CN106668832B - 一种多肽在制备治疗肠道病毒感染药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肽在制备治疗肠道病毒感染药物的应用，属于传染病治疗领域，同时，提供了一种治疗肠道病毒感染的药物组合物，该组合物以有效剂量的所述多肽为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的多肽制剂。本发明所述多肽可用于肠道病毒感染，特别是手足口疾病和疱疹性咽颊炎的治疗和预防，效果显著，安全性好。
Description
技术领域
本发明涉及肠道病毒感染治疗领域，特别地涉及一种多肽在制备用于治疗肠道病毒感染的药物中的用途。
背景技术
肠道病毒(Enteroviruses,EVs))是一类侵入肠细胞并在其中繁殖的病原体，其可诱导人肠上皮细胞产生多种炎症。肠道病毒属于小RNA病毒科肠道病毒属,包括脊髓灰质炎病毒(poliovirus，PV)、埃柯病毒(Echovirus)、柯萨奇病毒(CVA、CVB)、新型肠道病毒，共106个血清型。根据生物学及遗传特性将其分为4个组(species)(Kenowles NJ,Hovi T,Hyypia T,et al.Classification and nomenclature of virus:ninth report of theinternational committee on taxonomy of viruses.San Diego:Elsevier,2011)：肠道病毒A组(EV-A)包括21个血清型，肠道病毒B组(EV-B)包括60个血清型，肠道病毒C组(EV-C)包括21个血清型，将PV3种血清型包括在内，肠道病毒D组(EV-D)包括4个血清型。
肠道病毒在世界范围内引起手足口病(Hand,Foot and Mouth disease,HFMD)和疱疹性咽颊炎(Herpangina,HA)(National statutory report of incidence and deathstatistics of infectious disease.http://www.moh.gov.cn/publicfiles//business/ htmlfiles/wsb/pyqxx/list.htm.)，且特别频发于婴幼儿。HFMD以发热及手、足、口腔等部位皮疹或疱疹为主要临床特征，引起HFMD的肠道病毒包括肠道病毒71型(EV71)和柯萨奇A组病毒(CoxA)、埃可病毒(Echo)的某些血清型。HA主要表现为反复高热、咽痛、哭闹、拒食、流涎、烦躁不安、呕吐等，临床以柯萨奇A组病毒感染为主、部分为EV71所致。现有报道中HFMD/HA有多种并发症，包括脑膜炎、脑炎、急性迟缓性麻痹、急性心肺衰竭、呼吸道感染、心肌损伤和腹泻(Hsiung GD,Wang JR.Enterovirus infections with special referenceto enterovirus 71.J Microbiol Immunol Infect.2000；33:1–8.Stalkup JR,ChilukuriS.Enterovirus infections:a review of clinical presentation,diagnosis,andtreatment.Dermatol Clin.2002；20:217–23.)
