CN1066725C

CN1066725C - 旋光性噻唑烷酮衍生物

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Publication number: CN1066725C
Application number: CN96193568A
Authority: CN
Inventors: 石原贞夫; 齐藤富士夫; 大畑靖雄; 三宅茂树; 寄兼良辅; 福田纪男; 田端敬一; 牧野光子
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1995-03-02
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 2001-06-06
Anticipated expiration: 2016-03-01
Also published as: MX9706627A; AU4843896A; NO974004L; EP0812835B1; KR100292737B1; WO1996026931A1; NO974004D0; RU2141956C1; KR19980702707A; CA2214386A1; PT812835E; HUP9900320A2; DE69612967D1; AU701977B2; CA2214386C; EP0812835A4; NO309525B1; DE69612967T2; EP0812835A1; HU223094B1

Abstract

一类具有通式(Ⅰ)的旋光性噻唑烷酮衍生物。本发明的旋光性噻唑烷酮衍生物具有优良的抗心绞痛作用，可用作心绞痛预防剂或治疗剂。而且，这些化合物具有抗溃疡作用，可用作溃疡性疾病预防剂或治疗剂。

[式中，R¹为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素)、苯基-C₁～C₂烷基或取代的苯基-C₁～C₂烷基(该苯基的取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素)，R²为C₁～C₆烷基，n为1或2]。

Description

旋光性噻唑烷酮衍生物

技术领域

本发明涉及一类具有优良的侧副管扩张作用、抗心绞痛作用的旋光性噻唑烷酮衍生物、一类以这些噻唑烷酮衍生物作为有效成分的心绞痛预防或治疗用组合物、这些组合物在制造心绞痛预防或治疗用医药中的应用、一种将这些医药的药理有效量投与温血动物的心绞痛预防方法或治疗方法或者这些医药的制法，或者一类以噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物作为有效成分的溃疡性疾病预防或治疗用组合物、这些组合物在制造溃疡性疾病预防或治疗用医药中的应用、将这些医药的药理有效量投与温血动物的溃疡性疾病预防方法或治疗方法。

背景技术

现在，作为循环器官疾病特别是心绞痛的治疗药剂，临床上最常用硝化甘油。然而，该药易受首过效应，具有作用持续时间短的缺点。而且会出现头痛、头晕眼花、由血压下降引起的心动过速等副作用。从其背景来看，临床上希望有不受首过效应的持续性心绞痛治疗药剂。

作为解决上述课题的手段之一，本发明人等发现了具有噻唑烷酮或噁唑烷酮骨架的化合物，例如具有以下通式的化合物A(例如特开平5-213910号公报)。但是，完全不知道这些化合物的抗溃疡作用。化合物A(式中，Ra、Rb、Rc和Rd表示氢原子等，A表示C₂～C₆亚烷基等，Y表示氧原子或硫原子)

发明的公开

本发明人等进行了深入的研究，发现旋光性的具有噻唑烷酮骨架的化合物具有优良的侧副管扩张作用，其作用是持续的，而且副作用很少，可用作心绞痛预防剂或治疗剂(特别是心绞痛治疗剂)，并且化合物的稳定性优良，至此完成了本发明。另外，还探讨了具有噻唑烷酮或噁唑烷酮骨架的化合物的药理作用，发现这些化合物具有优良的抗溃疡作用，可用作溃疡性疾病的预防剂或治疗剂(特别是溃疡性疾病治疗剂)。

本发明提供一类旋光性噻唑烷酮衍生物、一类以这些噻唑烷酮衍生物作为有效成分的心绞痛预防或治疗用组合物、这些组合物在制造心绞痛预防或治疗用医药中的应用、一种将这些医药的药理有效量投与温血动物的心绞痛预防方法或治疗方法或者这些医药的制法，或者一类以噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物作为有效成分的溃疡性疾病预防或治疗用组合物、这些组合物在制造溃疡性疾病预防或治疗用医药中的应用、将这些医药的药理有效量投与温血动物的溃疡性疾病预防方法或治疗方法。

发明构成

本发明的旋光性噻唑烷酮衍生物具有如下通式。

上述通式中，R¹为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素)、苯基-C₁～C₂烷基或取代的苯基-C₁～C₂烷基(该苯基的取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素)；

R²为C₁～C₆烷基；

n为1或2。

而且，作为本发明的溃疡性疾病预防剂或治疗剂的有效成分的噻唑炕酮或噁唑烷酮衍生物具体如下通式。

上述通式中，W为硫原子或氧原子，X为具有通式-N(R³)-的基团，或者

X为硫原子或氧原子，W为具有通式-N(R³)-的基团；

R³为氢原子、C₁～C₆烷基或芳基-C₁～C₄烷基；

R⁴和R⁵相同或不同，为氢原子、C₁～C₆烷基、芳基-C₁～C₄烷基、芳基、可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基或取代的、可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基(该取代基为C₁～C₆烷基、氨基、单-C₁～C₆烷基氨基或二-C₁～C₆烷基氨基)；

R⁶为氢原子、C₁～C₆烷基或芳基-C₁～C₄烷基；

A为C₂～C₆亚烷基或取代的C₂～C₆亚烷基(该取代基为羧基、C₁～C₆烷氧羰基或芳氧羰基)；

上述芳基为C₆～C₁₀芳基或取代的C₆～C₁₀芳基(该取代基为C₁～C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-C₁～C₆烷基氨基、二-C₁～C₆烷基氨基或硝基)。

R¹等C₁～C₄烷基或R¹中含有的C₁～C₄烷氧基的烷基部分可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，优选C₁～C₃烷基，更优选C₁～C₂烷基，特别优选甲基。

R¹中含有的卤原子可以是例如氟、氯、溴、碘原子，优选氟原子或氯原子。

R¹的苯基-C₁～C₂烷基优选苄基或苯乙基，更优选苄基。

R²的C₁～C₆烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基，优选C₁～C₄炕基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更进一步优选甲基、丙基、丁基或异丁基，特别优选甲基。

R³、R⁴、R⁵、R⁶等C₁～C₆烷基或R³、A等中含有的C₁～C₆烷氧基或C₁～C₆烷基氨基等烷基部分为上述那些基团，优选C₁～C₄烷基，更优选C₁～C₂烷基，特别优选甲基。

R³、R⁴、R⁵和R⁶的芳基-C₁～C₄烷基的芳基部分为下述那些基团，烷基部分为上述的那些基团，可以是例如苄基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基，优选苯基-(C₁～C₄烷基)基团，更优选苄基或苯乙基，特别优选苄基。

R⁴和R⁵的芳基或A中含有的芳氧羰基的芳基部分为上述的那些基团，优选苯基。

R⁴和R⁵芳基取代基的卤素为上述的那些基团，优选氟原子或氯原子。

R⁴和R⁵的可以与苯环缩环、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基，优选呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或吡啶基，更优选呋喃基、噻吩基或吡啶基，特别优选呋喃基或噻吩基。

A的C₂～C₆亚烷基的亚烷基部分可以是例如亚乙基、甲基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基，优选C₂～C₄亚烷基，特别优选亚乙基或甲基亚乙基。

化合物(Ⅱ)中，含有羧基、苯酚基部分的化合物可以与碱形成盐。这种盐可以是例如与锂、钠、钾等碱金属形成的盐、与钡、钙、等碱土金属形成的盐、与镁、铝等其他金属形成的盐、与二环己胺等有机胺形成的盐、与赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸形成的盐，优选与碱金属形成的盐。而且，含有氨基、烷基氨基部分的化合物可以与酸形成盐，这种盐可以是例如与盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等无机酸形成的盐、与醋酸、苯二甲酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸等羧酸形成的盐、与甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸形成的盐、与谷氨酸、天冬氨酸等酸性氨基酸形成的盐，优选与盐酸或羧酸形成的盐。

再有，本发明还包括化合物(Ⅰ)的水合物，在化合物(Ⅱ)的分子内存在不对称碳原子的场合下，包括消旋体和旋光体，还包括化合物(Ⅱ)或其盐的水合物。

而且，化合物(Ⅱ)中包含的化合物(Ⅰ)也具有优良的抗溃疡作用。

具有上述通式(Ⅰ)的化合物中，优选可以举出：

1)R¹为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)的化合物；

2)R¹为氢原子、甲基、4-甲氧基苯基或苄基的化合物；

3)R¹为氢原子的化合物；

4)R²为C₁～C₄烷基的化合物；

5)R²为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基的化合物；

6)R²为甲基、丙基、丁基或异丁基的化合物；

7)R²为甲基的化合物；或者

8)n为1的化合物。

而且，优选将任意选自1)～3)、4)～7)以及8)的化合物任意组合的化合物，可以举出例如以下化合物。

9)R¹为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)，

R²为C₁～C₄烷基，

n为1的化合物；

10)R¹为氢原子、甲基、4-甲氧基苯基或苄基，

R²为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，

n为1的化合物；

11)R¹为氢原子，

R²为甲基、丙基、丁基或异丁基，

n为1的化合物；

12)R¹为氢原子，

R²为甲基的化合物。

而且，具有上述通式(Ⅱ)的化合物中，优选可以举出：

13)R³为氢原子、C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基的化合物；

14)R³为氢原子、甲基或苄基的化合物；

15)W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)，或者x为硫原子、W为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)的化合物；

16)W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)的化合物；

17)R⁴和R⁵相同或不同，为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基-C₁～C₄烷基、取代的苯基-C₁～C₄烷基(该苯基的取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基)、萘甲基、苯基、取代的苯基(该取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基)、萘基或未取代的或被C₁～C₄烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或异噻唑基的化合物；

