施例号     Mp.℃     1H-NMR
    32     1.7(8H)；2.4(2H)；2.6(4H)；3.0(2H；3.3(4H)；3.5(7H)；4.8(2H)；7.1(3H)；7.3(1H)
    33     1.2(6H)；1.6(8H)；2.4(2H)；K 2.6(4H)；2.9(1H)；3.1(2H)；3.2(4H)；3.3(7H)；4.8(2H)；6.8(3H)；7.2(1H)
    34     234-270°三盐酸盐
    35     126-129°
    36     93-100°
    37     234-235°二盐酸盐
    38     153-155°
    39     116-118°
    40     51-60°
    41     65-67°
    42     67-72°
    43     121-126°
    44     180-183°富马酸盐
    45     130-133°
表4实施例号  R1    R2   R5     R6     R7    R8         R9    X-Y     A      B
46    CH3  NH2 H      tBut   H     Me         H     CH2-N  S      -(CH2)3-
47    CH3  NH2 H      tBut   H     Ph         H     CH2-N  S      -(CH2)3-
48    CH3  NH2 H      tBut   H     1-吡咯基   H     CH2-N  NH     -(CH2)3-
49    CH3  NH2 H      iProp  H     2-萘基     H     CH=C    -CH2- -(CH2)3-
50    CH3  NH2 H      Et     H     tBut       H     CH2-N  S      -(CH2)3-
51    CH3  NH2 OMe    tBut   H     H          H     CH=C    -CH2- -(CH2)3-
52    CH3  NH2 OMe    CF3   H     H          H     CH=C    S      -(CH2)3-
53    CH3  NH2 H      CF3   H     tBut       H     CH2-N  NH     -(CH2)3-
54    CH3  NH2 OiProp iProp  H     H          H     CH2-N  S      -(CH2)3-
55    CH3  NH2 H      H      CN    tBut       H     CH2-N  O      -(CH2)3-
56    CH3  NH2 H      H      F     tBut       H     CH=C    S      -(CH2)3-
57    CH3  NH2 H      H      Cl    iProp      H     CH2-N  -CH2- -(CH2)3-
58    CH3  NH2 H      tBut   H     H          OMe   CH2-N  S      -(CH2)3-
59    CH3  NH2 OMe    tBut   H     tBut       H     CH2-N  S      -(CH2)3-
60    CH3  NH2 OMe    tBut   H     CF3       H     CH2-N   S      -(CH2)3-
61    CH3  NH2 OMe    CF3   H     tBut       H     CH2-N  NH     -(CH2)3-
                                         表4(续)实施例号No.  R1     R2     R5     R6      R7    R8       R9   X-Y    A     B62           CH3   NH2   H      nProp   CN    tBut     H    CH=C   -CH2- -(CH2)3-63           CH3   NH2   H      CF3    CN    iProp    H    CH2-N  S     -(CH2)3-64           CH3   NH2   H      Ph      C=CH  tBut     H    CH=C   -CH2- -(CH2)3-65           CH3   NH2   OMe    tBut    CN    H        H    CH=C   S      -(CH2)3-66           CH3   NH2   H      tBut    CN    CF3     OMe  CH2-N NH     -(CH2)3-67           CH3   NH2   OMe    nProp   F     tBut     H    CH2-N S      -(CH2)3-68           CH3   NH2   H      Ph      CN    tBut     Me   CH2-N O      -(CH2)3-69           CH3   NH2   OMe    tBut    F     H        H    CH=C   S      -(CH2)3-70           CH3   NH2   H      iProp   H     H        OMe  CH2-N S      -(CH2)3-71           iProp  NH2   H      tBut    H     Me       H    CH2-N S      -(CH2)3-72           iProp  NH2   H      tBut    H     Ph       H    CH2-N NH     -(CH2)4-73           iprop  NH2   H      tBut    H     1-吡咯基 H    CH2-N S      -(CH2)4-74           iprop  NH2   H      iProp   H     2-萘基   H    CH2-N -CH2- -(CH2)3-75           iProp  NH2   H      Et      H     tBut     H    CH2-N S      -(CH2)5-76           iProp  NH2   OMe    tBut    H     H        H    CH2-N O      -(CH2)5-77           iprop  NH2   OMe    CF3    H     H        H    CH=C   NH     -(CH2)4-78           iProp  NH2   H      CF3    H     tBut     H    CH2-N -CH2- -(CH2)4-79           iprop  NH2   OiProp iProp   H     H        H    CH=C   S      -(CH2)3-
