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CN106573006A - 作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺 - Google Patents

作为药物的rip1激酶抑制剂杂环酰胺 Download PDF

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CN106573006A
CN106573006A CN201580044931.4A CN201580044931A CN106573006A CN 106573006 A CN106573006 A CN 106573006A CN 201580044931 A CN201580044931 A CN 201580044931A CN 106573006 A CN106573006 A CN 106573006A
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CN
China
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alkyl
oxo
combination
carboxamide
methyl
Prior art date
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Pending
Application number
CN201580044931.4A
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English (en)
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S.B.伯杰
P.J.高夫
K.M.韦塞尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
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Abstract

本申请公开了治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。

Description

作为药物的RIP1激酶抑制剂杂环酰胺
技术领域
本发明涉及治疗性使用抑制RIP1激酶的杂环酰胺化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合。
背景技术
通过使用RIP3基因敲除小鼠(其中RIP1介导的程序性坏死被完全阻断)和Necrostatin-1(一种具有较差的口服生物利用度的RIP1激酶活性的工具抑制剂)已经证明，RIP1激酶介导的程序性细胞死亡的调节异常与各种炎症有关。RIP3敲除小鼠已经显示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)((2011)Nature 477,330-334)，银屑病((2011)Immunity 35,572-582)，视网膜脱离诱导的感光细胞坏死((2010)PNAS 107,21695-21700)，色素性视网膜炎((2012)Proc.Natl.Acad.Sci.,109:36,14598–14603)，蛙皮素诱导的急性胰腺炎((2009)Cell 137,1100-1111)和败血症/全身炎症反应综合症(SIRS)((2011)Immunity 35,908-918)具有保护作用。已经显示Necrostatin-1能有效缓解缺血性脑损伤((2005)Nat.Chem.Biol.1,112-119)，视网膜缺血/再灌注损伤((2010)J.Neurosci.Res.88,1569-1576)，亨廷顿氏病((2011)Cell Death Dis.2e115)，肾缺血再灌注损伤((2012)Kidney Int.81,751-761)，顺铂诱导的肾损伤((2012)Ren.Fail.34,373-377)和创伤性脑损伤((2012)Neurochem.Res.37,1849-1858)。至少部分由RIP1依赖性细胞凋亡、坏死或细胞因子生成调节的其他疾病或病症包括，血液和实体器官恶性肿瘤((2013)Genes Dev.27:1640-1649)，细菌感染和病毒感染((2014)Cell Host&Microbe 15,23–35)(包括但不限于结核病和流感((2013)Cell 153,1–14)))和溶酶体贮积症(尤其是戈谢病，Nature Medicine Advance Online Publication，2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。
一种有效的、选择性的、小分子的RIP1激酶活性抑制剂，能够阻断RIP1依赖性细胞坏死，从而能够为与DAMP、细胞死亡和/或炎症有关的疾病或事件提供治疗效果。
发明内容
本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。
本发明还涉及抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。
本发明还涉及抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的药物中的用途。
式(I)化合物及其盐(尤其药学上可接受的盐)为RIP1激酶的抑制剂：
其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1为N、CH或CR1；
Z2为CH或CR2；
Z3为N、CH或CR3；
Z4为CH或CR4；
R1为氟或甲基；
R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、3-6元环烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述3-6元环烷基、5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；
R4为氟、氯或甲基；
R5为H或甲基；
A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；
m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；
或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基。
因此，本发明具体涉及治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂。
本发明还涉及治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。
本发明还涉及治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的药物中的用途。
式(I)化合物及其制备和使用方法公开在国际专利申请号PCT/IB2014/059004，即国际专利申请公开号WO2014/125444。