18)R⁴和R⁵相同或不同，为氢原子、甲基、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯)、苯乙基、取代的苯乙基(该取代基为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯)、苯基、取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯)、呋喃基、噻吩基或吡啶基的化合物；

19)R⁴为氢原子、甲基、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基或羟基)、苯基或取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基或羟基)，R⁵为氢原子的化合物；

20)R⁴为氢原子、甲基、苄基、苯基或甲氧基苯基，R⁵为氢原子的化合物；

21)R⁴为氢原子、甲基、苄基或4-甲氧基苯基，R⁵为氢原子的化合物；

22)R⁴为氢原子，R⁵为氢原子的化合物；

23)R⁶为氢原子，C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基的化合物

24)R⁶为氢原子、甲基或苄基的化合物；

25)R⁶为氢原子的化合物；

26)A为C₂～C₄亚烷基、羧基-C₂～C₄亚烷基或C₁～C₄烷氧羰基-C₂～C₄亚烷基的化合物；

27)A为C₂～C₄亚烷基的化合物；或者

28)A为亚乙基或1-甲基亚乙基的化合物。

而且，优选将任意选自13)～16)、17)～22)、23)～25)以及26)～28)的化合物任意组合的化合物，可以举出例如以下化合物。

29)R³为氢原子、C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基，

R⁴和R⁵相同或不同，为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基-C₁～C₄烷基、取代的苯基-C₁～C₄烷基(该苯基的取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基)、萘甲基、苯基、取代的苯基(该取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基)、萘基或未取代的或被C₁～C₄烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或异噻唑基，

R⁶为氢原子、C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基，

A为C₂～C₄亚烷基、羧基-C₂～C₄亚烷基或C₁～C₄烷氧羰基-C₂～C₄亚烷基的化合物；

30)R³为氢原子、甲基或苄基，

R⁴和R⁵相同或不同，为氢原子、甲基、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯)、苯乙基、取代的苯乙基(该取代基为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯)、苯基、取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯)、呋喃基、噻吩基或吡啶基，

R⁶为氢原子、甲基或苄基，

A为C₂～C₄亚烷基的化合物；

31)W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)，或者x为硫原子、W为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)，

R⁴为氢原子、甲基、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基或羟基)、苯基或取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基或羟基)，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，

A为C₂～C₄亚烷基的化合物；

32)W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)，

R⁴为氢原子、甲基、苄基、苯基或甲氧基苯基，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，

A为C₂～C₄亚烷基的化合物；

33)W为硫原子，X为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)，

R⁴为氢原子、甲基、苄基或4-甲氧基苯基，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，

A为亚乙基或1-甲基亚乙基的化合物；或者

34)W为硫原子，X为具有通式-NR³-的基团(式中，R³为氢原子)，

R⁴为氢原子，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，

A为亚乙基或1-甲基亚乙基的化合物。

通式(Ⅰ)中优选的化合物可以具体地示例于表1中。

表1化合物 R¹ R² n编号No．1-1 H Me 11-2 Me Me 11-3 Et Me 11-4 Ph Me 11-5 4-Me-Ph Me 11-6 4-MeO-Ph Me 11-7 4-F-Ph Me 11-8 4-Cl-Ph Me 11-9 Bz， Me 11-10 4-Me-Bz Me 11-11 4-MeO-Bz Me 11-12 4-F-Bz Me 11-13 4-C1-Bz Me 11-14 CH₂CH₂Ph Me 11-15 H Et 11-16 Me Et 11-17 Ph Et 11-18 4-Me-Ph Et 11-19 4-MeO-Ph Et 11-20 4-F-Ph Et 11-21 4-Cl-Ph Et 11-22 Bz Et 11-23 4-Me-Bz Et 11-24 4-MeO-Bz Et 11-25 4-F-Bz Et 11-26 4-Cl-Bz Et 11-27 H Pr 11-28 Me Pr 11-29 Ph Pr 11-30 4-Me-Ph Pr 11 - 31 4-MeO-Ph Pr 11-32 4-F-Ph Pr 11-33 4-Cl-Ph Pr 11-34 Bz Pr 11-35 4-Me-Bz Pr 11-36 4-MeO-Bz Pr 11-37 4-F-Bz Pr 11-38 4-Cl-Bz Pr 11-39 H Me 21-40 Me Me 21-41 Ph Me 21-42 4-Me-Ph Me 21-43 4-MeO-Ph Me 21-44 4-F-Ph Me 21-45 4-Cl-Ph Me 21-46 Bz Me 21-47 4-Me-Bz Me 21-48 4-MeO-Bz Me 2 1-49 4-F-Bz Me 21-50 4-Cl-Bz Me 21-51 H Et 21-52 Me Et 21-53 Ph Et 21-54 4-Me-Ph Et 21-55 4-MeO-Ph Et 21-56 Bz Et 21-57 4-Me-Bz Et 21-58 4-MeO-Bz Et 21-59 H Prⁱ 11-60 Me Prⁱ 11-61 Ph Prⁱ 11-62 4-Me-Ph Prⁱ 11-63 4-MeO-Ph Prⁱ 11-64 4-F-Ph Prⁱ 11-65 4-Cl-Ph Prⁱ 11-66 Bz Prⁱ 11-67 4-Me-Bz Prⁱ 11-68 4-MeO-Bz Prⁱ 11-69 4-F-Bz Prⁱ 11-70 4-Cl-Bz Prⁱ 11-71 H Bu 11-72 Me Bu 11-73 Ph Bu 11-74 4-Me-Ph Bu 11-75 4-MeO-Ph Bu 11-76 4-F-Ph Bu 11-77 4-Cl-Ph Bu 11-78 Bz Bu 11-79 4-Me-Bz Bu 11-80 4-MeO-Bz Bu 11-81 4-F-Bz Bu 11-82 4-Cl-Bz Bu 11-83 H Buⁱ 11-84 Me Buⁱ 11-85 Ph Buⁱ 11-86 4-Me-Ph Buⁱ 11-87 4-MeO-ph Buⁱ 11-88 4-F-Ph Buⁱ 11-89 4-Cl-Ph Buⁱ 11-90 Bz Buⁱ 11-91 4-Me-Bz Buⁱ 11-92 4-MeO-Bz Buⁱ 11-93 4-F-Bz Buⁱ 11-94 4-Cl-Bz Buⁱ 11-95 H Bu^s 11-96 Me Bu^s 11-97 Ph Bu^s 11-98 4-Me-Ph Bu^s 11-99 4-MeO-Ph Bu^s 11-100 Bz Bu^s 11-101 4-Me-Bz Bu^s 11-102 4-MeO-Bz Bu^s 11-103 H Bu^t 11-104 Me Bu^t 11-105 Ph Bu^t 11-106 4-Me-Ph Bu^t 11-107 4-MeO-Ph Bu^t 11-108 Bz Bu^t 11-109 4-Me-Bz Bu^t 11-110 4-MeO-Bz Bu^t 11-111 H Pn 11-112 Me Pn 11-113 Ph Pn 11-114 4-Me-Ph Pn 11-115 4-MeO-Ph Pn 11-116 Bz Pn 11-117 4-Me-Bz Pn 11-118 4-MeO-Bz Pn 11-119 H Hx 11-120 Me Hx 11-121 Ph Hx 11-122 4-Me-Ph Hx 11-123 4-MeO-Ph Hx 11-124 Bz Hx 11-125 4-Me-Bz Hx 11-126 4-MeO-Bz Hx 1 1-127 H Pr 21-128 Me Pr 21-129 Ph Pr 21-130 4-Me-Ph Pr 21-131 4-MeO-Ph Pr 21-132 Bz Pr 21-133 4-Me-Bz Pr 21-134 4-MeO-Bz Pr 21-135 H Prⁱ 21-136 Me Prⁱ 21-137 Ph Prⁱ 21-138 4-Me-Ph Prⁱ 21-139 4-MeO-Ph Prⁱ 21-140 Bz Prⁱ 21-141 4-Me-Bz Prⁱ 21-142 4-MeO-Bz Prⁱ 21-143 H Bu 21-144 Me Bu 21-145 Ph Bu 21-146 4-Me-Ph Bu 21-147 4-MeO-Ph Bu 21-148 Bz Bu 21-149 4-Me-Bz Bu 21-150 4-MeO-Bz Bu 21-151 H Buⁱ 21-152 Me Buⁱ 21-153 Ph Buⁱ1-154 4-Me-Ph Buⁱ1-155 4-MeO-Ph Buⁱ1-156 Bz Buⁱ1-157 4-Me-Bz Buⁱ1-158 4-MeO-Bz Buⁱ上述表1中的缩写表示如下基团。

Bz ……苄基

Bu ……丁基

Buⁱ ……异丁基

Bu^s ……仲丁基

Bu¹ ……叔丁基

Et ……乙基

Hx ……己基

Me ……甲基

Ph ……苯基

Pn ……戊基

Pr ……丙基

Prⁱ ……异丙基

另外，上述表1中优选：

化合物编号No.1-1、1-2、1-3、1-6、1-7、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13、1-14、1-15、1-27、1-28、1-29、1-30、1-31、3-32、1-33、1-34、1-36、1-39、1-40、1-43、1-59、1-60、1-71、1-72、1-73、1-74、1-75、1-78、1-80、1-83、1-84、1-85、1-87、1-90、1-92、1-95、1-103、1-111、1-112、1-116、1-119、1-120、1-123、1-124、1-127、1-143以及1-151的化合物，更优选：

化合物编号No.1-1、1-2、1-3、1-6、1-9、1-10、1-12、1-14、1-27、1-28、1-29、1-31、3-32、1-33、1-34、1-36、1-60、1-71、1-72、1-73、1-75、1-78、1-80、1-83、1-84、1-85、1-87、1-90、1-92、1-95、1-103、1-111、1-112、1-116、1-119、1-120、1-123、1-124、1-127、1-143以及1-151的化合物，特别优选以下化合物：