                                 表4(续)实施例号R1       R2     R5   R6    R7    R8       R9   X-Y     A       B80    iProp    NH2   H    H     CN    tBut     H    CH2-N  NH      -(CH2)3-81    iprop    NH2   H    H     F     But      H    CH2-N  S       -(CH2)3-82    iprop    NH2   H    H     Cl    iProp    H    CH=C    -CH2-  -(CH2)3-83    iProp    NH2   H    tBut  H     H        OMe  CH2-N  S       -(CH2)3-84    iProp    NH2   OMe  tBut  H     tBut     H    CH2-N  S       -(CH2)4-85    iProp    NH2   OMe  tBut  H     CF3     H    CH2-N  S       -(CH2)3-86    iProp    NH2   OMe  CF3  H     tBut     H    CH2-N  NH      -(CH2)5-87    iProp    NH2   H    nProp CN    tBut     H    CH=C    -CH2-  -(CH2)3-88    iProp    NH2   H    CF3  CN    iProp    H    CH2-N  S       -(CH2)4-89    iProp    NH2   H    Ph    C=CH  tBut     H    CH=C    -CH2-  -(CH2)3-90    iProp    NH2   OMe  tBut  CN    H        H    CH=C    S       -(CH2)6-91    iProp    NH2   H    tBut  CN    CF3     OMe  CH2-N  NH      -(CH2)3-92    iProp    NH2   OMe  nProp F     tBut     H    CH2-N  S       -(CH2)5-93    iProp    NH2   H    Ph    CN    tBut     Me   CH2-N  O       -(CH2)3-94    iProp    NH2   OMe  tBut  F     H        H    CH=C    S       -(CH2)4-95    iProp    NH2   H    iProp H     H        OMe  CH2-N  S       -(CH2)3-96    iProp    NHMe   H    tBut  H     Me       H    CH2-N  S       -CH2-CH=CH-CH2-97    iProp    NHMe   H    tBut  H     Ph       H    CH2-N  -CH2-  -CH2-CH=CH-CH2-98    iProp    NHMe   H    tBut  H     1-吡咯基 H    CH2-N  S       -CH2-CH=CH-CH2-
                                表4(续)实施例号R1     R2    R5     R6      R7   R8       R9  X-Y    A     B99      iProp  NHMe  H      iProp   H    2-Napht  H   CH2-N NH    -CH2-C(CH3)=CH-CH2-100     iProp  NHMe  H      Et      H    tBut     H   CH2-N S     -CH2-C(CH3)=CH-CH2-101     iProp  OH    OMe    tBut    H    H        H   CH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)=CH-CH2-102     iProp  OH    OMe    CF3    H    H        H   CH2-N NH     -CH2-C(CH3)=CH-CH2-103     iProp  OH    H      CF3    H    tBut     H   CH2-N S      -CH2-CH=CH-CH2-104     iProp  OH    OiProp iProp   H    H        H   CH=C   -CH2- -CH2-CH=CH-CH2-105     iProp  OMe   H      H       CN   tBut     H   CH=C   -CH2- -CH2-CH=CH-CH2-106     iProp  OMe   H      H       F    tBut     H   CH=C   S      -CH2-C(CH3)=CH-CH2-107     iProp  OMe   H      H       Cl   iProp    H   CH=C   O      -CH2-C(CH3)=CH-CH2-108     iProp  OMe   H      tBut    H    H        OMe CH=C   NH     -CH2-C(CH3)=CH-CH2-109     iProp  NHMe  OMe    tBut    H    tBut     H   CH2-N S      -CH2-CH=CH-CH2-110     iProp  NHMe  OMe    tBut    H    CF3     H   CH2-N -CH2- -CH2-CH=CH-CH2-111     iProp  NHMe  OMe    CF3    H    tBut     H   CH2-N S      -CH2-CH=CH-CH2-112     iProp  NHMe  H      nProp   CN   tBut     H   CH2-N NH     -CH2-C(CH3)=CH-CH2-113     iProp  NHMe  H      CF3    CN   iProp    H   CH2-N S      -CH2-C(CH3)=CH-CH2-114     iProp  OH    H      Ph      C=CH tBut     H   CH2-N -CH2- -CH2-C(CH3)=CH-CH2-115     iProp  OH    OMe    tBut    CN   H        H   CH2-N NH     -CH2-C(CH3)=CH-CH2-116     iProp  OH    H      tBut    CN   CF3     OMe CH2-N S      -CH2-CH=CH-CH2-
                              表4(续)实施例号 R1       R2    R5     R6       R7   R8     R9    X-Y     A      B117    iProp    OH    OMe    nProp    F    tBut   H     CH=C    -CH2- -CH2-CH=CH-CH2-118    iProp    OMe   H      Ph       CN   tBut   Me    CH=C    -CH2- -CH2-CH=CH-CH2-119    iProp    OMe   OMe    tBut     F    H      H     CH=C    S      -CH2-C(CH3)=CH-CH2-120    iProp    OMe   H      iProp    H    H      OMe   CH=C    S      -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