可以使用本发明方法或组合治疗的RIP1激酶介导的疾病或障碍包括通过激活RIP1激酶介导的疾病或障碍，例如其中抑制RIP1激酶将提供益处的疾病或障碍。该RIP1激酶介导的疾病或障碍为可能至少部分地通过程序性坏死、凋亡或炎症细胞因子的产生调节的疾病/障碍，尤其炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离(和变性)、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰胺基酚中毒、肝毒性)、肾损伤/受伤(肾炎、肾移植、手术、给药肾毒性药物例如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、新生儿缺氧性脑损伤、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、烧伤(烧伤、烧伤性休克)、多发性硬化、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、白塞氏病、白细胞介素-1转换酶(ICE，也已知为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、吸烟诱导的损伤、囊性纤维化病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、新形成的肿瘤、牙周炎、NEMO-突变(NF-κ-B关键调节基因(也已知为IKKγ或IKKG))的突变，尤其，NEMO-缺乏综合征、HOIL-1缺乏((也已知为RBCK1)heme-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、链状泛素链组装复合物(LUBAC)缺乏综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如流感、葡萄球菌和分枝杆菌(肺结核))，和溶酶体贮积病(尤其，戈谢病，并包括GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积症、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸贮积症、达农病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沉积症、半乳糖唾液酸苷贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质累积、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖累积病、多种硫酸酯酶缺乏症、尼曼匹克氏病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨克斯病，和沃尔曼病)、斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮坏死松解症，以及移植器官、组织和细胞的排斥反应。
可以使用本发明方法或组合治疗的具体RIP1激酶介导的疾病或障碍包括脑血管意外、全身性炎症反应综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、牙周炎、哮喘、COPD、分枝杆菌感染、全身性硬皮病、囊性纤维化病、色素性视网膜炎、黄斑变性、流感、葡萄球菌感染、移植排斥或特应性皮炎。其它可以使用本发明方法或组合治疗的RIP1激酶介导的疾病或障碍包括炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风和SoJIA)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、多发性硬化，以及肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征。
附图说明
图1为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)的无水晶型的粉末x-射线衍射(PXRD)图。
发明详述
在整个说明书中所提供的式(I)的各种基团和取代基的可选定义旨在单独地具体描述在本文中公开的各化合物物质，以及一种或多种化合物物质的组。本发明的范围包括具有这些基团和取代基定义的任一组合的式(I)化合物或其盐的治疗性用途。有用的式(I)化合物或其盐仅为那些本领域技术人员认为“化学稳定”的化合物。
本文所用术语“烷基”表示具有指定数目碳原子的饱和的、直链或支链烃基。术语“(C1-C4)烷基”表示含有1到4个碳原子的烷基部分。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
当取代基术语例如"烷基"与其它取代基术语组合使用时，例如在术语“羟基(C1-C4)烷基”或“芳基(C1-C4)烷基”中，该连接取代基术语(例如烷基)旨在包含二价的部分，其中连接点通过所述连接取代基。“芳基(C1-C4)烷基”的实例包括但不限于苄基(苯基甲基)、1-甲基苄基(1-苯基乙基)和苯乙基(2-苯基乙基)。“羟基(C1-C4)烷基”的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基。
术语“卤代(C1-C4)烷基”表示在包括1到4个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的基团。“卤代(C1-C4)烷基”的实例包括但不限于-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。
"烯基"指的是具有至少1个和最多3个碳-碳双键的直链或支链烃基。实例包括乙烯基和丙烯基。
"烷氧基”指的是"烷基-氧基-”基团，其含有通过氧连接原子结合的烷基部分。例如术语"(C1-C4)烷氧基”表示通过氧连接原子结合的具有至少1个和最多4个碳原子的饱和的、直链或支链烃部分。示例性的"(C1-C4)烷氧基"包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。
术语“卤代(C1-C4)烷氧基”指的是"卤代烷基-氧基-"基团，其含有通过氧连接原子结合的“卤代(C1-C4)烷基”部分，其中“卤代(C1-C4)烷基”指的是在包括1到4个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的部分。示例性的“卤代(C1-C4)烷氧基”包括但不限于-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)、-OCH2CF3(三氟乙氧基)和-OCH(CF3)2(六氟异丙氧基)。
碳环基是其中所有的环成员都是碳原子的环状基团，其可为饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(例如芳香的)。术语"碳环的"包括环烷基和芳基。
“环烷基”表示含有指定数目碳原子的非芳香的、饱和的、环状的烃基。例如，术语“(C3-C6)环烷基”指的是具有3-6个环碳原子的非芳香的环状烃环。示例性的“(C3-C6)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”指的是含有通过氧连接原子结合的如上所定义的环烷基部分的基团。“(C3-C6)环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
“芳基”表示包含芳香的单环或双环烃原子团的基团或部分，其含有6到10个碳环原子且具有至少一个芳香环。“芳基”的实例为苯基、萘基、茚基和二氢茚基(茚满基)。通常，在本发明使用的化合物中，芳基为苯基。