化合物编号No.1-1：(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-2：(4R)-N[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-6：(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-9：(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-15：(4R)-N-[(1S)-1-乙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-27：(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-28：(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-31：(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-34：(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-71：(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-72：(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-75：(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-78：(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-83：(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-84：(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

化合物编号No.1-87：(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，以及

化合物编号No.1-90：(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

而且，通式(Ⅱ)中优选的化合物可以具体地示例于表2和表3中。应予说明，表2和表3的化合物分别具有式(Ⅱ-1)和(Ⅱ-2)的结构式。

表2化合物 R³ R⁴ R⁵ R⁶ A X¹编号No.2-1 H H H H (CH₂)₂ S2-2 Me H H H (CH₂)₂ S2-3 Et H H H (CH₂)₂ S2-4 PhCH₂ H H H (CH₂)₂ S2-5 H Me H H (CH₂)₂ S2-6 H Et H H (CH₂)₂ S2-7 H Ph H H (CH₂)₂ S2-8 H 2-Thi H H (CH₂)₂ S2-9 H 3-Thi H H (CH₂)₂ S2-10 H 2-Fur H H (CH₂)₂ S2-11 H 3-Fur H H (CH₂)₂ S2-12 H 3-NO₂-Ph H H (CH₂)₂ S2-13 H 4-Cl-Ph H H (CH₂)₂ S2-14 H 4-MeO-Ph H H (CH₂)₂ S2-15 H 4-Thiz H H (CH₂)₂ S2-16 H 3-Pyr H H (CH₂)₂ S2-17 H Me Me H (CH₂)₂ S2-18 Me Me Me H (CH₂)₂ S2-19 Me Me Me Me (CH₂)₂ S2-20 Et Ph H H (CH₂)₃ S2-21 Et Et H Me (CH₂)₄ S2-22 PhCH₂ Me H Et (CH₂)₂ S2-23 PhCH₂ Ph H Pr (CH₂)₄ S2-24 Bu H H H (CH₂)₂ S2-25 H 1-Naph H H (CH₂)₂ S2-26 H H H Me (CH₂)₂ S2-27 H H H PhCH₂ (CH₂)₂ S2-28 H PhCH₂ H H (CH₂)₂ S2-29 PhCH₂ H H H (CH₂)₃ S2-30 H H H H CH(Me)CH₂ S2-31 H H H H CH₂CH(Me) S2-32 H H H H (CH₂)₅ S2-33 H H H H (CH₂)₆ S2-34 H H H H (CH₂)₂ O2-35 Me H H H (CH₂)₂ O2-36 Et H H H (CH₂)₂ O2-37 PhCH₂ H H H (CH₂)₂ O2-38 H Me H H (CH₂)₂ O2-39 H Et H H (CH₂)₂ O2-40 H Ph H H (CH₂)₂ O2-41 H 2-Thi H H (CH₂)₂ O2-42 H 3-Thi H H (CH₂)₂ O2-43 H 2-Fur H H (CH₂)₂ O2-44 H 3-Fur H H (CH₂)₂ O2-45 H 3-NO2-Ph H H (CH₂)₂ O2-46 H 4-Cl-Ph H H (CH₂)₂ O2-47 H 4-MeO-Ph H H (CH₂)₂ O2-48 H 4-Thiz H H (CH₂)₂ O2-49 H 3-Pyr H H (CH₂)₂ O2-50 H Me Me H (CH₂)₂ O2-51 Me Me Me H (CH₂)₂ O2-52 Me Me Me Me (CH₂)₂ O2-53 Et Ph H H (CH₂)₃ O2-54 Et Et H Me (CH₂)₄ O 2-55 PhCH₂ Me H Et (CH₂)₂ O2-56 PhCH₂ Ph H Pr (CH₂)₄ O2-57 Bu H H H (CH₂)₂ O2-58 H 1-Naph H H (CH₂)₂ O2-59 H H H Me (CH₂)₂ O2-60 H H H PhCH₂ (CH₂)₂ O2-61 H PhCH₂ H H (CH₂)₂ O2-62 H H H H (CH₂)₃ O2-63 H H H H CH(Me)CH₂ O2-64 H H H H CH₂CH(Me) O2-65 H H H H (CH₂)₅ O2-66 H H H H (CH₂)₆ O2-67 H H H H (CH₂)₄ S2-68 H H H H (CH₂)₃ S2-69 H 4-Me-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S2-70 H 4-MeO-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S2-71 H 4-F-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S2-72 H 4-Cl-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S2-73 H 4-OH-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S2-74 H 4-Me-Ph H H (CH₂)₂ S2-75 H 4-F-Ph H H (CH₂)₂ S2-76 H 4-OH-Ph H H (CH₂)₂ S2-77 H 4-Me-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O2-78 H 4-MeO-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O2-79 H 4-F-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O2-80 H 4-Cl-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O2-81 H 4-OH-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O2-82 H 4-Me-Ph H H (CH₂)₂ O2-83 H 4-F-Ph H H (CH₂)₂ O2-84 H 4-OH-Ph H H (CH₂)₂ O2-85 H H H H (CH₂)₄ O2-86 H Me H H CH(Me)CH₂ S2-87 H 3-Fur H H CH(Me)CH₂ S2-88 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH₂ S2-89 H PhCH₂ H H CH(Me)CH₂ S2-90 H Me H H CH(Me)CH₂ O2-91 H 3-ur H H CH(Me)CH₂ O2-92 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH₂ O2-93 H PhCH₂ H H CH(Me)CH₂ O表3化合物 R³ R⁴ R⁵ R⁶ A X¹编号No.3-1 H H H H (CH₂)₂ S3-2 Me H H H (CH₂)₂ S3-3 Et H H H (CH₂)₂ S3-4 PhCH₂ H H H (CH₂)₂ S3-5 H Me H H (CH₂)₂ S3-6 H Et H H (CH₂)₂ S

3-7 H Ph H H (CH₂)₂ S

3-8 H 2-Thi H H (CH₂)₂ S

3-9 H 3-Thi H H (CH₂)₂ S

3-10 H 2-Fur H H (CH₂)₂ S

3-11 H 3-Fur H H (CH₂)₂ S

3-12 H 3-NO₂-Ph H H (CH₂)₂ S

3-13 H 4-Cl-Ph H H (CH₂)₂ S

3-14 H 4-MeO-Ph H H (CH₂)₂ S

3-15 H 4-Thiz H H (CH₂)₂ S

3-16 H 3-Pyr H H (CH₂)₂ S

3-17 H Me Me H (CH₂)₂ S

3-18 Me Me Me H (CH₂)₂ S

3-19 Me Me Me Me (CH₂)₂ S

3-20 Et Ph H H (CH₂)₃ S

3-21 Et Et H Me (CH₂)₄ S

3-22 PhCH₂ Me H Et (CH₂)₂ S

3-23 PhCH₂ Ph H Pr (CH₂)₄ S

3-24 Bu H H H (CH₂)₂ S

3-25 H 1-Naph H H (CH₂)₂ S

3-26 H H H Me (CH₂)₂ S

3-27 H H H PhCH₂ (CH₂)₂ S

3-28 H PhCH₂ H H (CH₂)₂ S

3-29 H H H H (CH₂)₃ S

3-30 H H H H CH(Me)CH₂ S

3-31 H H H H CH₂CH(Me) S

3-32 H H H H (CH₂)₅ S3-33 H H H H (CH₂)₆ S3-34 H H H H (CH₂)₂ O3-35 Me H H H (CH₂)₂ O3-36 Et H H H (CH₂)₂ O3-37 PhCH₂ H H H (CH₂)₂ O3-38 H Me H H (CH₂)₂ O3-39 H Et H H (CH₂)₂ O3-40 H Ph H H (CH₂)₂ O3-41 H 2-Thi H H (CH₂)₂ O3-42 H 3-Thi H H (CH₂)₂ O3-43 H 2-Fur H H (CH₂)₂ O3-44 H 3-Fur H H (CH₂)₂ O3-45 H 3-NO₂-ph H H (CH₂)₂ O3-46 H 4-Cl-Ph H H (CH₂)₂ O3-47 H 4-MeO-Ph H H (CH₂)₂ O3-48 H 4-Thiz H H (CH₂)₂ O3-49 H 3-Pyr H H (CH₂)₂ O3-50 H Me Me H (CH₂)₂ O3-51 Me Me Me H (CH₂)₂ O3-52 Me Me Me Me (CH₂)₂ O3-53 Et Ph H H (CH₂)₃ O3-54 Et Et H Me (CH₂)₄ O3-55 PhCH₂ Me H Et (CH₂)₂ O3-56 PhCH₂ Ph H Pr (CH₂)₄ O3-57 Bu H H H (CH₂)₂ O3-58 H 1-Naph H H (CH₂)₂ O 3-59 H H H Me (CH₂)₂ O3-60 H H H PhCH₂ (CH₂)₂ O3-61 H PhCH₂ H H (CH₂)₂ O3-62 H H H H (CH₂)₃ O3-63 H H H H CH(Me)CH₂ O3-64 H H H H CH₂CH(Me) O3-65 H 4-Me-Ph H H (CH₂)₂ O3-66 H 4-Me-Ph H H (CH₂)₂ S3-67 H 4-Me-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S3-68 H 4-MeO-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S3-69 H 4-F-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S3-70 H 4-Cl-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S3-71 H 4-OH-CH₂Ph H H (CH₂)₂ S3-72 H 4-F-Ph H H (CH₂)₂ S3-73 H 4-OH-Ph H H (CH₂)₂ S3-74 H 4-Me-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O3-75 H 4-MeO-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O3-76 H 4-F-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O3-77 H 4-Cl-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O3-78 H 4-OH-CH₂Ph H H (CH₂)₂ O3-79 H 4-F-Ph H H (CH₂)₂ O3-80 H 4-OH-Ph H H (CH₂)₂ O3-81 H H H H (CH₂)₄ S3-82 H H H H (CH₂)₄ O3-83 H Me H H CH(Me)CH₂ S3-84 H 3-Fur H H CH(Me)CH₂ S3-85 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH₂ S3-86 H PhCH₂ H H CH(Me)CH₂ S3-87 H Me H H CH(Me)CH₂ O3-88 H 3-Fur H H CH(Me)CH₂ O3-89 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH₂ O3-90 H PhCH₂ H H CH(Me)CH₂ O上述表2和表3中的缩写表示如下基团。