人是肠道病毒唯一宿主,患者和隐性感染者均为传染源。肠道病毒主要经粪-口和呼吸道飞沫传播，亦可经接触病人皮肤、黏膜疱疹液而感染。人对肠道病毒普遍易感，显性感染和隐性感染后均可获得特异性免疫力，持续时间尚不明确。病毒的各型间无交叉免疫。各年龄组均可感染发病，但以≤3岁年龄组多发病。
目前，治疗HFMD/HA尚无特效药物，西医主要是抗病毒治疗及对症治疗，临床用药主要有抗病毒药、中药和抗菌药等，抗病毒疗法副作用大，中药口感差，抗菌药不能杀病毒，这些治疗效果不理想，并有副作用，影响儿童健康，治疗和预防HFMD/HA传染成为医学上的难题。
抗菌肽是一类碱性多肽，一般由12～50个左右氨基酸组成，具有广谱抗菌性。目前，抗菌肽数据库(APD,http://aps.unmc.edu/AP/)收录了来自6类生物共2817种抗菌肽，其中，288种来自细菌，4种来自古生菌，8种来自原生生物，13种来自真菌，341种来自植物，2109种来自动物。除抗菌作用外，不同的抗菌肽还具有不同的作用，如Guangshun Wang综述了80种抗菌肽对HIV有抗病毒作用(Guangshun Wan，Natural antimicrobial peptides aspromising anti-HIV candidates,Curr Top Pept Protein Res.2012；13:93–110.)。Melittin对U937人单核白细胞病细胞、Du145前列腺癌细胞、SKOV3卵巢癌细胞、B16小鼠黑色素瘤细胞、BEL-7402人肝癌细胞有抑制或杀灭作用(S.Saini,et al.,Melittinactivates endogenous phospholipase D during cytolysis of human monocyticleukemia cells,Toxicon,vol.37,no.11,pp.1605–1619,1999.P.J.Russell,et al.,Cytotoxic properties of immunoconjugates containing melittin-like peptide101against prostate cancer:in vitro and in vivo studies,Cancer Immunology,Immunotherapy,vol.53,no.5,pp.411–421,2004.)；LL-37被用于促进静脉性腿部溃疡愈合的局部治疗(
A.et al.,(2014).Treatment with LL-37is safe and effectivein enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers:a randomized,placebo-controlled clinical trial.Wound Repair Regen.22,613–621.)，LL-37促进伤口愈合的机理还不清楚，但可能涉及到表皮再生、血管生成及炎症的伤口修复组分；牛乳铁蛋白在THP-1细胞中可通过抑制LPS(TLR4)对TNF-α和IL-6的诱导来调节免疫系统(Mattsby-Baltzer,et al.L.A.(1996).Lactoferrin or a fragment thereof inhibits theendotoxin-induced interleukin-6response in human monocyticcells.Pediatr.Res.40,257–262.)；人乳铁蛋白衍生物PXL01的透明质酸凝胶制剂用于预防术后黏连(Wiig,et al.(2014).PXL01in sodium hyaluronate for improvement ofhand recovery after flexor tendon repair surgery:randomized controlledtrial.PLoSONE 9:e110735.)。
申请人在研究中发现了本发明所述多肽，该多肽为一种抗菌肽，并在此前就其抗微生物等特性申请了多项专利，现有技术只报道了所述多肽的抗菌性能，未见其具有治疗肠道病毒感染的报道。
发明内容
申请人发现本发明所述多肽对肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎有较好效果，针对现有技术的缺陷，本发明的首要目的是提供一种多肽在制备用于治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的药物中的用途，本发明的第二个目的是提供一种治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的多肽制剂，其特征在于：该制剂是以有效剂量的所述多肽为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。本发明的第三个目的是提供一种治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的方法。