杂环基为具有至少两种不同元素的原子作为环成员的环状基团，其中该环状基团可为饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(例如芳香的)。术语"杂环的"或“杂环基”包括杂环烷基和杂芳基。应当理解术语杂环的、杂环基、杂芳基和杂环烷基意在包括稳定的基团，其中环氮杂原子任选被氧化(例如含N-氧化物的杂芳基，例如氧代-吡啶基(吡啶-N-氧化物)或其中环硫杂原子任选被氧化(例如含砜或亚砜部分的杂环烷基，例如四氢噻吩基-1-氧化物(四氢噻吩基亚砜(tetrahydrothienyl sulfoxide或tetrahydrothiophenyl sulfoxide))和四氢噻吩基-1,1-二氧化物(四氢噻吩基砜))。
"杂环烷基"表示含有3到10个环原子的非芳香的单环或双环基团，其为饱和的且含有一个或多个(通常为一个或两个)独立地选自氧、硫和氮的杂原子取代。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,4-二噻烷基、吗啉基、硫吗啉基、六氢-1H-1,4-二氮杂基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,5,9-三氮杂环十二烷基。
“4-元杂环烷基”的实例包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
术语"5-6-元杂环烷基"表示含有5或6个环原子的非芳香的单环基团，其为饱和的或部分不饱和的，且其含有一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。5至6-元杂环烷基的示例性实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基和硫吗啉基。
"杂芳基"表示包含芳香的单环或双环原子团(其含有5到10个环原子)的基团或部分，其包括1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。该术语还包括双环杂环芳基，其中含有与杂环烷基环部分稠合的芳基环部分，或者含有与环烷基环部分稠合的杂芳基环部分。
杂芳基的示例性实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、氧代-吡啶基(吡啶基-N-氧化物)、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶基。
本文所用术语"5-6-元杂芳基"表示包含5或6个环原子的芳香的单环基团，其包括至少一个碳原子和1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所选的5-元杂芳基含有一个氮、氧或硫环杂原子，并且其任选含有1、2或3个另外的氮环原子。所选的6-元杂芳基含有1、2或3个氮环杂原子。5-元杂芳基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基和氧代-噁二唑基。所选的6-元杂芳基包括吡啶基、氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
双环杂芳基包括6,5-稠合的杂芳基(9-元杂芳基)和6,6-稠合的杂芳基(10-元杂芳基)。6,5-稠合的杂芳基(9-元杂芳基)的实例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、1,3-苯并氧杂硫杂环戊烷-2-酮基(2-氧代-1,3-苯并氧杂硫杂环戊烷基)、嘌呤基和咪唑并吡啶基。
6,6-稠合的杂芳基(10-元杂芳基)的实例包括喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、二氮杂萘基(1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基)、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、四氢喹啉基、噌啉基和蝶啶基。
除非另外说明，所有的双环体系可在任一环的合适位置相连。
术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接到碳原子上形成一个羰基部分(C＝O)。“羟基”(Hydroxy或hydroxyl)旨在表示-OH原子团。本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用术语“任选取代的”表示基团(例如烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团)或环或部分(例如碳环或杂环的环或部分)可不被取代，或所述基团、环或部分可被一个或多个所定义的取代基取代。在其中基团可选自许多替代性基团的情况下，该所选的基团可以相同或不同。
术语“独立地”是指当一个以上的取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。
术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和剂型，其在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而没有过度的毒性、刺激，或其他的问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本文所用术语“用于本发明的化合物”或“本发明使用的化合物”是指本申请所定义的式(I)化合物，特别是式(I-IV)化合物中的任一个，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如游离酸或碱的形式，或其盐的形式，尤其是药学上可接受的盐)以及其任一物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或晶体形式，尤其是多晶型，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
因此，本发明包括本申请所定义的式(I)化合物(特别是式(I-IV)化合物中的任一个)的治疗性用途，其为任何盐或非盐形式以及其任一物理形式，以及各种形式的混合物。当本发明包括该化合物时，应当理解的是，本申请所定义的式(I)化合物，特别是式(I-IV)化合物中的任一个(其为任何盐或非盐形式以及其任一物理形式)可根据制剂的目的，具有不同水平的活性、不同的生物利用度和不同的操作性能。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、N(CH3)或CH(OH)。在具体的实施方案中，X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2或N(CH3)。在另外的实施方案中，X为S、SO、SO2或CO。在另外的实施方案中，X为CF2、CH(CH3)或CH(OH)。在另外的实施方案中，X为O、CH2、NH或N(CH3)。在所选的实施方案中，X为O或CH2。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，Y为CH2或CH2CH2。在另外的实施方案中，Y为CH2CH2。在所选的实施方案中，Y为CH2。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH。在另外的实施方案中，Z1为CR1和Z2、Z3和Z4各自为CH。在另外的实施方案中，Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3。在另外的实施方案中，Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2。在另一实施方案中，Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4。在另外的实施方案中，Z1和Z2为CH，Z3为CR3和Z4为CR4。在另外的实施方案中，Z1和Z4为CH，Z2为CR2和Z3为CR3。在另外的实施方案中，Z1和Z3为CH，Z2为CR2和Z4为CR4。在另外的实施方案中，Z1为CH，Z2为CR2，Z3为CR3和Z4为CR4。