Bu ……丁基

Et ……乙基

Fur ……呋喃基

Me ……甲基

Naph ……萘基

Ph ……苯基

Pr ……丙基

Prd ……吡啶基

Thi ……噻吩基

Thiz ……噻唑基另外，上述表中优选：

化合物编号No.2-1、2-2、2-5、2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-12、2-13、2-14、2-16、2-17、2-25、2-26、2-28、2-30、2-31、2-34、2-35、2-38、2-40、2-41、2-42、2-43、2-44、2-47、2-61、2-63、2-67、2-68、2-69、2-70、2-71、2-72、2-73、2-74、2-75、2-76、2-77、2-78、2-79、2-80、2-81、2-82、2-83、2-84、2-85、2-86、2-87、2-88、2-89、2-90、2-91、2-92、2-93、3-1、3-5、3-7、3-14、3-30、3-34、3-38、3-40、3-47、3-65、3-66、3-67、3-68、3-69、3-70、3-71、3-72、3-73、3-83、3-84、3-85、3-86、3-87、3-88、3-89以及3-90的化合物，更优选：

化合物编号No.2-1、2-2、2-5、2-7、2-8、2-14、2-25、2-28、2-30、2-34、2-38、2-41、2-44、2-47、2-61、2-63、2-69、2-70、2-74、2-78、2-86、2-88、2-89、2-90、2-91、2-92、2-93、3-1、3-7、3-14、3-30、3-66、3-67、3-68以及3-85的化合物，特别优选以下化合物：

化合物编号No.2-1：N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-5：N-(2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-14：N-(2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-28：N-(2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-30：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-34：N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-44：N-(2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-61：N-(2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-63：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-86：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-88：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-89：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-91：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.2-93：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺

化合物编号No.3-1：N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺

化合物编号No.3-14：N-(2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺

化合物编号No.3-30：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺，以及

化合物编号No.3-85：N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺

本发明具有通式(Ⅰ)的化合物可根据以下方法容易地制造。A方法

B方法

上述式中，R¹、R²和n与上述含义相同，R⁷为巯基的保护基，R⁸为氨基的保护基。

巯基的保护基如果是有机合成化学领域中熟知的则没有特别的限定，优选为具有选自C₁～C₄烷基、苯基以及被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素取代的苯基等取代基的三取代甲硅烷基、苄基、被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素取代的苄基；苄氧羰基、被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素取代的苄氧羰基；叔丁基或叔丁氧羰基，更优选三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、甲氧基苄氧羰基、二甲氧基苄氧羰基或叔丁氧羰基，更进一步优选叔丁基二甲基甲硅烷基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基或叔丁氧羰基，特别优选叔丁氧羰基。

氨基的保护基如果是有机合成化学领域中熟知的则没有特别的限定，优选为具有选自C₁～C₄烷基、苯基以及被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素取代的苯基等取代基的三取代甲硅烷基；苄基、被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素取代的苄基；苄氧羰基、被C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素取代的苄氧羰基；叔丁基或叔丁氧羰基，更优选三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、甲氧基苄基、二甲氧基苄基、甲氧基苄氧羰基、二甲氧基苄氧羰基或叔丁氧羰基，更进一步优选叔丁基二甲基甲硅烷基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基或叔丁氧羰基，特别优选叔丁氧羰基。

A方法是制造化合物(Ⅰ)的方法。

第A1工序是具有通式(Ⅰ)的化合物的制造工序，通过在惰性溶剂中，使具有通式(Ⅲ)的化合物或其反应性衍生物(酰卤类、混合酸酐或活性酯类)与具有通式(Ⅳ)的化合物或其酸加成盐(例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐等矿物酸盐)反应来达到，可按照例如酰卤法、混合酸酐法、活性酯法或缩合法进行。

酰卤法是在惰性溶剂中，使化合物(Ⅲ)与卤化试剂(例如亚硫酰氯、草酸酰氯、五氯化磷等)反应制造酰卤，在惰性溶剂中，在存在或不存在碱的条件下，使酰卤与化合物(Ⅳ)或其酸加成盐反应来达到。

所使用的碱可以是例如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机胺类、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选有机胺。

所使用的惰性溶剂，如果与反应无关则没有特别的限制，可以是例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤化烃类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类、丙酮等酮类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类，优选烃类、卤代烃类、醚类或酰胺类。

反应温度根据原料化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)和溶剂的种类等而不同，卤化试剂与化合物(Ⅲ)的反应以及酰卤化物与化合物(Ⅳ)的反应皆通常为-20℃～150℃，优选地，卤化试剂与化合物(Ⅲ)的反应为-10℃～50℃，酰卤化物与化合物(Ⅳ)的反应为0℃～100℃。反应时间根据反应温度等而不同，两个反应皆通常为15分钟～24小时(优选30分钟～16小时)。

混合酸酐法是使卤代碳酸C₁～C₆烷基酯、二-C₁～C₆烷基氰基磷酸或二-C₆～C₁₀芳基磷酰基叠氮化物与化合物(Ⅲ)反应制造混合酸酐，使该混合酸酐与化合物(Ⅳ)或其酸加成盐反应来达到。

制造混合酸酐的反应是使氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、氯代碳酸异丁酯、氯代碳酸己酯等卤代碳酸C₁～C₆烷基酯(优选氯代碳酸乙酯或氯代碳酸异丁酯)、二甲基氰基磷酸、二乙基氰基磷酸、二己基氰基磷酸等二-C₁～C₆烷基氰基磷酸(优选二乙基氰基磷酸)或二苯基磷酰基叠氮化物、二(对硝基苯基)磷酰基叠氮化物、二萘基磷酰基叠氮化物等二-C₆～C₁₀芳基磷酰基叠氮化物(优选二苯基磷酰基叠氮化物)与化合物(Ⅲ)反应来进行，优选在惰性溶剂中在碱的存在下进行。

所使用的碱和惰性溶剂与上述酰卤法中使用的相同。

反应温度根据原料化合物(Ⅲ)和溶剂的种类等而不同，通常为-20℃～50℃(优选0℃～30℃)，反应时间根据反应温度等而不同，通常为15分钟～24小时(优选30分钟～16小时)。

混合酸酐与化合物(Ⅳ)或其酸加成盐的反应，优选是在惰性溶剂中，在存在或不存在碱的条件下进行，所使用的碱以及惰性溶剂与上述酰卤法中使用的相同。

反应温度根据原料化合物(Ⅳ)和溶剂的种类等而不同，通常为-20℃～100℃(优选-10℃～50℃)，反应时间根据反应温度等而不同，通常为15分钟～24小时(优选30分钟～16小时)。

而且，本方法中，在使用二烷基氰基磷酸或二芳基磷酰基叠氮化物的场合下，也可以在碱的存在下使化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅳ)直接反应。

活性酯法是在缩合试剂(例如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑等)的存在下，使化合物(Ⅲ)与活性酯化剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑等N-羟基化合物等)反应制造活性酯，使该活性酯与化合物(Ⅳ)或其酸加成盐反应来达到。

制造活性酯的反应优选在惰性溶剂中进行，所使用的惰性溶剂与上述酰卤法中使用的相同。

反应温度根据原料化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)和溶剂的种类等而不同，活性酯化反应中，通常为-20℃～50℃(优选-10℃～30℃)，活性酯化合物与化合物(Ⅳ)的反应中，为-20℃～50℃(优选-10℃～30℃)，反应时间根据反应温度等而不同，两个反应通常为15分钟～24小时(优选30分钟～16小时)。

缩合法是在缩合试剂(例如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、1-(N，N-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐等)的存在下，使化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅳ)或其酸加成盐直接反应来进行。本反应与上述制造活性酯的反应相同地进行。

反应结束后，将各反应的目的产物按照常规方法从反应混合物中取出。例如，可采用过滤适宜的不溶物、然后将析出的结晶滤出，或者过滤适宜的不溶物、适当中和、蒸馏除去溶剂后加入水、用醋酸乙酯等水不混合性有机溶剂萃取、干燥后蒸馏除去萃取溶剂等方法来获得，如有必要，可采用常规方法例如重结晶、柱色谱法等再次进行精制。

A方法的原料化合物(Ⅲ)是公知的或是可按照公知的方法或与其类似的方法容易地制造(例如，Tetrahydron, 45,7459(1989)；J.Am.Chem.Soc.， 79,5203(1957)；J.Am.Chem.Soc., 111,6354(1989)等)。

B方法是由另外途径制造化合物(Ⅰ)的方法。

第B1工序是具有通式(Ⅵ)的化合物的制造工序，通过在惰性溶剂中，使化合物(Ⅲ)或其反应性衍生物与具有通式(Ⅴ)的化合物反应来达到。可采用例如酰卤法、混合酸酐法、活性酯法或缩合法，本工序可与第A1工序相同地进行。