本发明所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID:NO.1。
本发明中的含量，无特殊说明下均为质量百分数。
本发明所述的肠道病毒感染优选为手足口疾病(HFMD)/和疱疹性咽颊炎(HA)。
本发明所述的治疗肠道病毒感染的含义包括但不限于：改善或减轻了肠道病毒感染相关的症状、缩短症状持续的时间、不恶化疾病状态、延迟或减慢疾病的进展，如针对HFMD/HA，降低发烧温度或恢复正常体温，减少皮疹、疱疹数量，减少呕吐次数，减轻或消退咽喉肿痛、充血及溃疡，减少或减轻并发症，以及减轻或治愈与HFMD/HA相关的其他症状。
在一个实施方式中，本发明提供一种多肽在制备用于治疗肠道病毒感染的药物中的用途，所述多肽浓度为0.01％-1％。
在一个实施方式中，本发明提供一种多肽在制备用于治疗肠道病毒感染的药物中的用途，所述多肽浓度为0.02％-0.2％。
在一个实施方式中，本发明提供一种治疗肠道病毒感染的药物组合物，其特征在于：该组合物是以有效剂量的所述多肽为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的多肽制剂。所述多肽制剂优选为液体制剂，液体制剂优选为喷雾剂和洗剂，适用时，也可将液体制剂做成吸入剂。同时，适用时，所述多肽制剂也可以为外用固体制剂、半固体制剂，优选的固体制剂是冻干粉剂，优选的半固体制剂是膏剂或凝胶制剂，
在一个实施方式中，本发明提供一种治疗肠道病毒感染的药物组合物，所述多肽浓度为0.01％-1％。
在一个实施方式中，本发明提供一种治疗肠道病毒感染的药物组合物，所述多肽浓度为0.02％-0.2％。
在一个实施方式中，本发明涉及一种用于治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的方法，其包括下述步骤：向受肠道病毒感染影响的部位施用本发明所述多肽制剂，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID:NO.1。当所述多肽制剂为喷雾剂时，使用前先将喷雾剂瓶摇匀，对准口腔咽喉以及其他感染部位进行喷雾，每日4次；当所述多肽制剂为洗剂时，可经口含漱或以消毒纱布蘸洗患处，每日4次；当所述多肽为吸入制剂时，通过超声波医用雾化器将多肽液体制剂雾化成雾粒送入病人口腔黏膜病损部，每日2次；当所述多肽为膏剂或凝胶剂时，以消毒棉签蘸取，涂于患处即可，每日4次。
所述受肠道病毒感染影响的部位可以包含与表现肠道病毒感染症状的部位毗邻的部位。肠道病毒感染症状包括但不限于：发烧、皮疹、疱疹、皮肤及黏膜破溃、呕吐、咽喉肿痛并充血，并常有颈、腹和四肢疼痛，症状较重时，可发生严重的并发症，如并发无菌性脑膜炎、脑炎、瘫痪、神经系统损害、肺水肿、心肌损害和心力衰竭等。
本发明提供了一种已知多肽治疗肠道病毒感染的新用途，除具有抗微生物作用外，可能还具有抗病毒、调节免疫系统、促进破溃愈合的作用。与现有技术相比，该多肽制剂治疗肠道病毒感染效果较好；本发明所述多肽保水性好，可防止皮损部位干燥、促进破溃愈合；本发明所述多肽安全性高，最终降解产物为氨基酸，无不良反应；在调节免疫系统过程中，所述多肽还对继发的细菌感染起到预防和治疗作用，所述多肽通过与微生物细胞膜作用而抗菌，不易使细菌产生耐药性。
具体实施方式
本发明提供了一种多肽用于治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的用途，所述多肽无特殊说明均为氨基酸序列为SEQ ID:NO.1。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，实施例中，加入的各原料除特别说明外，均为市售。
本发明所述多肽为一种抗菌肽，已有数据只披露了所述多肽具抗菌功效。申请人在研究过程中，意外的发现本发明所述多肽具有治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的作用，具体治疗机理还不明确，但基于其他抗菌肽的现有文献，申请人推测，本发明公开的所述多肽可能具有多种未知功能，所述多肽可能对病毒有抑制作用，在调节身体免疫系统的基础上，消除肠道病毒感染并发区域的微生物、促进破溃处的愈合，最终达到治疗肠道病毒感染的作用。
本发明提供一种治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的药物组合物，其特征在于：该组合物是以有效剂量的所述多肽为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
所述辅料可以是蔗糖、淀粉、糊精、硬脂酸镁、山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶、羧甲基纤维素、水等药物制剂中常规辅料的一种或多种的组合，具体选择哪一种或哪几种辅料应根据所需要制成的剂型来确定。所述的辅助性成分指的是能提高所述多肽疗效或者是也能治疗肠道病毒感染的药物。