在用于本发明的化合物的另一实施方案中，Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4。在用于本发明的化合物的另一实施方案中，Z1和Z3都为N，Z2为CH或CR2和Z4为CH。在其它实施方案中，Z1为N，Z2为CR2且Z3和Z4为CH。在其它实施方案中，Z3为N和Z2，Z3和Z4为CH。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，R1为氟。在另外的实施方案中，R1为甲基。
在一个实施方案中，R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、3-6元环烷基，5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述3-6元环烷基，5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中另一个为卤素、氰基或(C1-C6)烷基。
在另外的实施方案中，R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、3-5元环烷基或5-6元杂芳基，其中所述3-5元环烷基或5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代；且Z3为CH或CR3，且R3为氰基、(C1-C6)烷基或5-6元杂芳基，其任选被(C1-C3)烷基取代基所取代。在另外的实施方案中，R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代；和Z3为CH。
在另外的实施方案中，R3为卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、B(OH)2、-COOH、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-CN所取代；和Z2为CH。
在具体的实施方案中，R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OCH3、-OCHF2、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、环丙基、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。
在具体的实施方案中，R3为氟、氯、溴、-CN、-OCH3、-OCHF2、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、吡啶-2-基、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，R4为氟、氯、甲基或三氟甲基。在另外的实施方案中，R4为氟。在另外的实施方案中，R4为甲基。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，R5为H。在另外的实施方案中，R5为甲基。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位。
在另外的实施方案中，A为5元杂芳基，其含有一个氧原子或硫原子并且任选含有一个或两个氮原子；具体地，A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或噁二唑基(更具体地，A为1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)。在另外的实施方案中，具体地，A为5元杂芳基，其含有一个氮原子并且任选含有一个、两个或三个另外的氮原子；A为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(更具体地，A为1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)或四唑基。在所选的实施方案中，A为三唑基。在本发明的另外的实施方案中，具体地，A为5或6元杂环烷基，A为哌啶基或吡咯烷基。在本发明的另一实施方案中，A为6元芳族基团，其选自苯基和吡啶基。
本发明另一实施方案涉及式(II)化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐的用途：
其中：
A1为C，
A4为C或N，
且A2、A3和A5各自独立地选自：CH、CRA、O、S、N、NH和NRA以形成呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基环部分，
其中所述环部分含有0或1个CRA和NRA；和
其中X、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、L和B如本申请所定义。
在所选的实施方案中，A1为C，A4为C或N，且A2、A3和A5各自独立地选自：CH、O、N和NH以形成噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基环部分。
在其他所选的实施方案中，A1和A4各自为C，且A2、A3和A5各自独立地选自：N和NH以形成三唑基环部分。
用于本发明的化合物的另一实施方案，其中A为哌啶基或吡咯烷基，其可由式(III)所表示：
其中s为0或1，A10为N，且X、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、RA、m、L和B如本申请所定义。在具体的实施方案中，m为0和A为未取代的哌啶基或吡咯烷基部分。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，m为0。在另外的实施方案中，m为1和RA为(C1-C4)烷基，具体地，RA为(C1-C2)烷基。在所选的实施方案中，RA为甲基。
用于本发明的化合物的另一实施方案，其中A为苯基、吡啶基或吡啶基-N-氧化物，其可由式(IV)表示：
其中：
A6、A7、A8和A9各自为CH；
A6、A7、A8和A9之一为CRA，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
A6、A7、A8和A9之一为N，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
A6、A7、A8和A9之一为N-O，且其它A6、A7、A8和A9为CH；