第B2工序是具有通式(Ⅰ)的化合物的制造工序，通过在无溶剂的条件下或在惰性溶剂中，使具有通式(Ⅵ)的化合物与硝化试剂反应来达到。

所使用的硝化试剂可以是例如发烟硝酸、四氟化硼硝基可力丁鎓、亚硫酰氯硝酸、亚硫酰硝酸、四氟化硼硝鎓，优选发烟硝酸、四氟化硼硝基可力丁鎓或亚硫酰氯硝酸。

所使用的惰性溶剂，如果与反应无关则没有特别的限制，可以是例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类、丙酮等酮类、乙腈等腈类、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类，优选卤代烃类、醚类或腈类，特别优选腈类。

反应温度根据原料化合物(Ⅵ)和硝化试剂的种类等而不同，通常为-20℃～50℃，优选为室温附近。反应时间根据反应温度等而不同，通常为30分钟～24小时(优选1小时～10小时)。

而且，也可以在惰性溶剂中(例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类或乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类或乙腈等腈类，优选腈类，特别优选乙腈)、在存在或不存在碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机胺类，优选三乙胺)的条件下，使化合物(Ⅵ)与磺酰化试剂(例如甲磺酰氯、甲磺酰溴、乙磺酰氯、丁磺酰氯等C₁～C₄烷磺酰卤、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酰溴、萘磺酰氯等C₆～C₁₀芳基卤化物或甲磺酸酐、乙磺酸酐、丁磺酸酐等C₁～C₄烷磺酸酐，优选甲磺酰氯、乙磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或甲磺酸酐，特别优选甲磺酰氯)在-20℃～50℃(优选在室温附近)下反应30分钟～24小时(优选1小时～10小时)，接着，在惰性溶剂中(例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类，优选甲苯)，使所制造的磺酰氧化合物与四(C₁～C₄烷基)硝酸铵(例如四甲基硝酸铵、四乙基硝酸铵或四丁基硝酸铵，优选四丁基硝酸铵)在0℃～200℃(优选50℃～150℃)下反应30分钟～24小时(优选1小时～10小时)来制造化合物(Ⅰ)。

反应结束后，将各反应的目的产物按常规方法从反应混合物中取出。可采用例如过滤析出的结晶、蒸馏除去溶剂，或者是蒸馏除去适当溶剂、加入水、用醋酸乙酯等水不混合性有机溶剂萃取、干燥后蒸馏除去萃取溶剂等方法来获得，如有必要，可采用常规方法例如重结晶、柱色谱法等再次进行精制。

C方法是由另外途径制造化合物(Ⅰ)的方法。

第C1工序是具有通式(Ⅷ)的化合物的制造工序，通过在惰性溶剂中，使具有通式(Ⅶ)的化合物或其反应性衍生物与化合物(Ⅴ)反应来达到。可采用例如酰卤法、混合酸酐法、活性酯法或缩合法，本工序按与上述A法第A1工序同样地进行。

第C2工序是具有通式(Ⅸ)的化合物的制造工序，通过在无溶剂下或在惰性溶剂中，使具有通式(Ⅷ)的化合物与硝化试剂反应来达到，本工序按与上述B法第B2工序同样地进行。

第C3工序是化合物(Ⅰ)的制造工序，除去化合物(Ⅸ)的巯基保护基和氨基保护基，通过与羰基二咪唑；碳酰氯、三碳酰氯等碳酰氯衍生物；氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、溴代碳酸乙酯、氯代碳酸丙酯、氯代碳酸丁酯等卤代碳酸C₁～C₄烷基酯；氯代碳酸苯酯、溴代碳酸苯酯、氯代碳酸甲苯酯、氯代碳酸甲氧基苯酯、氯代碳酸氯苯酯等卤代碳酸苯酯衍生物等羰基化合物(优选羰基二咪唑、碳酰氯、三碳酰氯、氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、溴代碳酸乙酯或氯代碳酸苯酯，特别优选羰基二咪唑)反应来达到。

除去巯基保护基和氨基保护基的反应，可按照有机合成化学领域中熟知的方法来进行，通过例如在惰性溶剂中，使等当量的化合物与酸反应来除去巯基的保护基和氨基的保护基。

所使用的酸可以是例如盐酸、硝酸、硫酸等矿物酸、醋酸、三氟醋酸等羧酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸，优选盐酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸，特别优选盐酸。

所使用的惰性溶剂，如果与反应无关则没有特别的限制，可以是例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类、丙酮等酮类、乙腈等腈类，优选卤代烃类或醚类，特别优选醚类。

反应温度根据原料化合物等而不同，通常为-20℃～50℃，优选为室温附近。反应时间根据反应温度等而不同，通常为30分钟～24小时(优选1小时～10小时)。

而且，在巯基的保护基和/或氨基的保护基为三取代甲硅烷基的场合下，也可通过与代替酸的四丁基氟化铵、氟化钾等产生氟阴离子的试剂反应来除去该保护基。

巯基的保护基和氨基的保护基可以顺次除去，优选在同一条件下同时除去。

除去巯基保护基和氨基保护基的化合物与羰基化合物的反应，优选在惰性溶剂中进行。

所使用的惰性溶剂，如果与反应无关则没有特别的限制，可以是例如己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类、丙酮等酮类、乙腈等腈类，优选卤代烃类或醚类，特别优选卤代烃类。

反应温度根据原料化合物等而不同，通常为-20℃～50℃，优选为室温附近。反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟～10小时(优选20分钟～5小时)。

反应结束后，将各反应的目的产物按常规方法从反应混合物中取出。可采用例如蒸馏除去溶剂，或者蒸馏除去适当溶剂、加入水、用醋酸乙酯等水不混合性有机溶剂萃取、干燥后蒸馏除去萃取溶剂等方法来获得，如有必要，可采用常规方法例如重结晶、柱色谱法等再次进行精制。

C方法的原料化合物(Ⅶ)是公知的或是可按照公知的方法或与其类似的方法容易地制造(例如Chem.Absts.,74,100379b(1971))。

而且，具有通式(Ⅰ′)的化合物也具有优良的抗溃疡作用，用具有通式(Ⅳ′)的化合物代替化合物(Ⅳ)，或者用具有通式(Ⅴ′)的化合物代替化合物(Ⅴ)，按与上述方法同样地制造。

上述式中，R¹、R²和n与上述定义相同。

而且，作为本发明的溃疡性疾病预防剂或治疗剂的有效成分，具有通式(Ⅱ)的化合物是公知化合物，或可按照公知的方法容易地制造(例如特开平5-213910号公报等)。

发明的效果

本发明的具有上述通式(Ⅰ)的化合物具有优良的侧副管扩张作用，毒性弱，没有头痛、头晕眼花、心动过速或对消化器官、肝脏、骨骼等的不良影响等副作用，而且不受首过效应，可用作心绞痛预防剂或治疗剂(优选治疗剂)。

而且，具有上述通式(Ⅱ)的化合物或其药理上容许的盐具有优良的抗溃疡作用，毒性弱，也没有头痛、头晕眼花、心动过速或对消化器官、肝脏、骨骼等的不良影响等副作用，因此可用作溃疡性疾病预防剂或治疗剂(优选治疗剂)。

而且，化合物(Ⅰ)具有优良的保存稳定性和使用容易的特点。

产业上的利用可能性

本发明的化合物(Ⅰ)用作心绞痛治疗剂或预防剂的场合或化合物(Ⅱ)及其药理上容许的盐用作溃疡性疾病预防剂或治疗剂的场合下，其本身或与适当的药理学上容许的赋形剂、稀释剂等混合，可以采用片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口投与或采用注射剂等非经口投与。

这些制剂可使用以下添加剂采用周知的方法制造。这些添加剂包括赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；支链淀粉；轻质硅石、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等)、粘合剂(例如上述的赋形剂；明胶；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙二醇等)、崩解剂(例如上述的赋形剂；クロスヵルメロ-ス钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学改性的淀粉、纤维素衍生物等)、润滑剂(例如滑石；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸酸金属盐；胶体硅石；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；富马酸、己二酸等羧酸类；安息香酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸类盐；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅石、硅酸水合物等硅酸类；上述的赋形剂中的淀粉衍生物等)、稳定剂(例如甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；洁尔灭，苯酚、甲酚等酚类；硫柳散；醋酸酐；山梨酸等)、矫味矫臭剂(例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等)、稀释剂、注射剂用溶剂(例如水、乙醇、甘油等)等。其使用量根据症状、年龄等而不同，对于成年人来说，经口投与的场合下，每日1次的下限为1mg(优选5mg)，上限为1000mg(优选300mg)，静脉投与的场合下，每日1次的下限为0.1mg(优选0.5mg)，上限为100mg(优选50mg)，希望每日1～6次根据症状投与。

实施发明的最佳方案

以下示出实施例、参考例、试验例以及制剂例，更详细地说明本发明，但本发明的范围不受这些实例的限制。

(实施例1)

(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物编号1-1)

将2.06g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和2.00g(1S)-1-甲基-2-硝酰乙胺盐酸盐悬浮在60ml的无水四氢呋喃中，冰冷搅拌下加入4.5ml三乙胺和3.00ml二苯基磷酸叠氮化物，在室温下搅拌5小时。然后，减压下蒸馏除去溶剂，用以环己烷-醋酸乙酯(1∶4)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法精制残渣，获得3.00g无色结晶。将其用醋酸乙酯重结晶，获得0.964g无色针状结晶的目的化合物。