表5实施例号   R1     R2     R6      R8       R9    X-Y      A       B
121    CH3   NH2   tBut    Ph       H     CH2-N   -CH2-  -(CH2)3-
122    CH3   NH2   tBut    2-萘基   H     CH2-N   S       -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
123    CH3   NH2   tBut    1-吡咯基 H     CH2-N   S       -(CH2)3-
124    CH3   NHMe   tBut    cHex     H     CH=C     -CH2-  -(CH2)3-
125    CH3   NH2   tBut    nHex     H     CH2-N   S       -(CH2)5-
126    CH3   NH2   tBut    H        OMe   CH2-N   -CH2-  -(CH2)3-
127    CH3   NHMe   iProp   H        OMe   CH2-N   S       -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
128    CH3   NH2   H       CH3     OMe   CH=C     NH      -(CH2)3-
129    CH3   NH2   H       iProp    OMe   CH2-N   O       -CH2-CH=CH-CH2-
130    CH3   NH2   tBut    tBut     OMe   CH2-N   -CH2-  -(CH2)3-
131    CH3   NHMe   tBut    iProp    OMe   CH2-N   S       -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
132    CH3   NH2   Ph      tBut     Cl    CH2-N   S       -(CH2)4-
133    CH3   NH2   2-萘基  tBut     Me    CH=C     -CH2-  -(CH2)3-
                             表5(续)实施例号 R1       R2       R6     R8       R9      X-Y      A        B134    CH3     NH2    tBut   CF3     OMe   CH2-N   S        -(CH2)3-135    CH3     NH2    tBut   H        CH3  CH2-N   S        -(CH2)3-136    iProp    NH2    tBut   Ph       H     CH2-N   S        -(CH2)3-137    iProp    NH2    tBut   2-萘基   H     CH=C     NH       -(CH2)3-138    iProp    NH2    tBut   1-吡咯基 H     CH2-N   O        -CH2-C(CH3)=CH-CH2-139    iProp    NH2    tBut   cHex     H     CH2-N   -CH2-   -(CH2)3-140    iProp    OH      tBut   nHex     H     CH2-N   S        -(CH2)4-141    nProp    OH      tBut   H        OMe   CH=C     S        -(CH2)4-142    nProp    OMe     iProp  H        OMe   CH2-N   -CH2-   -CH2-CH=CH-CH2-143    nProp    OMe     H      CH3     OMe   CH2-N   -CH2-   -(CH2)3-144    nProp    NCH2Ph H      iProp    OMe   CH2-N   S        -CH2-C(CH3)=CH-CH2-145    iProp    OH      tBut   tBut     OMe   CH2-N   -CH2-   -(CH2)4-146    iProp    OH      tBut   iProp    OMe   CH2-N   S        -CH2-CH=CH-CH2-147    iProp    OMe     Ph     tBut     Cl    CH2-N   S        -(CH2)5-148    nProp    OMe     2-萘基 tBut     Me    CH=C     -CH2-   -(CH2)3-149    nProp    NCH2Ph tBut   CF3     OMe   CH2-N   S        -(CH2)4-150    nProp    NHMe    tBut   H        CH3  CH=C     S        -(CH2)3-
表6
Figure C9519414800331
实施例号   R1    R2   R5   R7   R8     R9    X-Y      A         B151     CH3  NH2 OMe  H    tBut   H    CH2-N   S        -(CH2)3-152     CH3  OH   OMe  H    CF3   H    CH2-N   S        -(CH2)3-153     iProp NHMe OMe  H    tBut   H    CH2-N   NH       -CH2-CH=CH-CH2-154     CH3  NH2 H    CN   tBut   H    CH=C     -CH2-     -CH2-C(CH3)=CH-CH2-155     CH3  NHMe H    F    tBut   H    CH2-N   S        -(CH2)3-156     cProp NH2 Me   Cl   iProp  H    CH=C     -CH2-   -(CH2)3-157     CH3  NHMe H    H    iProp  OMe  CH=C     S        -(CH2)3-158     CH3  NH2 H    H    tBut   OMe  CH2-N   NH       -CH2-CH=CH-CH2-159     iProp NH2 CN   H    CF3   H    CH2-N   S        -(CH2)4-160     OH    NHMe H    CN   H      OMe  CH2-N   O        -(CH2)3-161     CH3  OH   H    H    tBu    OEt  CH=C     S        -CH2-C(CH3)=CH-CH2-162     Et    NH2 H    CN   tBut   H    CH2-N   -CH2-   -(CH2)3-163     CH3  NH2 Me   H    iProp  H    CH2-N   S        -(CH2)3-164     iProp NH2 OMe  CN   tBut   H    CH2-N   S        -(CH2)4-165     CH3  NH2 OMe  Me   tBut   H    CH2-N   S        -(CH2)3-
