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CN106632087A - 4‑芳基‑2‑(2‑(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法 - Google Patents

4‑芳基‑2‑(2‑(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法 Download PDF

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CN106632087A
CN106632087A CN201611264709.8A CN201611264709A CN106632087A CN 106632087 A CN106632087 A CN 106632087A CN 201611264709 A CN201611264709 A CN 201611264709A CN 106632087 A CN106632087 A CN 106632087A
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sulfur
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彭以元
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Jiangxi Normal University
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Abstract

本发明公开了一种4‑芳基‑2‑(2‑(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物及其制备方法。采用2，4‑二芳基喹唑啉作为反应底物，在80℃条件下，与NIS在二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/六氟锑酸银的催化作用反应后，与硫三氟甲基化试剂，以碘化亚铜为催化剂，反应温度为85℃，反应时间为7～10小时，经碳氢键活化过程，从而得到4‑芳基‑2‑(2‑(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物。本发明的制备方法反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，所得产物具有良好药物活性，具有非常好的潜在应用前景。

Description

4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法
技术领域
本发明涉及含氟喹唑啉类化合物的合成方法，具体地指一种4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法。
背景技术
在有机化合物的结构中引入氟原子会导致其物理、化学性质和生物活性产生很大的变化。含氟有机分子因其优异的性能在药物化学、天然产物化学和农药等领域扮演着重要角色。相关文献报道，最新注册的医药中大约20％含一个或者多个氟原子，40％以上的农药是含氟化合物。比如：fluazinam(氟啶胺，一种农药，杀菌剂)、picoxystrobin(啶氧菌酯,一种广谱杀菌剂)、celecoxib(塞内昔布，治疗宫颈癌的药物)、efavirenz(依法韦仑，一种抗病毒药)、5-fluorouracil(5-氟尿嘧啶，抗代谢抗肿瘤药)、mefloquine(甲氟喹，防疟药，亦用于耐药疟原虫的治疗)、penthiopyrad(吡噻菌胺，在农药上用作杀菌剂)等药物分子(Scheme 1)都是含有氟原子的杂环化合物。因此，把氟元素引入到杂环化合物的研究备受重视。
Scheme 1含氟杂环药物
由于氟原子的特性，合成含氟的芳烃和杂环芳烃通常具有很大的挑战性。因为亲电氟化反应通常没有选择性，亲核氟化反应由于氟负离子存在强的氢键作用和高的水合能，导致反应复杂，含水的氟化物亲核性低，干燥的氟化物又存在强的碱性。过渡金属催化的C—F键的形成，很困难的部分原因还在于金属离子与氟负离子之间的强离子键作用。
喹唑啉类化合物作为一类具有较高药用价值的杂环化合物，对其改性具有明显的现实意义。
如上所述，为了开发新型喹唑啉药物，本发明人通过对文献的调研和实验探索而旨在提供4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉化合物及其制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉化合物及其制备方法，该方法反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯，可适合于较大规模的制备。
本发明提供如通式I所示的4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物，通式I如下：
其中，R1、R2为选自H、CH3、OCH3、F、Cl或CF3；
Ar为苯基或卤取代的苯基或萘基。
本发明中，所述通式I的4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物特别优选下列化合物中的一种，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉、
2-(2-氯-6-(硫三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉、
4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-(萘-1-基)喹唑啉、
6-氯-4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
2-(5-甲基-2-(硫三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-(萘-1-基)喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-甲苯基喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉。
本发明还提供了上述4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物的制备方法，其特别之处在于：所述方法采用2,4-二芳基喹唑啉为反应底物，在80℃下，与碘代丁二酰亚胺和有机溶剂在催化剂作用下反应1～4小时，所述2,4-二芳基喹唑啉与碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0:1.5，反应体系所用有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或乙腈，所用催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/六氟锑酸银；然后，以碘化亚铜为催化剂，与硫三氟甲基化试剂在85℃下反应7～10小时，经碳氢键活化过程，得到4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物；反应所使用的硫三氟甲基化试剂为1-(硫三氟甲基)吡咯烷-2,5-二酮、2-(硫三氟甲基)二氢吲哚-1,3-二酮或硫三氟甲基银，所述2,4-二芳基喹唑啉与硫三氟甲基化试剂的摩尔比为1.0:2.0；反应方程式如下：
本发明中，所述硫三氟甲基化试剂优选为硫三氟甲基银。
本发明中，所述有机溶剂优选为1,2-二氯乙烷。
本发明优选的具体操作为：