并且X、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、L和B如本申请所定义。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)。在另外的实施方案中，L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)。在另外的实施方案中，L为CH2O、CH2CH2、CH2NH或CH2N(CH3)。在另外的实施方案中，L为N(CH3)、CH(CH3)或CH(OH)。在另一实施方案中，L为-(R)CH(CH3)。在另一实施方案中，L为O、CH2或NH。在一个所选的实施方案中，L为O。在另一个所选的实施方案中，L为CH2。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-。在用于本发明的化合物的一个实施方案中，B为任选取代的5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基。在一个实施方案中，B为任选取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基任选被一个或两个独立地选自(C1-C4)烷基取代基的基团所取代。在具体的实施方案中，B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢吡喃-3-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基或2-甲基嘧啶-5-基。
在其他的具体实施方案中，B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基和2-甲基嘧啶-5-基。
在用于本发明的化合物的另一实施方案中，B为未取代的(C3-C6)环烷基或苯基。在本发明所选的实施方案中，B为未取代的环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在具体的实施方案中，B为未取代的环戊基或环己基。在用于本发明的化合物的另外所选的实施方案中，B为未取代的苯基。
在另一个所选的实施方案中，B为取代的苯基。在一个实施方案中，B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-。在其他的实施方案中，B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基。在具体的实施方案中，B为苯基，其被选自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基和-COCH3。在具体的实施方案中，B为苯基，其被一个或两个独立地选自下列的取代基所取代：碘、氟、氯、溴、甲基和甲氧基；具体地，B为苯基，其被1或2个氟取代基所取代。在具体的实施方案中，B为环戊基、环己基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基。在其他实施方案中，B为2,3-二氟苯基或2,6-二氟苯基。
在用于本发明的化合物的一个实施方案中，-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基。在另外的实施方案中，-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基或(C3-C5)烯基氧基。在具体的实施方案中，-L-B为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2。在其他的具体实施方案中，-L-B为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2。
用于本发明的化合物的其它具体实施方案为式(I)化合物，其中X为O或CH2；Y为CH2；Z1、Z2和Z4各自为CH和Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH和Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH和Z4为CR4；或Z1和Z3为CH、Z2为CR2和Z4为CR4；R2为氟、氯、溴或-CH3；R3为5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；R4为氟；R5为H或甲基；A为三唑基；m为0；L为CH2；和B为环戊基或苯基；或其盐，尤其药学上可接受的盐。
用于本发明的化合物包括本文所述的化合物。应理解，本发明包括作为游离碱的式(I)化合物及其盐(例如其药学上可接受的盐)的治疗性用途。在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的式(I)化合物的治疗性用途。在其它实施方案中，本发明涉及盐(特别是其药学上可接受的盐)的式(I)化合物的治疗性用途。还应理解，在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的本文所述的化合物的治疗性用途。在其它实施方案中，本发明涉及盐(特别是其药学上可接受的盐)形式的本文所述的化合物的治疗性用途。
在其它具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的治疗性用途，其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1为CR1，且Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH，且Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH，且Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH，且Z4为CR4；或Z1和Z3为CH，Z2为CR2，且Z4为CR4；或Z1和Z3都为N，Z2为CH，且Z4为CH或CR4；或Z1为N，Z2为CR4，且Z3和Z4为CH；或Z3为N，且Z2、Z3和Z4为CH；
R1为甲基，
R2为氟、氯、溴、-CN、-CH3、-OH、B(OH)2、CF3C(OH)2-、CH3OCH2CH2O-、5H-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；
R3为氟、氯、溴、-OCH3、B(OH)2、-COOH、CH3SO2-、CH3SO2NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、CH3OC(O)-、(CH3)C(O)N(CH3)-、HOCH2CH2C(O)NH-、CH3OCH2CH2NHC(O)NH-、CH3SO2CH2CH2NHC(O)-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、吗啉-4-基-CO-、吡咯烷-1-基-CH2CH2NHC(O)-、四氢呋喃-2-基-CH2O-、吡咯烷-1-基-CH2CH2O-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-C(O)NH-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基；
R4为氟、氯、甲基或三氟甲基；
R5为H或甲基；
A为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；
m为0或m为1，且RA为甲基；
L为O、S、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CF2、CH2O、CH2N(CH3)或CH(OH)；和
B为噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、环戊基、环己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基；