                              表6(续)实施例号   R1     R2    R5    R7   R8     R9    X-Y      A       B
166    CH3   NHMe  H     CN   tBut   OMe   CH2-N   NH      -CH2-CH=CH-CH2-
167    CH3   NH2  Me    H    tBut   OMe   CH=C     -CH2-  -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
168    iProp  NH2  H     Cl   CF3   Me    CH2-N   S       -(CH2)5-
169    OH     NHMe  OMe   CN   tBut   Me    CH=C     -CH2-  -(CH2)3-
170    CH3   OH    Me    Me   iProp  Me    CH=C     S       -(CH2)4
171    CH3   OH    OMe   H    iPrcp  H     CH2-N   S       -(CH2)3-
表7实施例号   R1     R2     R5   R6      R8       R9   X-Y      A         B
172    CH3   NH2   H    tBut    tBut     H    CH2-N   S         -(CH2)3-
173    CH3   OH     H    tBut    Ph       H    CH2-N   S         -(CH2)3-
174    iProp  NHMe   H    tBut    1-吡咯基 H    CH2-N   NH        -CH2-CH=CH-CH2-
175    CH3   NH2   H    正丙基  tBut     H    CH=C     -CH2-    -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
176    CH3   NHMe   H    CF3    tBut     H    CH2-N   S         -(CH2)3-
177    cProp  NH2   H    2-萘基  tBut     H    CH=C     -CH2-    -(CH2)3-
178    CH3   NHMe   OMe  tBut    H        H    CH=C     S         -(CH2)3-
179    CH3   NH2   OMe  iProp   H        H    CH2-N   NH        -CH2-CH=CH-CH2-
180    iProp  NH2   OMe  H       CF3     H    CH2-N   S         -(CH2)4-
181    OH     NHMe   H    tBut    H        OMe  CH2-N   O         -(CH2)3-
182    CH3   OH     H    iProp   H        Me   CH=C     S         -CH2-C(CH3)=CH-CH2-
183    Et     NH2   CN   tBut    H        H    CH2-N   -CH2-    -(CH2)3-
184    CH3   NH2   H    H       CF3     Me   CH2-N   S         -(CH2)3-
185    OH     NHMe   OMe  tBut    iProp    H    CH2-N   S         -(CH2)4-
186    CH3   OH     OMe  CF3    tBut     H    CH2-N   NH        -CH2-CH=CH-CH2-
                                表7(续)实施例号 R1     R2    R5    R7    R8     R9    X-Y      A        B187      Et     NH2  Me    tBut  nProp  H     CH=C     -CH2-   -CH2-C(CH3)=CH-CH2-188      CH3   NH2  Me    tBut  H      OMe   CH2-N   S        -(CH2)5-189      CH3   NH2  OMe   tBut  tBut   OMe   CH=C     -CH2-   -(CH2)3-190      iProp  NH2  Me    CF3  tBut   OMe   CH=C     S        -(CH2)4-191      CH3   OH    H     nProp tBut   H     CH2-N   S        -(CH2)3-
表8
Figure C9519414800371
实施例号 R1    R2   R6     R7   R8    R9  X-Y    A     B192    CH3  NH2 tBut   H    tBut  H   CH2-N S      -(CH2)3-193    CH3  OH   tBut   CN   H     H   CH2-N S      -(CH2)3-194    iProp NHMe tBut   H    H     OMe CH2-N NH     -CH2-CH=CH-CH2-195    CH3  NH2 H      CN   tBu   H   CH=C   -CH2- -CH2-C(CH3)=CH-CH2-196    CH3  NHMe CF3   H    tBut  H   CH2-N S      -(CH2)3-197    cProp NH2 nProp  H    iProp H   CH=C   -CH2- -(CH2)3-198    CH3  NHMe H      H    iProp OMe CH=C   S      -(CH2)3-199    CH3  NH2 tBut   H    tBut  H   CH2-N NH     -CH2-CH=CH-CH2-200    iProp NH2 tBut   CN   H     H   CH2-N S      -(CH2)4-201    OH    NHMe tBut   H    H     OMe CH2-N O      -(CH2)3-202    CH3  OH   H      CN   tBu   H   CH=C   S      -CH2-C(CH3)=CH-CH2-203    Et    NH2 CF3   H    tBut  H   CH2-N -CH2- -(CH2)3-204    CH3  NH2 nProp  H    iProp H   CH2-N S      -(CH2)3-205    CH3  NH2 nProp  CN   tBut  H   CH2-N S      -(CH2)4-206    CH3  OH   CF3   CN   iProp H   CH2-N S      -(CH2)3-