将2-邻甲苯基-4-对甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂碘代丁二酰亚胺(NIS)(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时，后加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉。
本发明的催化体系创新之处在于：(一)对2,4-二芳基喹唑啉进行硫三氟甲基化；(二)硫三氟甲基化的位点在2位芳基的邻位，并没有在4位芳基上或者喹唑啉母环上发生；(三)本发明方法硫三氟甲基化具有典型的区域位阻效应，比如实例11。
本发明的有益效果在于：利用喹唑啉母环作为导向基团，经碳氢键活化2位芳基的邻位，用NIS碘化形成中间体后，进而以AgSCF3将硫三氟甲基引入，一锅法合成4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物。该项目的研究内容主要是基于具有潜在生物活性的类天然产物骨架分子的合成，为开发新药奠定良好的基础。本发明首次对2,4-二芳基喹唑啉进行硫三氟甲基化反应，所得产物均是新化合物。
本发明的制备方法具有以下特点：收率较高；
反应化学选择性：只发生在2位芳基的邻位；
反应条件温和：温度85度，不需要氮气保护，反应时间短不需要过夜反应；
操作简单：只需要将原料和AgSCF3及催化剂按照计量关系投入，柱层析方便，快捷；
副反应少：反应除反应产物外无其它反应发生；
产品纯度高：所分离的产品核磁数据纯净，图谱干净；
便于分离提纯：利用柱层析方便快捷，成本低。
本发明所得产物具有良好的生物活性，在医药领域，具有非常好的潜在应用前景。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实例1
将2-邻甲苯基-4-对甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉(3a)。
2-(2-methyl-6(trifluoromethylthio)phenyl)-4-p-tolylquinazoline 3a
Yellow oil(91％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.83(m,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.61–7.54(m,2H),7.33–7.27(m,4H),2.37(s,3H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,161.8,151.0,144.9,140.3,138.1,134.1,133.9,133.8,132.7,130.1,129.4(q,1JC-F＝307Hz),129.3,129.1,128.9,127.8,127.2,124.0,121.3,21.4,20.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.514.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H18F3N2S+:411.1143；found:411.1145.
实例2
将2-(2-氯苯基)-6-甲氧基-4-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-氯-6-(硫三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-4-邻甲苯基喹唑啉(3b)。
2-(2-chloro-6-(trifluoromethylthio)phenyl)-6-methoxy-4-o-tolylquinazoline 3b
Yellow oil(88％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.50(m,2H),7.33–7.23(m,5H),6.85(d,J＝2.8Hz,1H),3.68(s,3H),2.11(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,159.0,158.0,146.8,144.2,136.4,136.1,134.8,134.6,132.0,130.6,130.4,129.8,129.3,129.1(q,1JC-F＝307Hz),128.9,127.1,126.2,125.8,123.6,104.1,55.6,19.6；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.259.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H17ClF3N2OS+:461.0702；found:461.0706.
实例3
将6-甲氧基-2,4-二-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1-4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉(3c)。
6-methoxy-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)-4-o-tolylquinazoline 3c
Yellow oil(69％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.43–7.33(m,6H),6.92(d,J＝2.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.2,160.0,158.8,146.8,145.2,138.1,136.6,135.9,134.2,132.7,130.6,130.4,129.4(q,1JC-F＝307Hz),129.2,129.0,128.9,127.0,125.8,123.9,123.3,104.1,55.7,20.3,19.7；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.609.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H20F3N2OS+:441.1248；found:441.1251.
实例4
将6-甲氧基-2-邻甲苯基-4-对甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉(3d)。
6-methoxy-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)-4-p-tolylquinazoline 3d
Yellow oil(72％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.41-3.62(m,4H),3.87(s,3H),2.46(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,159.9,158.7,147.3,144.9,140.0,138.2,134.6,133.8,132.6,131.1,130.4,129.7,129.5(q,1JC-F＝307Hz),129.4,128.9,126.5,122.2,104.5,55.7,21.4,20.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.527.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H20F3N2OS+:441.1248；found:441.1247.