或-L-B-RB为-OCH2CH＝CH2、-CH2CH2CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-CH2CH2CH(CH3)2；
或其盐、特别是药学上可接受的盐。
在其它具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的治疗性用途，其中X为O或CH2；Y为CH2；Z1、Z2、Z3和Z4各自为CH；或Z1、Z2和Z4各自为CH和Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH和Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH和Z4为CR4；或Z1和Z3为CH、Z2为CR2和Z4为CR4；R2为氟、氯、溴或-CH3；R3为5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；R4为氟；R5为H或甲基；A为三唑基；m为0；L为CH2；和B为环戊基或苯基；或其盐，尤其药学上可接受的盐。
用于本发明的化合物含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，例如手性碳或手性–SO–部分。存在于用于本发明的化合物中的手性碳的立体化学通常在本申请所述的化学名称和/或化学结构中表示。含有一个或多个手性中心的用于本发明的化合物可以以外消旋混合物、非对映异构体混合物、对映异构体富集混合物、非对映异构体富集混合物、或对映异构体纯或非对映异构体纯的单独立体异构体存在。
可使用本领域技术人员已知的方法拆分用于本发明的单独的异构体(或异构体富集的混合物)。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体上(例如结合有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其他步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
本领域的技术人员应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(尤其是水合物)，特别是式(I-IV)中任意一种化合物，包括式(I)化合物盐的溶剂化物，特别是式(I-IV)中任意一种化合物，可在结晶过程中当溶剂分子掺入晶格时形成。
当公开的化合物或其盐被命名或按结构描述时，应当理解该化合物或盐，包括其溶剂化物(尤其水合物)，可以结晶形式、非结晶形式或其混合形式存在。该化合物或盐，或其溶剂化物(尤其水合物)，也可表现出多晶型(即，存在不同晶型的能力)。这些不同晶型通常被称为“多晶型物”。应当理解，通过结构命名或描述时，公开的化合物或其溶剂化物(尤其水合物)还包括它们的所有多晶型物。多晶型物具有相同化学组成，但是在固态晶体的堆积、几何排列和其他描述性特征方面存在差异。因此，多晶型物可能具备不同物理性质，如形状、密度、硬度、变形能力、稳定性和溶解性质。通常，多晶型物表现出不同熔点、红外光谱，和X射线粉末衍射图，其可用于多晶型物的鉴别。本领域的一般技术人员应当理解例如通过改变或调整化合物结晶/重结晶条件，可以生成不同多晶型物。本领域的技术人员都知道且了解，使用的设备、湿度、温度、粉末晶体的取向，以及获取粉末X射线衍射(PXRD)图过程涉及的其他参数，可能引起衍射图的外形、强度和线位置的变化。与本发明提供的附图“基本上一致”的粉末X射线衍射图是PXRD图，本领域的技术人员认为该PXRD图表示的化合物具有与附图的PXRD图中提供的化合物相同的晶型。例如，PXRD图可与图1相同，或者更有可能稍微存在差异。这种PXRD图可不必显示本申请衍射图案中的每一个线条，和/或外观、强度可存在轻微变化，或者获取数据的条件差异导致的所述线条位置的移动。本领域技术人员能够通过对比它们的PXRD图，确定该结晶化合物样品与图1的晶型相同或不同。例如，本领域技术人员可以将(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)无水晶型样品的PXRD图与图1的PXRD图重叠，利用专业技能和知识，容易地确定该样品的PXRD图与图1的PXRD图是否基本一致。如果PXRD图与图1基本一致，样品的晶型可以容易和准确地确定为与国际专利申请号PCT/IB2014/059004，(国际专利申请公开号WO2014/125444)描述的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)无水晶体的晶型相同。类似地，本领域技术人员能够确定由PXRD图获得的给定衍射角(以°2θ表示)与记载的值是否位置大致相同。
由于潜在的医药用途，式(I)化合物，特别是式(I-IV)中任一化合物的盐优选为药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐可包括酸或碱加成盐。
正如本文所述，术语“药学上可接受的”指适合制药用途的化合物。适合药用目的的用于本发明的化合物的盐和溶剂化物(如水合物和盐的水合物)是那些其中平衡离子或相关溶剂为药学上可接受的盐和溶剂化物。
在式(I)化合物，尤其式(I-IV)中的任一化合物的最终分离和纯化期间，可原位制备盐。如果式(I-IV)的碱性化合物被分离为盐，该化合物的相应游离碱形式可以通过任何合适的本领域已知的方法制备，包括利用无机碱或有机碱对盐进行处理，合适地，无机或有机碱具有比该化合物游离碱形式更高的pKa。类似地，如果包含羧酸或其他酸性官能团的公开的化合物被分离为盐，该化合物的相应游离酸形式可以通过本领域已知的任何合适的方法制备，包括利用无机酸或有机酸(合适地为具有比本发明化合物的游离酸形式更低pKa的无机酸或有机酸)对盐进行处理。
包含碱性胺或其他碱性官能团的式(I)化合物，特别是式(I-IV)化合物的盐，可以通过本领域已知的合适的方法制备，如利用酸处理游离碱。由此形成的药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、樟脑-磺酸盐(右旋樟脑磺酸)、癸酸盐(caprate或decanoate)、己酸盐(caproate或hexanoate)、辛酸盐(caprylate或octanoate)、碳酸盐、碳酸氢盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基磺酸盐、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfate或estolate)、乙烷-1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate或gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-磺酸盐(萘磺酸盐)、羟丙茶碱盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一烯酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2,2-二氯乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、2-氧代戊二酸盐、4-乙酰胺基苯甲酸盐和4-氨基水杨酸盐。