                                表8(续)实施例号 R1     R2     R5    R7    R8      R9     X-Y     A     B207      iProp  NHMe   Ph    C=CH  tBut    H      CH2-N  NH     -CH2-CH=CH-CH2-208      CH3   NH2   tBut  CN    tBut    H      CH=C    -CH2- -CH2-C(CH3)=CH-CH2-209      CH3   NHMe   tBut  H     nProp   OMe    CH2-N  S      -(CH2)3-210      cProp  NH2   Ph    H     tBut    OMe    CH=C    -CH2- -(CH2)5-211      CH3   NHMe   CF3  H     tBut    OMe    CH=C    S      -(CH2)3-212      CH3   NH2   tBut  F     H       Me     CH2-N  NH     -CH2-CH=CH-CH2-213      iProp  NH2   nProp CN    tBut    Me     CH2-N  S      -CH2-CH=CH-CH2-214      CH3   OH     nProp C=CH  tBut    OMe    CH=C    -CH2- -CH2-C(CH3)=CH-CH2-215      iProp  NHMe   tBut  CN    H       OMe    CH2-N  S      -(CH2)4-216      CH3   OH     H     H     iProp   OMe    CH2-N  S      -(CH2)3-药剂的实施例：A)片剂
在压片机中以常规方式压制下列组成的片剂40mg      实施例1的物质120mg     玉米淀粉13.5mg    明胶45mg      乳糖2,25mg    Aerosil(亚显微粒分散的化学纯硅胶)6.75mg    土豆淀粉(强度6％的糊)B)糖衣片剂20mg      实施例4的物质60mg      核芯成分70mg      包衣成分
核芯成分包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯60∶40共聚物。糖衣成分包含5份蔗糖，[缺漏]份玉米淀粉，2份碳酸钙和1份滑石。然后对以此方式生产的糖衣片剂进行肠溶衣包衣。生物学观测-受体结合研究1)D3结合测定
使用从国际生物制剂保藏机构(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.,Natick,MA 01760-2418 USA)得到的克隆了的人D3受体表达的CCL 1.3小鼠成纤维细胞进行结合研究。细胞制备
使D3-表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)；100u/ml青霉素和0.2％链霉素(GIBCO BRL,Gaithersberg,MD,USA)的RPMI-1640中生长。48小时后，用PBS洗并与含胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用培养基中和，于300×g离心收集细胞。为溶解细胞，将细胞团粗略地用溶解缓冲液(5mM Tris-HCl,PH7.4，含10％甘油)洗，然后在4℃和107细胞/毫升溶解缓冲液的浓度下培养30分钟。使细胞在200×g离心10分钟，将细胞团贮藏在液氮中。结合测定
为测定D3受体结合，将膜以106细胞/250微升测定混合物的浓度悬浮于培养缓冲液(50mM tris-HCl,PH7.4，含120mM NaCl,5mM KCl,2mMCaCl2,2mM MgCl2,10μm羟基喹啉，0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，并在30℃下与0.1nM125吲哚止呕灵，在有或没有待测物质存在下进行培养。使用10-6M螺哌隆测定非特异性结合。
60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)在Skatron细胞收集器(Skatron,Lier，挪威)中分离游离的和结合的放射性配位体，滤液用冰冷的PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析确定Ki值。2)D2受体结合膜制品a)尾状核(牛)
从牛脑取出尾状核并用冰冷的0.32M蔗糖溶液洗。称重后，使用
Potter-Evehjem匀浆器(500rpm)在5-10倍体积的蔗糖溶液中捣碎
和匀化该物质。匀浆液在3,000×g下离心15分钟(4℃)，然后将所得
上清液再在40,000×g下离心15分钟。将残余物通过再悬浮和离心，用
50mM PH7.4的Tris-HCl洗两次。将膜贮藏在液氮中待用。
b)纹状体(大鼠)
将Sprague-Dawley大鼠的纹状体放在冰冷的0.32M蔗糖溶液中
洗。称重后，使用Potter-Elvehjem匀浆器在5-10倍体积的蔗糖溶液中
匀化部分脑(500rpm)。匀浆液在40,000×g下离心10分钟(4℃)。
将残余物通过再悬浮和离心，用50mM PH7.4的Tris-HCl、0.1mMEDTA和0.01M抗坏血酸(PH7.4)洗数次。将洗涤残余物再悬浮于上述缓冲液中并在37℃培养20分钟(以破坏内源性多巴胺)。然后将膜用缓冲液洗两次并分份冷冻在液氮中。膜制品的最长稳定期可达一周。结合测定a)3H-螺哌隆(D2低)
将尾状核膜溶解在培养缓冲液(mM:Tris-HCl 50,NaCl 120,KCl
5,MgCl21,CaCl2 2,PH7.4)中。制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400μg膜+0.2nmol/l 3H-螺哌隆(Du Pont de
Nemours,NET-565)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+10μm(+)-丁克吗。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman，英国)
在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰
冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪
烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
采用LIGAND程序通过非线性回归分析，或通过使用Cheng和
Prusoff式转化IC50值确定Ki值。b)3H-ADTN(D2高)
将纹状体膜溶于培养缓冲液(50mM tris-HCl,PH7.4,1mM MnCl2
和0.1％抗坏血酸)。
    制备每份1毫升的各种混合物：
-总结合：400μg湿重+1nM 3H-ADTN(Du Pont de Nemours,
用户合成)+100nM SCH 23390(D1受体占据)。
-非特异性结合：总结合测定混合物+50nm螺哌隆。
-试验物质：总结合测定混合物+试验物质的增高浓度。
在25℃培养60分钟后，通过GF/B玻璃纤维漏斗(Whatman,英国)
在Skatron细胞收集器(Zinsser，法兰克福)中过滤混合物，滤液用冰
冷的50mM PH7.4的tris-HCl缓冲液洗。使用Packard 2200 CA液体闪
烁计数器定量滤液中收集的放射活性。
如a)中进行评价。
在该测定中，本发明的化合物对D3受体表现出很强的亲和性和高度选择性。下表9汇总了使用代表性的化合物得到的结果。
表9受体结合
  实施例号     D3 125I-止呕灵Ki[nM]     D2 3H-螺哌隆Ki[mM]     选择性KiD2/KiD3
    101524414237     4.58.81.88.113.41.7     2195171201,5002,450300     495867185182176
为进行比较，对下式化合物(US4577020；实施例3)进行上述D3结合研究。发现Ki是4100[nM]；即该化合物与D3受体基本上没有亲和性。