实例5
将4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv),在85℃反应3-4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉(3e)。
4-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)quinazoline 3e
Yellow oil(68％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.32–7.26(m,3H),7.19-7.15(m,2H),3.78(s,3H),2.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.4,163.8(d,1JC-F＝249Hz),159.9,158.9,147.4,144.8,138.2,133.9,133.5(d,2JC-F＝32Hz),132.7,131.7(d,3JC-F＝9Hz),130.6,129.5(q,1JC-F＝307Hz),129.0,126.7,124.2,122.1,115.9(d,2JC-F＝22Hz),104.1,55.6,20.4；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.552，-110.574.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H17F4N2OS+:445.0998；found:445.0996.
实例6
将4-(4-氟苯基)-2-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1-4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv)，在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉(3f)。
4-(4-fluorophenyl)-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)quinazoline 3f
Yellow oil(84％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(ddd,J＝8.4,7.0,1.2Hz,1H),7.86–7.83(m,2H),7.70–7.65(m,2H),7.43–7.37(m,2H),7.28–7.24(m,2H),2.31(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,163.9(d,1JC-F＝249Hz),161.8,151.2,144.8,138.1,134.1,134.0,133.1(d,2JC-F＝32Hz),132.8,132.1(d,3JC-F＝9Hz),129.4(q,1JC-F＝307Hz),129.1,129.0,128.1,126.8,124.0,121.2,115.7(d,2JC-F＝22Hz),20.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.524，-110.280.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H15F4N2S+:415.0892；found:415.0890.
实例7
将4-(4-甲氧基苯基)-2-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1-4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉(3g)。
4-(4-methoxyphenyl)-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)quinazoline 3g
Yellow oil(61％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.75–7.73(m,2H),7.61–7.54(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.22(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.7,161.8,161.3,151.2,144.9,138.1,133.9,133.7,132.7,131.8,129.6,129.5(q,1JC-F＝307Hz),129.0,128.9,127.7,127.2,124.1,121.3,114.1,55.4,20.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.498.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H18F3N2OS+:427.1092；found:427.1090.
实例8
将6-氯-2-邻甲苯基-4-对甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1-4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉(3h)。
6-chloro-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)-4-p-tolylquinazoline 3h
Yellow oil(90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.71(dd,J＝16.4,8.0Hz,3H),7.42–7.36(m,4H),2.46(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.6,162.1,149.7,144.7,140.7,138.2,134.8,134.2,133.7,133.6,132.8,130.7,130.0,129.6,129.5(q,1JC-F＝307Hz),129.2,126.1,124.1(q,J＝1.8Hz),121.9,21.5,20.5；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.529.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H17ClF3N2S+:445.0753；found:445.0754.
实例9
将6-氯-4-(萘-1-基)-2-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv)，在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-(萘-1-基)喹唑啉(3i)。
6-chloro-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)-4-(naphthalen-1-yl)quinazoline
Yellow oil(91％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.70-7.61(m，4H)，7.54(t，J＝8.0Hz，2H)，7.45-7.37(m，3H)，2.31(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168.5，162.3，149.3，144.8，138.0，135.5，134.4，133.9，133.8，133.6，132.9，131.4，130.7，130.2，129.4(q，1JC-F＝307Hz)，129.3，128.5，127.9，127.0，126.5，126.0，125.3，125.0，123.8，123.7，20.45；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ；-41.579.HRMS(ESI)：m/z[M+H]+calcd for C26H17ClF3N2S+：481.0753；found：481.0751.
实例10
将6-氯-4-(4-氟苯基)-2-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1，2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol，10％equiv)，在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-氯-4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉(3j)。
6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)quinazoline 3j
Yellow oil(90％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15–8.10(m,2H),7.90–7.82(m,3H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.44–7.38(m,2H),7.30–7.25(m,2H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,164.1(d,1J＝250Hz),162.1,149.7,144.5,138.1,135.0,134.2,133.9,132.8,132.5(d,2J＝32Hz),132.1(d,3J＝9Hz),130.8,129.4(q,1JC-F＝307Hz),
129.3,125.6,123.9(q,J＝1.8Hz),121.78,116.0(d,2J＝22Hz),20.4；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.575,-109.566ppm.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H14ClF4N2S+:449.0502；found:449.0505.