熔点：122～123℃(分解)。

NMR谱(CDCl₃+DMSO-d₆)δppm：1.27(3H,d,J=6.6Hz),3.67(2H,d,J=6.6Hz),4.10-4.57(4H,m),7.57(1H,bs),7.78(1H,br.s)。

(实施例2)

(2a)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-羟乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

将1.0g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和0.56g L-alaninol溶解于20ml无水四氢呋喃中，冰冷搅拌下加入2.8ml三乙胺和1.8ml二苯基磷酸叠氮化物，在室温下搅拌3小时。然后，减压下蒸馏除去溶剂，用以醋酸乙酯作为展开溶剂的硅胶柱色谱法精制获得的残渣，再用以二氯甲烷-甲醇(95∶5)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法分离精制，获得0.92g无色结晶的目的化合物。

熔点：160～162℃。

NMR谱(DMSO-d₆)δppm：1.04(3H,d,J=6.7Hz),3.20-3.40(3H,m)，3.63(1H，dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz),3.70-3.88(1H,m),4.16-4.22(1H,m),4.73(1H,t,J=5.6Hz),7.83(1H,d，J=7.9Hz)，8.24(1H,bs)。

(2b)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

将478mg硝鎓四氟化硼(85％)溶解于10ml无水乙腈中，冰冷搅拌下加入0.43ml 2,4,6-可力丁，冰冷下搅拌30分钟。加入500mg(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-羟乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，在室温下搅拌1小时45分钟。然后，减压下蒸馏除去溶剂，用以环己烷-醋酸乙酯(3∶7)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法分离精制获得的残渣，获得178mg无色结晶的目的化合物。

熔点：119～122℃(分解)。

化合物的NMR谱与实施例1化合物的NMR谱一致。

(实施例3)

(3a)N-[(1S)-1-甲基-2-羟乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙酰胺

将5.0g N,S-二叔丁氧羰基-L-巯基丙氨酸与1.3g L-氨基丙醇溶解于100ml无水四氢呋喃中，冰冷搅拌下加入4.4ml三乙胺和4.0ml二苯基磷酸叠氮化物，在室温下搅拌4小时。然后，减压下蒸馏除去溶剂，用以环己烷-醋酸乙酯(1∶1)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法分离精制残渣，获得3.55g无色结晶的目的化合物。

熔点：70～72℃。

NMR谱(CDCl₃)δppm：1.19(3H，d,J=6.9Hz),1.4 5(9H,s).1.51(9H,s),2.65-2.90(1H,bs),3.03-3.30(2H,m),3.42-3.58(1H,m),3.63-3.78(1H,m),3.95-4.04(1H,m),4.20-4.35(1H,m),5.42-5.68(1H,bm),6.46(1H,d,J=7.8Hz)。

(3b)N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙酰胺

将1.24 g硝鎓四氟化硼(85％含量)溶解于25 ml无水乙腈中，冰冷搅拌下加入1.12g 2,4,6-可力丁，冰冷下搅拌30分钟。然后，加入2.5g N-[(1 S)-1-甲基-2-羟乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙烷酰胺溶解在25ml无水乙腈中的溶液，在室温下搅拌3小时。然后，减压下蒸馏除去溶剂，用以环己烷-醋酸乙酯(4∶1)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法分离精制获得的残渣，获得1.39g淡黄色结晶的目的化合物。

熔点：123～124℃(分解)。

NMR谱(CDCl₃)δppm：1.27(3H,d,J=6.8Hz),1.45(9H,s),1.51(9H,s),3.05-3.28(2H,m),4.20-4.55(4H,m),5.42(1H,d,J=6.3Hz),6.45-6.65(1H,bs)。

(3c)(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

将1.0g N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-(2R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基硫代丙烷酰胺溶解于10ml 4当量盐酸/二噁烷溶液中，在室温下搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入苯，减压干燥。将获得的残渣悬浮在10ml无水二氯甲烷中，加入0.46g碳化二咪唑，在室温下搅拌40分钟。用以醋酸乙酯作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法分离精制反应液，获得0.45g淡黄色结晶。将该结晶用醋酸乙酯重结晶，获得84mg无色结晶的目的化合物。

熔点：125～126℃(分解)。

该化合物的NMR谱与实施例1化合物的NMR谱相一致。

(实施例4)

(4R)-N-[(1S)-1-乙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物编号1-15)

将0.50g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和0.70g(1S)-1-乙基-2-硝酰乙胺盐酸盐悬浮于10ml无水四氢呋喃中，冰冷搅拌下加入1.40ml三乙胺和0.62ml二乙基氰基磷酸，在室温下搅拌2小时。减压下蒸馏除去溶剂，用以环己烷-醋酸乙酯(1∶2)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法分离精制残渣，获得淡黄色油状物。向该油状物中加入异丙醚，获得淡黄色粉末。将该粉末溶解于10ml丙酮中，再加入5ml醋酸乙酯，减压下蒸馏除去丙酮，室温下放置，获得0.24g无色柱状结晶的目的化合物。

熔点：106～107℃(分解)。

NMR谱(d₆-DMSO)δppm：0.87(3H,tJ=7.4Hz),1.30-1.68(2H,m)，3.32(1H,dd,J=5.0Hz,J=11.2Hz),3.68(1H,dd,J=8.5Hz,J=11.2Hz),3.95-4.10(1H，m),4.25-4.35(1H,m),4.41(1H,dd,J=7.5Hz,J=11.2Hz),4.60(1H,dd,J=4.3 Hz,J=11.2Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz),8.27(1H,bs)。

(实施例5)

(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物编号1-27)

使用0.50 g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和0.75 g(1S)-1-丙基-2-硝酰乙胺盐酸盐，按与实施例4同样地进行反应，获得0.84 g无色结晶的目的化合物。

熔点：99～100℃(分解)。

NMR谱(d₆-DMSO)δppm：0.87(3H,t,J=7.1Hz),1.15-1.55(4H,m),3.32(1H,dd,J=4.8Hz,J=11.2Hz),3.68(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz),4.03-4.18(1H,m),4.23-4.33(1H,m),4.39(1H,dd,J=7.5Hz,J=11.2Hz),4.60(1H,dd,J=4.2 Hz,J=11.2Hz),8.09(1H,d,J=8.5Hz),8.27(1H,bs)。

(实施例6)

(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物编号1-71)

使用441mg(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和500mg(1S)-1-丁基-2-硝酰乙胺盐酸盐，按与实施例4同样地进行反应，获得570mg无色结晶的目的化合物。

熔点：110～112℃(分解)。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.20-1.43(4H,m),1.45-1.75(2H,m),3.61(1H,dd,J=4.9Hz,J=11.2Hz),3.83(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz),4.23-4.45(3H,m),4.60(1H,dd,J=3.3Hz,J=11.2Hz),6.65(1H,bs),6.81(1H,d,J=8.6Hz)。

(实施例7)

(4R)-N-[(1S)-1-异丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物编号1-59)

使用333mg(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和500mg(1S)-1-异丙基-2-硝酰乙胺盐酸盐，按与实施例4同样地进行反应，获得343 mg无色结晶的目的化合物。

熔点：89～91℃。

NMR谱(d₆-DMSO)δppm：0.96(3H,d,J=7.3Hz),1.00(3H,d,J=6.6Hz),1.83-2.02(1H,m),3.64(1H,dd,J=4.0Hz,J=11.2Hz),3.84(1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz),4.05-4.20(1H,m),4.35-4.52(2H,m),4.65(1H,dd,J=4.0Hz,J=11.2Hz),6.80(1H,bs),6.86(1H,d,J=9.2Hz)。

(实施例8)

(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺(示例化合物编号1-83)

使用544mg(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸和500mg(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙胺盐酸盐，按与实施例4同样地进行反应，获得636mg黄色油状物的目的化合物。

NMR谱(d₆-DMSO)δppm：0.93(3H,d,J=6.6Hz),0.95(3H,d,J=7.9Hz),1.30-1.80(3H,m),3.61(1H，dd,J=4.0Hz,J=11.2Hz),3.82{1H,dd,J=8.6Hz,J=11.2Hz),4.30-4.50(3H,m),4.59(1H,dd,J=3.3Hz,J=11.2Hz),6.69(1H,bs),6,85(1H,d,J=7.9Hz)。

(参考例1)

(4R)-N-[(1R)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺

将5.46g(4R)-2-氧代噻唑烷-4-羧酸悬浮于无水苯100ml中，加入6.7ml草酸酰氯和2～3滴二甲基甲酰胺，在室温下搅拌3小时，减压下蒸馏除去溶剂，再加入苯共沸干燥，获得淡黄色的酰氯。

将(1R)-1-甲基-2-硝酰乙胺盐酸盐5.00g悬浮于150ml无水二氯甲烷中，冰冷搅拌下滴入14ml三乙胺和预先获得的酰氯的无水二氯甲烷75ml溶液，冰冷下搅拌1小时。然后，减压下蒸馏除去溶剂，用以环己烷-醋酸乙酯(1∶4)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法精制残渣，获得淡黄色结晶。将其用醋酸乙酯重结晶，获得2.79g无色结晶的目的化合物。

熔点：101～102℃(分解)。

NMR谱(CDCl₃+d₆-DMSO)δppm：1.27(3H,d,J=6.9Hz),3.55-3.75(2H,m)。4.23-4.58(4H,m),7.47(1H,d,J=7.1Hz),7.61(1H,s)。

(参考例2)

(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺

将17.9g硝鎓四氟化硼悬浮于200ml无水乙腈中，在氮气气流下，在-5℃～0℃下滴入17.5ml 2,4,6-可力丁。将反应液在0℃下搅拌30分钟，然后加入10.7g N-叔丁氧羰基-L-氨基丙醇，在室温下搅拌1小时20分钟。然后，减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入醋酸乙酯，过滤出不溶物，减压干燥滤液。用以环己烷-醋酸乙酯(9∶1)作为溶出溶剂的硅胶柱色谱法精制获得的黄色油状物，获得7.12g无色油状物的目的化合物。