本发明所述多肽在制备用于治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的药物时，可以制成多种剂型，所述剂型应是药学上可接受的剂型，总体上是指所述多肽与包括在所述剂型、和/或以此被治疗的患者中的其他组分在化学上和/或毒理学上相兼容的一种物质或组合物。所述剂型可以包括喷剂、乳剂、悬浊液、膏剂、敷料、洗液、凝胶剂、粉剂、或其他固体、半固体或液体组合物。此类组合物可以包含：保湿剂、水合剂、渗透剂、防腐剂、乳化剂、天然或合成油、表面活性剂、胶凝剂、增稠剂、蜡、气味吸收剂、着色剂、染色剂、粉剂、粘度调节剂和水，以及矿物质、多酚、有机硅、维生素等。
优选的，所述多肽制剂优选为液体制剂，液体制剂优选为喷雾剂和洗剂，适用时，也可将液体制剂做成吸入剂。同时，适用时，所述多肽制剂也可以为外用固体制剂、半固体制剂，优选的固体制剂是冻干粉剂，优选的半固体制剂是膏剂或凝胶制剂，
本发明所述多肽可按照申请人在先申请专利(申请号：201310245373.0，发明名称：一种抗菌肽的制备方法和应用)中所述多肽的制备方法。本发明所述多肽也可通过化学合成，也可以通过基因工程技术表达、分离纯化得到(具体方法可参见Sambrook et al.，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，1989)。
本部分实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
本发明首次公开了以本发明所述多肽为药物活性成份在制备治疗与预防肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎药物中的应用，因此，以本发明所述多肽单独或与其他物质组合作为药物活性成份与辅料组合制成药剂，只要是该药剂用于治疗与预防肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎时，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的多肽在制成任何一种剂型时，均具有治疗和预防肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的作用。任何药剂，如果其组份中含有所述多肽制备成药，在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有治疗和预防肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎的作用，则落入本发明的保护范围之内。
实施例1 本发明所述冻干制剂的的制备
将辅料甘露醇、精氨酸溶解，与本发明所述多肽混合，调整pH值到7.2，组成每毫升液体含1mg所述多肽、32mg甘露醇、15mg精氨酸，经过滤除菌后，冷冻干燥，即为冻干制剂。
实施例2 本发明所述喷雾剂的制备
为便于运输和保存，将本发明所述多肽制备成冻干制剂，使用时可根据需要配制为喷雾制剂：将冻干制剂用生理盐水或医学常用溶媒溶解，溶解后的所述多肽浓度范围为0.01％，装入符合要求的喷雾器中，即可喷雾使用。
实施例3 本发明所述洗剂的制备
将8％的甘油在纯化水中搅拌均匀，加入0.02％的所述多肽、0.5％精氨酸以及10％的赖氨酸混合后，搅拌均匀厚，将pH调节至7.2，即得本发明所述的多肽洗剂。
实施例4 本发明所述凝胶剂的制备
将1.5％的卡波姆充分搅拌均匀后，加入2.3％的透明质酸、0.08％的甘油以及0.2％的本发明所述多肽，继续搅拌均匀后，即得到本发明所述的凝胶剂。
实施例5 本发明所述多肽制剂对手足口疾病的治疗效果
1.病例资料
本组患儿共82例，其中男为43例，女为39例，年龄为0.5-5.2岁的婴幼儿，病程l-2天。均符合《手足口病诊疗指南》2010年版诊断标准(中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南(2010版)[J].国际呼吸杂志，2010，30(24)：1473-1476.),并符合以下条件：无心、脑、肺等胀器功能障碍；入院前未经任何治疗。按照随机数字对照表分为观察组和对照组，每组41例，两组间患者年龄、性别、病程无明显差异(P>0.05)。
2.方法
对照组给予利巴韦林10-15mg/(kg·日)(生产厂家：泗水稀尔康制药有限责任公司)，加入5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，每日1次。观察组使用实施例2所述多肽喷剂经口腔及咽喉喷雾给药，每日4次，严重患者每日4次外用实施例3所述的洗剂，用消毒纱布蘸洗手足口红疹、水泡、糜烂处。5天为1疗程，两组均给予常规液体疗法及对症处理。
3.评价标准
显效：治疗72h内体温恢复正常，咽峡部疱疹缩小，无溃疡形成，手足皮疹减少；有效：治疗5d内体温恢复正常，咽峡部疱疹缩小，无溃疡形成，手足皮疹减少或消退；无效：治疗5d仍发热，一般状况无好转，口腔疱疹，手足臀部疱疹无明显减少或增多。