实例11
将4-苯基-2-间甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(5-甲基-2-(硫三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉(3k)。
2-(5-methyl-2-(trifluoromethylthio)phenyl)-4-phenylquinazoline 3k
Yellow oil(86％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20–8.17(m,2H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.95–7.86(m,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.58(m,4H),7.31(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),2.45(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.1,160.8,151.2,142.2,139.5,137.2,133.9,133.6(q,J＝1.2Hz),132.0,130.9,130.2,130.1,129.9(q,1JC-F＝308Hz),128.9,128.6,127.8,127.1,123.1,121.2,21.1；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.476.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H17ClF3N2S+:397.0896；found:397.0896.
实例12
将2-邻甲苯基-4-(萘-1-基)喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol，2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-(萘-1-基)喹唑啉(3l)
2-(2-methyl-6-(trifluoromethylthio)phenyl)-4-(naphthalen-1-yl)quinazoline
Yellow oil,85％yield.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.96-7.92(m,2H),7.71-7.48(m,7H),7.41-7.34(m,3H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.2,162.1,150.7,145.1,138.1,134.4,134.3,134.2,133.6,132.8,131.6,129.8,129.4(q,1JC-F＝307Hz),129.1,128.9,128.3,128.0,127.6,127.4,126.8,126.3,125.6,125.0,123.8(q,J＝1.8Hz),123.1,20.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.481.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C26H18F3N2S+:447.1143；found:447.1141.
实例13
将2-邻甲苯基-4-甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-甲苯基喹唑啉(3m)。
2-(2-methyl-6-((trifluoromethyl)thio)phenyl)-4-phenylquinazoline 3m
Yellow oil,90％yield.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.15(m,2H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.84-7.82(m,2H),7.70-7.64(m,2H),7.59-7.56(m,3H),7.43-7.36(m,2H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,161.8,151.1,144.9,138.1,137.0,134.0,132.7,131.0,130.0,129.9,129.5(q,1JC-F＝307Hz),129.1,129.0,128.6,128.0,127.1,124.1,121.3,20.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.511.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C22H16F3N2S+:397.0986；found:397.0986.
实例14
将2-邻甲苯基-4-间甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉(3n)。
2-(2-methyl-6-((trifluoromethyl)thio)phenyl)-4-(m-tolyl)quinazoline3n
Yellow oil,85％yield.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(t,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.60(m,4H),7.47-7.36(m,4H),2.46(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,161.8,151.0,145.0,138.5,138.1,137.0,134.0,133.9,132.7,130.7,130.6,129.5(q,1JC-F＝307Hz),129.0,128.9,128.4,127.9,127.3,127.2,124.0,121.4,21.5,20.48.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.507.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd forC23H18F3N2S+:411.1143；found:411.1145.
实例15
将2-邻甲苯基-4-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉(3o)。
2-(2-methyl-6-((trifluoromethyl)thio)phenyl)-4-(o-tolyl)quinazoline3o
Yellow oil,87％yield.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-7.92(m,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.44-7.32(m,6H),2.28(s,3H),2.18(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.1,162.0,150.6,145.2,138.0,136.4,136.0,134.3,134.2,32.7,130.5,129.4(q,1JC-F＝307Hz)129.3,129.1,129.0,128.9,128.0,127.1,125.7,123.8,122.3,20.3,19.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.596.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H18F3N2S+:411.1143；found:411.1144.
实例16
将6-甲氧基-2-邻甲苯基-4-间甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉(3p)。
6-methoxy-2-(2-methyl-6-((trifluoromethyl)thio)phenyl)-4-(m-tolyl)quinazoline 3p
Yellow oil,63％yield.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.58(m,4H),7.46-7.35(m,5H),3.87(s,3H),2.46(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,159.9,158.7,147.2,145.0,138.6,138.2,137.3,133.9,132.7,130.6,130.4,130.3,128.9,128.4,126.7,126.6,124.2,122.3,104.5,55.6,21.5,20.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.525.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H20F3N2OS+:441.1248；found:441.1247.