Claims (9)

1．式Ⅰ的三唑化合物或其与生理可耐受酸生成的盐：
Figure C9519414800021
其中A是直链或支链的C1-C10-亚烷基，所述亚烷基可包含至少一个基团，该基团选自O、S、CONH、COO、C3-C6环亚烷基或一个双键或三键，B是一个下式的基团：R1是H,C3-C6环烷基，未取代的或被OC1-C8烷基取代的C1-C8烷基；R2是H、CO2R3、NR3R4、OH、C3-C6-环烷基、C1-C8-烷基、CF3,SR3或CN；R3是H或C1-C8烷基，R4是H、C1-C8-烷基或COR3，Ar是苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar可带有一至三个取代基，所述取代基选自OH,OC1-C4-烷基，C1-C8烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、卤素、CN、CO2R3、NO2、SO2-C1-C4-烷基、NHR4′,R4′为C1-C4-烷基苯基或苯基羰基、SR3、CF3、CHF2、一个具有一或二个氮原子或一个氧原子的元芳香-或非芳香杂环，和一个6元碳环式芳香-或非芳香环，其中碳环可未被取代或被1-2个选自C1-C4烷基、卤素、OC1-C4烷基或NO2取代。
2．如权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是H，未取代的或OC1-C8烷基取代的C1-C8烷基；R2是H,C1-C8烷基或者NR3R4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基，或者是其中R4是H的OR4或者是CF3；A是C1-C10亚烷基，它可包含一个氧或硫原子，Ar是可具有一至三个取代基的苯基，取代基独立地选自H,CN,SR3,卤素、C1-C8烷基，或苯基，OR3,NO2,CHF2和CF3，其中R3和R4具有上述含义。
3．如权利要求1的式Ⅰ化合物，其中A是SC3-C10亚烷基或OC3-C10亚烷基；R1是H或C1-C8烷基；R2具有权利要求2中所述含义；B是：Ar是带有一至二个取代基的苯基，所述取代基彼此独立地选自H,C1-C8烷基、OC1-C8烷基、CHF2、CF3或CN。
4．如权利要求3的式Ⅰ化合物，其中Ar在3位和5位带有一或二个取代基，其中之一是CF3,CHF2或C1-C8烷基，另一个取代基是H或C1-C8烷基。
5．如权利要求1的式Ⅰ化合物，其中Ar是带有一至三个取代基的嘧啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、C3-C6环烷基、OH、OC1-C4烷基、卤素、CN、CF3、CHF2和一个带有1或2个为氮的杂原子或1个为氧的杂原子的5元杂环芳香基团；R1是H或者C1-C8烷基；R2是H,NR3R4或OR4，其中R3和R4彼此独立地是H或C1-C8烷基；A是C1-C10亚烷基，它可包含至少一个选自O、S和一个双键或三键的基团；B如权利要求1中所定义。
6．如权利要求1的式Ⅰ化合物，其中Ar是带有一至四个取代基的吡啶基，所述取代基彼此独立地选自H、C1-C8烷基、苯基、OH、OC1-C8烷基、卤素、CF3、CN、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和一个带有1或2个为氮的杂原子或1个为氧的杂原子的5元杂环芳香基团；R1是H,C1-C8烷基，C3-C6环烷基；且R2,A和B具有权利要求5中所述定义。
7．一种制备前述任一项权利要求的化合物的方法，它包括ⅰ)使通式Ⅱ化合物：
Figure C9519414800041
其中Y1是常见的离去基团，与通式Ⅲ化合物：H-B-Ar反应；ⅱ)为了制备其中A包含一个氧或硫原子或NR3的式Ⅰ化合物，
a)使通式Ⅳ化合物：其中Z1是O、S或NR3,且A1是C0-C18亚烷基，与通式Ⅵ化合物Y1-A2-B-Ar反应，其中Y1是具有上述含义，
A2是C1-C18亚烷基，其中A1和A2共具有1-18个碳原子；ⅲ)为了制备其中A包含COO或CONR3的式Ⅰ化合物：
a)使通式Ⅶ化合物：
其中Y2是OH,OC1-C4烷基，Cl或，与CO一起是活泼羧基，且A1具有上述含义，与式Ⅷ化合物反应：
           Z1-A2-B-Ar
其中A1具有上述含义，Z1是OH或NHR3，
其中上述反应在一种溶剂中、在室温至100℃下进行，所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯或酮，且其中当Y2为Cl时，上述三个反应在一种酸受体存在下进行。
8．一种药物组合物，用于治疗应答多巴胺-D3-受体拮抗剂或兴奋剂的疾病，它含有至少一种如权利要求1中要求的式Ⅰ化合物其中不含或含有生理可接受的载体和/或辅助物质。
9．一种如权利要求1中所要求的式Ⅰ化合物或其与生理耐受酸生成的盐的应用，用于生产治疗应答多巴胺D3-受体拮抗剂或兴奋剂的疾病的药物组合物。
CN95194148A 1994-07-15 1995-07-14 三唑化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用 Expired - Lifetime CN1068314C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4425144A DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1994-07-15 Triazolverbindungen und deren Verwendung
DEP4425144.0 1994-07-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1152919A CN1152919A (zh) 1997-06-25
CN1068314C true CN1068314C (zh) 2001-07-11