总有效率＝(显效例数+有效例数)/总例数×100％。
4.统计学处理
统计学方法：使用SPSS10.0统计分析软件，计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
5.结果
对照组与观察组对手足口疾病患者治疗效果见表1。
表1两组患儿疗效比较(n，％)
| 疗效 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率(％) |
| 对照组(41) | 15(36.5％) | 22(53.7％) | 4(9.8％) | 90.2 |
| 观察组(41) | 23(56.1％) | 16(39.0％) | 2(4.9％) | 95.1 |
表1结果显示：对照组和观察组在治疗手足口疾病均有较显著的总有效率，但本发明所述多肽制剂的治疗效果与利巴韦林相比，显效率和总有效率更优。
实施例6 本发明所述多肽制剂对疱疹性咽颊炎的治疗效果
1病例资料
选取疱疹性咽峡炎患儿共116例。纳入标准：(1)症状及体征符合疱疹性咽峡炎诊断标准(王卫平.《儿科学》第8版[M].人民卫生出版社.2013,3；207-209.)，(2)年龄均为6-28个月；(3)发病时间均为2天内；(4)CRP＞10mg/L。排除标准：(1)合并肺部感染者；(2)已参加其他研究。男性患儿60例，女性患儿56例，且按照随机数字对照表分为观察组和对照组，每组58例，两组间患者年龄、性别、病程无明显差异(P>0.05)。
2方法
所有患儿口服小儿豉翘清热颗粒(生产厂家：济川药业集团有限公司)一天三次，每次3克,疗程1周，观察组联合实施例2所述多肽制剂一天四次喷口腔，疗程1周，对照组联合口腔炎喷雾剂(生产厂家：江西珍视明药业)一天四次喷口腔，疗程1周。
3观察指标
一周后两组均收集病程中患儿的体温恢复时间、口腔粘膜疱疹愈合时间和治愈率，比较治疗效果。患儿应用两组喷剂后发生的副反应(皮疹、恶心、呕吐)，比较过敏反应发生率。
4统计学方法
使用SPSS10.0统计分析软件，计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。
5结果
两组患儿治疗后恢复时间存在差异性，观察组体温恢复和疱疹愈合时间明显短于对照组(见表2，P<0.05，P<0.01)，且有效率明显高于对照组(见表3，P<0.05)，过敏发生率则明显低于对照组(见表4，P<0.05)。疱疹t＝3.67，P<0.01.
两组患儿治疗时间比较(表2)
与对照组比较，体温t＝2.66，P<0.05
两组患儿疗效比较(表3)
与对照组比较，χ2＝6.85，P<0.05.
两组患儿过敏反应情况比较(表4)
与对照组比较，χ2＝6.92，P<0.05.
由于肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎多发生于婴幼儿，这与婴幼儿肠黏膜未发育成熟，通透性高，免疫力低等有关，本发明所述多肽制剂可有效治疗肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎，在治疗和预防肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎方面疗效显著，本次选择病例都是婴幼儿及学龄前儿童，但可以预见到治疗学龄前以上的儿童或成人肠道病毒感染，特别是手足口疾病、疱疹性咽颊炎同样有效。同时，根据实施例中的疗效，可以很容易预见到肠道病毒感染暴发流行时，本发明所述多肽制剂可以预防肠道病毒感染，降低发病率。
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<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Gly Arg Phe Lys Arg Phe Arg Lys Lys Phe Lys Lys Leu Phe Lys Lys
1 5 10 15
Leu Ser
Claims (5)
1.一种多肽在制备治疗肠道病毒感染药物的应用，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO.1,所述肠道病毒感染引起的疾病为手足口疾病、疱疹性咽颊炎。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多肽的浓度以质量百分数计，为0.01％-1％。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述多肽的浓度以质量百分数计，为0.02％-0.2％。
4.如权利要求1-3所述的任一应用，其特征在于，所述药物为液体制剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征是：所述的液体制剂为喷雾剂、洗剂。
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