NMR谱(CDCl₃)δppm：1.23(3H,d,J=7.3Hz),1.45(9H,s),3.90-4.15(1H,m),4.27-4.75(3H,m)。

(参考例3)

(1S)-1-甲基-2-硝酰乙胺盐酸盐

将4.52g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺溶解于80ml的4当量盐酸-二噁烷中，在室温下放置1小时50分钟。加入160ml乙醚，过滤出结晶，干燥，获得3.02g无色结晶的目的化合物。

熔点：134～135℃。

NMR谱(CDCl₃+d₆-DMSO)δppm：1.47(3H,d,J=6.6Hz),3.55-

3.70(1H,m),4.65-4.80(2H,m)。

(参考例4)

(1R)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺

使用13.09g硝鎓四氟化硼和7.72g N-叔丁氧羰基-D-氨基丙醇，与参考例2相同地进行反应，获得8.55g无色油状物的目的化合物。

NMR谱(CDCl₃)δppm：1.23(3H,d,J=7.3Hz),1.45(9H,s)3.95-4.15(1H,m)4.28-4.75(3H、m)。

(参考例5)

(1R)-1-甲基-2-硝酰乙胺盐酸盐

使用8.55g(1R)-N-(叔丁氧羰基)-1-甲基-2-硝酰乙胺和90ml的4当量盐酸-二噁烷，与参考例3相同地进行反应，获得1.60g无色结晶的目的化合物。

熔点：133～135℃。

NMR谱(CDCl₃+DMSO-d₆)δppm：1.47(3H,d,J=6.9Hz),3.55-3.70(1H,m),4.65-4.78(2H,m)。

(参考例6)

(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-乙基-2-硝酰乙胺

使用4.00g硝鎓四氟化硼和4.03g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-乙基-2-羟乙胺，与参考例2相同地进行反应，获得3.19g淡黄色油状物的目的化合物。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.70(2H,m),1.45(9H,s),3.70-3.95(1H,m),4.20-4.70(3H,m)。

(参考例7)

(1S)-1-乙基-2-硝酰乙胺盐酸盐

使用3.19g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-乙基-2-硝酰乙胺和50ml的4当量盐酸-二噁烷，与参考例3相同地进行反应，获得2.10g无色结晶的目的化合物。

熔点：121～123℃(分解)，

NMR谱(d₆-DMSO)δppm：0.96(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.80(2H,m),3.35-3.50(1H,m),4.66(1H,dd,J=6.6Hz,J=11.9Hz),4.81(1H,dd，J=4.0Hz,J=11.9Hz),8.49(3H,bs)。

(参考例8)

(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丙基-2-硝酰乙胺

使用8.60 g硝鎓四氟化硼和7.49g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丙基-2-羟乙胺，与参考例2相同地进行反应，获得3.03g无色结晶的目的化合物。

熔点：57～58℃。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.95(3H,t,J=7.0Hz),1.25-1.70(4H,m)1.45(9H.s).3.80-4.05(1H,m).4.20-4.70(3H,m)。

(参考例9)

(1S)-1-丙基-2-硝酰乙胺盐酸盐

使用4.00g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丙基-2-硝酰乙胺和40ml的4当量盐酸-二噁烷，与参考例3相同地进行反应，获得2.77g无色结晶的目的化合物。

熔点：157～158℃(分解)。

NMR谱(d₆-DMSO)δppm：0.89(3H,t,J=7.2Hz),1.30-1.70(4H,m),3.40-3.55(1H,m),4.65(1H,dd,J=6.8Hz,J=11.9Hz),4.81(1H,dd,J=3.4Hz,J=11.9Hz),8.51(3H,bs)。

(参考例10)

(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丁基-2-硝酰乙胺

使用1.87g硝鎓四氟化硼和2.09g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丁基-2-羟乙胺，与参考例2相同地进行反应，获得1.56g黄色油状物的目的化合物。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.65(6H,m),1.45(9H,s),3.83-3.98(1H,m),4.30-4.60(3H,m)。

(参考例11)

(1S)-1-丁基-2-硝酰乙胺盐酸盐

使用1.56g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-丁基-2-硝酰乙胺和15ml的4当量盐酸-二噁烷，与参考例2相同地进行反应，获得702mg无色结晶的目的化合物。

熔点：133～135℃(分解)。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.20-2.00(6H,m),3.55-3.70(1H,m),4.65-4.85(2H,m)。

(参考例12)

(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-异丙基-2-硝酰乙胺

使用3.19g硝鎓四氟化硼和3.31g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-异丙基-2-羟乙胺，与参考例2相同地进行反应，获得3.07g黄色油状物的目的化合物。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.97(3H,d,J=5.9Hz),0.99(3H,d,J=6.6Hz),1.45(9H,s),3.65-3.80(1H，m),4.35-4.63(3H,m)。

(参考例13)

(1S)-1-异丙基-2-硝酰乙胺盐酸盐

使用3.07g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-异丙基-2-硝酰乙胺和30ml的4当量盐酸-二噁烷，与参考例3相同地进行反应，获得1.97g无色结晶的目的化合物。

熔点：174～175℃(分解)。

NMR谱(CDCl₃)δppm：1.14(3H,d,J=7.3Hz),1.17(3H,d,J=6.6Hz),2.10-2.30(1H,m),.3.40-3.52(1H,m),4.70-4.90(2H,m)。

(参考例14)

(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-异丁基-2-硝酰乙胺

使用3.91g硝鎓四氟化硼和4.35g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-异丁基-2-羟乙胺，与参考例2相同地进行反应，获得3.84g黄色油状物的目的化合物。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.93(3H,d,J=4.6Hz),0.95(3H,d,J=4.6Hz),1.20-1.50(2H,m),1.45(9H,s),1.60-1.80(1H,m),3.90-4.10(1H,m),4.25-4.65(3H,m)。

(参考例15)

(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙胺盐酸盐

使用3.84g(1S)-N-(叔丁氧羰基)-1-异丁基-2-硝酰乙胺和40ml的4当量盐酸-二噁烷，与参考例3相同地进行反应，获得2.32g无色结晶的目的化合物。

熔点：174～175℃(分解)。

NMR谱(CDCl₃)δppm：0.93-1.10(6H,m),1.50-1.70(1H,m),1.72-2.00(2H,m)，3.65-3.82(1H，m)，4.63-4.85(2H,m)。

(试验例1)

静脉内投药的侧副管扩张作用

按30mg/kg静脉注射戊基巴比妥，将体重9～13kg的小猎犬(Beagledog)(雄性)麻醉，在人工呼吸下进行实验。为了测定左颈动脉压，在一根左甲状腺动脉中逆向插入聚乙烯套管(Atom静脉导管2F)。用动脉夹使该测压部位的上游左颈动脉闭塞一分钟，测定闭塞前的血压(P)和末梢血压的降低(ΔP)。接着，通过插入股静脉内的聚乙烯套管投与试验药，分别在5、15、30、45和60分钟后再次闭塞左颈动脉一分钟，测定此时的闭塞前血压(Pa)和末梢血压的降低(ΔPa)。按下式求出试验药的侧副管扩张作用(Collateral Index=CI)

CI=100-(ΔPa/Pa)×100/(ΔP/P)

采用本试验，结果实施例1、5、6和8的化合物按0.3 mg/kg投药时显示出CI(60)值为10以上的优良作用。

(试验例2)

门静脉内投药的侧副管扩张作用

实验标本的制作方法以试验例1的方法为基准，但本试验例中为了进行门静脉内投药，沿着腹部正中线剖腹，剥离切开一根肠间膜静脉。在该静脉中顺向地插入聚乙烯插管(Atom静脉导管2F)，置留在门静脉内，进行试验药的投与。为了考察试验药的首过效应，最初在静脉内(股静脉)投与试验药，求出直到60分钟时的侧副管扩张作用。2～3小时后在门静脉内投与相同的试验药，求出直到60分钟时的侧副管扩张作用，比较该作用。

从本试验看出，实施例1的化合物显示出优良的侧副管扩张作用。

(试验例3)

阿斯匹林溃疡的抑制作用

作为试验动物，使用体重200g～250g的Donryu系雄性大白鼠，每群10只。实验24小时前开始使大白鼠绝食，可自由摄取水。试验化合物使用悬浮于0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液中的一定量化合物。而且，作为对比群，使用0.5％CMC溶液。

给大白鼠经口投与试验化合物(0.1ml/100g体重)，1小时后经口投与(0.1ml/100g体重)阿斯匹林溶液(150mg/ml：悬浮于0.5％CMC溶液中)。阿斯匹林溶液投与4小时后，用二氧化碳气杀死大白鼠，摘出其胃。向摘出的胃中注入1％福尔马林水溶液10ml，使其胀满，浸泡于烧杯内的1％福尔马林水溶液中约15～20分钟。然后，沿着胃大曲率部切开，用图像分析处理装置[Luzex-F：(株)二レコ制]测定胃部粘膜上诱发的溃疡面积。由各大白鼠的溃疡面积计算出各群的溃疡面积平均值，与对比群比较，求出抑制率(％)。其结果示于表4中。

表4

化合物	投药量(mg/kg)	抑制率(％)
化合物	投药量(mg/kg)	抑制率(％)	实施例1的化合物	30100300	63.58^)80.15^)93.17^*)

^*)：p＜0.05^**)：p＜0.005

从本试验看出，实施例1的化合物显示出优良的抗溃疡作用。

(试验例4)