实例17
将6-氯-2-邻甲苯基-4-邻甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉(3q)。
6-chloro-2-(2-methyl-6-((trifluoromethyl)thio)phenyl)-4-(o-tolyl)quinazoline 3q
Yellow oil,63％yield.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.69-7.58(m,4H),7.46-7.35(m,5H),3.87(s,3H),2.46(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.8,159.9,158.7,147.2,145.0,138.6,138.2,137.3,133.9,132.7,130.6,130.4,130.3,128.9,128.4,126.7,126.6,124.2,122.3,104.5,55.6,21.5,20.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.525.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C24H20F3N2OS+:441.1248；found:441.1247.
实例18
将6-氯-2-邻甲苯基-4-间甲苯基喹唑啉(0.3mmol)、碘化试剂NIS(0.45mmol，1.5equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.006mmol，0.02equiv)和六氟锑酸银(0.024mmol，0.08equiv)溶于有机溶剂1,2-二氯乙烷中，在80℃下于空气中搅拌反应1～4小时后，加入AgSCF3(0.6mmol,2.0equiv)，CuI(0.03mmol,10％equiv),在85℃反应3～4小时，TLC检测至反应完全。处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉(3r)。
6-chloro-2-(2-methyl-6-((trifluoromethyl)thio)phenyl)-4-(m-tolyl)quinazoline 3r
Yellow oil,91％yield.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.48-7.36(m,4H),2.47(s,3H),2.30(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.9,162.2,149.7,144.8,138.8,138.2,136.5,134.9,134.2,133.8,132.9,131.1,130.7,130.5,129.5(q,1JC-F＝307Hz),129.3,128.6,127.2,126.1,124.1(q,J＝1.8Hz),122.0,21.5,20.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ；-41.509.HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C23H17ClF3N2S+:445.0753；found:445.0754。
本发明产物抗肝癌作用
HepG2细胞的培养基为DMEM培养基，并加入2mM的L-谷氨酸、20U/ml青霉素、20μg/ml链霉素及10％热失活的牛血清蛋白，在37℃、5％CO2的条件下培养72h，随后用0.025％的胰蛋白酶溶液将细胞制血成悬浮状态。将HepG2细胞接种于96孔板中，在相同条件下继续培养24h，随后分别加入8.6、15.6、31.3、62.5、125、250及500μg/ml产物溶液，以空白培养基为阴性对照。48h时各个产物的IC50见表一：
表1 本发明产物的抗肝癌IC50值
由此可见，本发明化合物具有具有显著的抗肝癌作用。

Claims (5)

1.一种4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物，其特征在于，结构如下述通式I所示：
其中，R1、R2为选自H、CH3、OCH3、F、Cl或CF3；
Ar为苯基或卤取代的苯基或萘基。
2.根据权利要求1所述的4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物，其特征在于：所述通式I的化合物为选自下列化合物中的一种：
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉、
2-(2-氯-6-(硫三氟甲基)苯基)-6-甲氧基-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉、
4-(4-氟苯基)-6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
4-(4-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-对甲苯基喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-(萘-1-基)喹唑啉、
6-氯-4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)喹唑啉、
2-(5-甲基-2-(硫三氟甲基)苯基)-4-苯基喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-(萘-1-基)喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-甲苯基喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉、
2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-甲氧基-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-邻甲苯基喹唑啉、
6-氯-2-(2-甲基-6-(硫三氟甲基)苯基)-4-间甲苯基喹唑啉。
3.一种根据权利要求1所述的4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于：所述方法采用2,4-二芳基喹唑啉为反应底物，在80℃下，与碘代丁二酰亚胺和有机溶剂在催化剂作用下反应1～4小时，所述2,4-二芳基喹唑啉与碘代丁二酰亚胺的摩尔比为1.0:1.5，反应体系所用有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环或乙腈，所用催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/六氟锑酸银；然后，以碘化亚铜为催化剂，与硫三氟甲基化试剂在85℃下反应7～10小时，经碳氢键活化过程，得到4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物；反应所使用的硫三氟甲基化试剂为1-(硫三氟甲基)吡咯烷-2,5-二酮、2-(硫三氟甲基)二氢吲哚-1,3-二酮或硫三氟甲基银，所述2,4-二芳基喹唑啉与硫三氟甲基化试剂的摩尔比为1.0:2.0；反应方程式如下：
4.根据权利要求3所述4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述硫三氟甲基化试剂为硫三氟甲基银。
5.根据权利要求3所述4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
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