Family

ID=6523323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95194148A Expired - Lifetime CN1068314C (zh) 1994-07-15 1995-07-14 三唑化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6124294A (zh)
EP (1) EP0772604B1 (zh)
KR (1) KR100379196B1 (zh)
CN (1) CN1068314C (zh)
AT (1) ATE179703T1 (zh)
AU (1) AU703889B2 (zh)
BG (1) BG63500B1 (zh)
BR (1) BR9508294A (zh)
CA (1) CA2195243C (zh)
CZ (1) CZ292625B6 (zh)
DE (2) DE4425144A1 (zh)
DK (1) DK0772604T3 (zh)
ES (1) ES2131842T3 (zh)
FI (1) FI970147A7 (zh)
GR (1) GR3030371T3 (zh)
HU (1) HU225961B1 (zh)
IL (1) IL114598A (zh)
NO (1) NO315320B1 (zh)
NZ (1) NZ290387A (zh)
RU (1) RU2167869C2 (zh)
SI (1) SI9520083A (zh)
WO (1) WO1996002520A1 (zh)
ZA (1) ZA955867B (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
PL347237A1 (en) 1998-10-08 2002-03-25 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
AR022230A1 (es) * 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
JP2003510359A (ja) 1999-10-01 2003-03-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
ES2311012T3 (es) * 2000-03-27 2009-02-01 ABBOTT GMBH & CO. KG Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion.
DE10109867A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Verwendung von Triazolverbindungen zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
DE10109866A1 (de) * 2001-03-01 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie
BR0214553A (pt) * 2001-11-28 2004-10-13 Sod Conseils Rech Applic Compostos, processo de preparação, em fase lìquida, dos compostos, e, composições farmacêuticas
CA2498936C (en) 2002-09-14 2013-02-12 Gov't Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
HRP20050053A2 (en) * 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
CZ300500B6 (cs) * 2002-11-11 2009-06-03 Zpusob uzavírání špic v pletacím stroji
RU2360910C2 (ru) * 2002-12-20 2009-07-10 Мерк Энд Ко., Инк. Производные триазола как ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1
DE10304870A1 (de) 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
TW200510395A (en) * 2003-06-05 2005-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20050137186A1 (en) 2003-12-18 2005-06-23 Abbott Gmbh & Co. Kg. Tetrahydrobenzazepines and their use
MXPA06006858A (es) 2003-12-18 2006-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina.
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
RU2383536C2 (ru) * 2004-08-04 2010-03-10 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное триазола
US8202868B2 (en) 2004-08-09 2012-06-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
KR20070106989A (ko) * 2004-12-02 2007-11-06 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물
GB0507680D0 (en) 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2292339C1 (ru) * 2005-05-23 2007-01-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" ГОУ ВПО ЮРГТУ (НПИ) Способ получения амидов 5-амино-1,2,4-триазол-3-илкарбоновых кислот
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101827828B (zh) * 2007-08-07 2013-02-27 普罗萨里克斯有限公司 作为5-羟色胺能调节剂的1,2,4-三唑衍生物
PA8802101A1 (es) 2007-11-02 2009-08-26 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 1,2,4-3,5-diona adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3
EP2298747B1 (en) * 2008-07-03 2016-12-28 Astellas Pharma Inc. Triazole derivative or salt thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4575555A (en) * 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1053085A (zh) * 1964-03-26
US4408049A (en) * 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4338317A (en) * 1981-03-16 1982-07-06 Mead Johnson & Company Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
US4613600A (en) * 1983-09-30 1986-09-23 Mead Johnson & Company Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds
DE3439450A1 (de) * 1984-10-27 1986-05-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 1,2,4-triazolo-carbamate und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2580648B1 (fr) * 1985-04-17 1987-05-15 Adir Nouveaux derives du triazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4628059A (en) * 1985-10-31 1986-12-09 Smithklein Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
US4761415A (en) * 1986-08-28 1988-08-02 Smithkline Beckman Corporation Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5256664A (en) * 1992-04-28 1993-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4575555A (en) * 1983-06-29 1986-03-11 Mead Johnson & Company 4-(3-Chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivative

Also Published As

Publication number Publication date
US6124294A (en) 2000-09-26
NO970161L (no) 1997-03-14
HUT77128A (hu) 1998-03-02
CA2195243A1 (en) 1996-02-01
FI970147A0 (fi) 1997-01-14
AU3111395A (en) 1996-02-16
CZ9797A3 (en) 1997-08-13
HU9700109D0 (en) 1997-02-28
CN1152919A (zh) 1997-06-25
ZA955867B (en) 1997-01-14
EP0772604A1 (de) 1997-05-14
ES2131842T3 (es) 1999-08-01
BR9508294A (pt) 1997-12-30
CZ292625B6 (cs) 2003-11-12
DE59505853D1 (de) 1999-06-10
NZ290387A (en) 1999-02-25
BG101113A (bg) 1998-04-30
HU225961B1 (en) 2008-01-28
WO1996002520A1 (de) 1996-02-01
FI970147L (fi) 1997-01-14
NO315320B1 (no) 2003-08-18
RU2167869C2 (ru) 2001-05-27
DE4425144A1 (de) 1996-01-18
AU703889B2 (en) 1999-04-01
IL114598A (en) 1999-12-22
ATE179703T1 (de) 1999-05-15
DK0772604T3 (da) 1999-11-01
JPH10502914A (ja) 1998-03-17
FI970147A7 (fi) 1997-01-14
SI9520083A (en) 1997-10-31
CA2195243C (en) 2006-05-30
KR970704710A (ko) 1997-09-06
BG63500B1 (bg) 2002-03-29
IL114598A0 (en) 1995-11-27
GR3030371T3 (en) 1999-09-30
KR100379196B1 (ko) 2003-06-11
JP4114950B2 (ja) 2008-07-09
NO970161D0 (no) 1997-01-14
EP0772604B1 (de) 1999-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1068314C (zh) 三唑化合物的及其作为多巴胺d3配位体的应用
CN1124269C (zh) 取代的嘧啶化合物和其用途
CN1273450C (zh) 作为5－羟色胺－6配体的1－芳基或1－烷基磺酰基吲哚衍生物
CN1262678A (zh) 三唑化合物及其作为多巴胺－d3－配体的应用
CN1534023A (zh) 作为多巴胺－d3配位体的杂环化合物
CN1206228C (zh) 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物
CN1129597C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
US6399631B1 (en) Carbazole neuropeptide Y5 antagonists
CN1152872A (zh) 噻唑和噻二唑化合物作为d3多巴胺受体配位体的应用
CN1198803C (zh) 具有激活烟碱性乙酰胆碱α4β2受体作用的杂环化合物
CN1478087A (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1852900A (zh) 可用于治疗增殖性病症的2,4－二(苯基氨基)嘧啶类
CN1265033A (zh) 二芳基咪唑衍生物:新的一类npy特异性配体
CN1337395A (zh) 新的二苯脲化合物、其制备方法和含有该化合物的药物组合物
CN1946397A (zh) 离子通道调节剂
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1154107A (zh) 5-羟色胺5-ht1a和多巴胺d2受体配体
CN1265660A (zh) 2－(4－芳基或杂芳基－哌嗪－1－基甲基)－1h－吲哚衍生物
CN1933832A (zh) 离子通道调节剂
CN1434819A (zh) 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物
CN1216547A (zh) 质子泵抑制剂
CN1753886A (zh) 多元碱化合物的酸加成盐的制造方法
CN1315951A (zh) Fkbp抑制剂
CN1875016A (zh) 咪唑衍生物
CN1461304A (zh) 作为双组织胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代的咪唑类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: AVECIA BIOLOGY TECHNOLOGY CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BASF AKTIENGESELLCHAFT

Effective date: 20041224

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20041224

Address after: Wiesbaden

Patentee after: Ebert GmbH & Co. KG

Address before: Ludwigshafen, Federal Republic of Germany

Patentee before: Basf AG

CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20150714

Granted publication date: 20010711

EXPY Termination of patent right or utility model