化合物的稳定性

正确称取试验化合物约2mg，装入褐色瓶中，在暗处室温下(24～26℃)放置4周，用高效液相色谱法(柱子：Inertsil ODS-3、流出溶剂：10mM(pH=7.0)磷酸缓冲液/乙腈=80/20)测定试验化合物的残存率(％)。其结果示于表5中。

表5

化合物	残存率(％)
化合物	残存率(％)	实施例1的化合物	101.2
化合物A^*)	49.8^**)	实施例1的化合物	101.2

^*)实施例1的化合物及其(4R)，(1R)-异构体的1∶1混合物

^**)实施例的化合物/其(4R)，(1R)-异构体=2∶1

由本试验看出，实施例1的化合物与实施例1化合物及其(4R)，(1R)-异构体的1∶1混合物相比，显示出优良的保存稳定性。而且，实施例1的化合物与其(4R)，(1R)-异构体相比，显示出优良的保存稳定性。

(制剂例1)

胶囊剂

实施例1的化合物 50.0mg

乳糖 128.7

玉米淀粉 70.0

硬脂酸镁 1.3

250mg

将上述处方的粉末混合，用60目筛子过筛后，将该粉末250mg装入3号明胶胶囊，制成胶囊剂。

(制剂例2)

片剂

实施例1的化合物 50.0mg

乳糖 124.0

玉米淀粉 25.0

硬脂酸镁 1.0

200mg

将上述处方的粉末混合，用制片机制成片，制成每片200mg的片剂。

可根据需要将该片剂涂覆糖衣。

Claims

1．具有如下通式的旋光性噻唑烷酮衍生物：

其中，R¹为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基，或为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素取代的苯基、苯基-C₁～C₂烷基或取代的苯基-C₁～C₂烷基，其中该苯基的取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或卤素；

R²为C₁～C₆烷基；和

n为1或2。

2．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R¹为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基，或为甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯基、苄基，或为甲基、甲氧基、氟或氯取代的苄基、苯乙基或为甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯乙基。

3．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R¹为氢原子、甲基、4-甲氧基苯基或苄基。

4．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R¹为氢原子。

5．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R²为C₁～C₄烷基。

6．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R²为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。

7．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R²为甲基、丙基、丁基或异丁基。

8．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R²为甲基。

9．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

n为1。

10．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R¹为氢原子、C₁～C₄炕基、苯基或为甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯基、苄基或为甲基、甲氧基、氟或氯取代的苄基、苯乙基或为甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯乙基，

R²为C₁～C₄烷基，和

n为1。

11．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R¹为氢原子、甲基、4-甲氧基苯基或苄基，

R²为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，和

n为1。

12．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R¹为氢原子，

R²为甲基、丙基、丁基或异丁基，和

n为1。

13．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中

R¹为氢原子，和

R²为甲基。

14．权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，选自：

(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-乙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，

(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺，和

(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。

15．含有有效量活性化合物以及可药用载体或稀释剂的心绞痛预防或治疗用组合物，其中所述活性化合物是权利要求1～14之一的旋光性噻唑烷酮衍生物。

16．用于制造心绞痛预防或治疗用医药的权利要求1～14之一的旋光性噻唑烷酮衍生物的应用。

17．一种权利要求1～14之一的旋光性噻唑烷酮衍生物制造方法，包括使具有通式(Ⅲ)的羧酸类或其反应性衍生物与具有通式(Ⅳ)的胺类或其酸加成盐反应，

式(Ⅲ)中，R¹如权利要求1中定义，

式(Ⅳ)中，R²如权利要求1中定义。

18．一种权利要求1～14之一的旋光性噻唑烷酮衍生物制造方法，包括使具有通式(Ⅲ)的羧酸类或其反应性衍生物与具有通式(Ⅴ)的胺化合物或其酸加成盐反应，接着，使获得的化合物硝化，

式(Ⅲ)中，R¹如权利要求1中定义，

式(Ⅴ)中，R²如权利要求1中定义。

19．具有通式(Ⅱ)的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其药理上容许的盐在制造溃疡性疾病预防或治疗用医药中的应用，

其中，W为硫原子或氧原子，X为具有通式-N(R³)-的基团，或者

X为硫原子或氧原子，W为具有通式-N(R³)-的基团，

R³为氢原子、C₁～C₆烷基或芳基-C₁～C₄烷基，芳基如下定义，

R⁴和R⁵相同或不同，各为氢原子、C₁～C₆烷基、芳基-C₁～C₄烷基、芳基，其中芳基如下定义，或可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基或取代的、可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基，其中的取代基为C₁～C₆烷基、氨基、单-C₁～C₆烷基氨基或二-C₁～C₆烷基氨基，

R⁶为氢原子、C₁～C₆烷基或芳基-C₁～C₄烷基，芳基如下定义，

A为C₂～C₆亚烷基或取代的C₂～C₆亚烷基，其中取代基为羧基、C₁～C₆烷氧羰基或芳氧羰基，芳基如下定义，

上述芳基为C₆～C₁₀芳基或取代的C₆～C₁₀芳基，其中取代基为C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-C₁～C₆烷基氨基、二-C₁～C₆烷基氨基或硝基。

20．权利要求19中所述的应用，其中

R³为氢原子、C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基。

21．权利要求19中所述的应用，其中

R³为氢原子、甲基或苄基。

22．权利要求19中所述的应用，其中

W为硫原子或氧原子，x为具有通式-NR³-的基团，其中，R³为氢原子，或者

X为硫原子、W为具有通式-NR³-的基团，其中，R³为氢原子。

23．权利要求19中所述的应用，其中

W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR³-的基团，其中，R³为氢原子。

24．权利要求19中所述的应用，其中

R⁴和R⁵相同或不同，各为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基-C₁～C₄烷基、取代的苯基-C₁～C₄烷基，苯基的取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基，或者萘甲基、苯基、为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基取代的苯基，萘基或未取代的或被C₁～C₄烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或异噻唑基。

25．权利要求19中所述的应用，其中

R⁴和R⁵相同或不同，各为氢原子、甲基、苄基、为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯取代的苄基、苯乙基、为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯取代的苯乙基、苯基、为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。

26．权利要求19中所述的应用，其中

R⁴为氢原子、甲基、苄基、为甲基、甲氧基或羟基取代的苄基、苯基或为甲基、甲氧基或羟基取代的苯基，和

R⁵为氢原子。

27．权利要求19中所述的应用，其中

R⁴为氢原子、甲基、苄基、苯基或甲氧基苯基，和

R⁵为氢原子。

28．权利要求19中所述的应用，其中

R⁴为氢原子、甲基、苄基或4-甲氧基苯基，和

R⁵为氢原子。

29．权利要求19中所述的应用，其中

R⁴为氢原子，和

R⁵为氢原子。

30．权利要求19中所述的应用，其中

R⁶为氢原子、C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基。

31．权利要求19中所述的应用，其中

R⁶为氢原子、甲基或苄基。

32．权利要求19中所述的应用，其中

R⁶为氢原子。

33．权利要求19中所述的应用，其中

A为C₂～C₄亚烷基、羧基取代的C₂～C₄亚烷基或C₁～C₄烷氧羰基取代的C₂～C₄亚烷基。

34．权利要求19中所述的应用，其中

A为C₂～C₄亚烷基。

35．权利要求19中所述的应用，其中

A为亚乙基或1-甲基亚乙基。

36．权利要求19中所述的应用，其中

R³为氢原子、C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基，

R⁴和R⁵相同或不同，各为氢原子、C₁～C₄烷基、苯基-C₁～C₄烷基、取代的苯基-C₁～C₄烷基，其中苯基的取代基为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基，或萘甲基、苯基、为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、羟基、卤素或硝基取代的苯基、萘基或未取代的或被C₁～C₄烷基取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基或异噻唑基，

R⁶为氢原子、C₁～C₄烷基、苄基或苯乙基，和

37．权利要求19中所述的应用，其中

R³为氢原子、甲基或苄基，

R⁴和R⁵相同或不同，各为氢原子、甲基、苄基、为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯取代的苄基、苯乙基、为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯取代的苯乙基、苯基、为甲基、甲氧基、羟基、氟或氯取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，

R⁶为氢原子、甲基或苄基，和

A为C₂～C₄亚烷基。

38．权利要求19中所述的应用，其中

X为硫原子、W为具有通式-NR³-的基团，其中，R³为氢原子，

R⁴为氢原子、甲基、苄基、为甲基、甲氧基或羟基取代的苄基、苯基或为甲基、甲氧基或羟基取代的苯基，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，和

A为C₂～C₄亚烷基。

39．权利要求19中所述的应用，其中

W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR³-的基团，其中，R³为氢原子，

R⁴为氢原子、甲基、苄基、苯基或甲氧基苯基，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，和

A为C₂～C₄亚烷基。

40．权利要求19中所述的溃疡性疾病预防或治疗用组合物，其中

W为硫原子，X为具有通式-NR³-的基团，其中，R³为氢原子，

R⁴为氢原子、甲基、苄基或4-甲氧基苯基，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，和

A为亚乙基或1-甲基亚乙基。

41．权利要求19中所述的应用，其中

W为硫原子，X为具有式-NH-的基团，

R⁴为氢原子，

R⁵为氢原子，

R⁶为氢原子，和

A为亚乙基或1-甲基亚乙基。

42．权利要求19中所述的应用，其中

噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其药理上容许的盐选自以下化合物以及其药理上容许的盐：

N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-(3-呋喃基)-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-5-苄基-2-氧代噁唑烷-4-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺，

N-(2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺，

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺，和

N-(1-甲基-2-硝酰乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-5-基碳酰胺。