包含羧酸或其他酸性官能团的公开的化合物的盐可以通过与合适的碱反应制备。该药学上可接受的盐可以用提供药学上可接受的阳离子的碱来制备，其包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)，碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)，铝盐和铵盐，以及由生理学可接受的有机碱制备的盐，该碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺、N,N’-双去氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲吡啶、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。在一个实施方案中，药学上可接受的式(I)化合物碱加成盐是该化合物的钠盐或钾盐。
由于用于本发明的化合物旨在用于药物组合物，所以本领域技术人员理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，如至少达到60％纯度，更合适地为至少达到75％纯度，且优选至少达到85％纯度，特别是至少达到98％纯度(百分比按重量计算)。
本发明具体涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的至少一种式(I-IV)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合。
本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(具体地，本文所述疾病或障碍)的方法，其包括向有需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。本发明还涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(具体地，本文所述疾病或障碍)的方法，其包括向有需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂。
本发明还提供了抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。本发明还提供了式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。
本发明还提供了抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如，本文所述疾病或障碍)。本发明尤其提供了式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如，本文所述疾病或障碍)。
本发明还提供了抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合(如本文所述)用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如本文所述疾病或障碍)的用途。更具体地，本发明提供了式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂(如本文所述的)的组合在治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如，本文所述疾病或障碍)中的用途。
本发明还提供了抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合(如本文所述的)在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如本文所述疾病或障碍)的药物中的用途。本发明还提供了式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂(如本文所述的)在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如本文所述疾病或障碍)的药物中的用途。
在本发明中，RIP1激酶介导的疾病或障碍为通过激活RIP1激酶介导的疾病或障碍，例如其中抑制RIP1激酶将提供益处的疾病或障碍。该RIP1激酶介导的疾病或障碍为可能至少部分地通过程序性坏死、凋亡或炎症细胞因子的产生调节的疾病/障碍，尤其炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离(和变性)、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(APS)、血管炎、骨关节炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、对乙酰胺基酚中毒、肝毒性)、肾损伤/受伤(肾炎、肾移植、手术、给药肾毒性药物例如顺铂、急性肾损伤(AKI))、乳糜泻、自身免疫特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性ITP)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、脑血管意外(CVA、中风)、心肌梗塞(MI)、动脉粥样硬化、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、新生儿缺氧性脑损伤、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、烧伤、多发性硬化、I型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、白塞氏病、白细胞介素-1转换酶(ICE，也已知为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、吸烟诱导的损伤、囊性纤维化病、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(TRAPS)、新形成的肿瘤、牙周炎、NEMO-突变(NF-κ-B关键调节基因(也已知为IKKγ或IKKG))的突变，尤其，NEMO-缺乏综合征、HOIL-1缺乏((也已知为RBCK1)heme-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏)、链状泛素链组装复合物(LUBAC)缺乏综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如流感、葡萄球菌和分枝杆菌(肺结核))，和溶酶体贮积病(尤其，戈谢病，并包括GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积症、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸贮积症、达农病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沉积症、半乳糖唾液酸苷贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质累积、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖累积病、多种硫酸酯酶缺乏症、尼曼匹克氏病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨克斯病，和沃尔曼病)、斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome)、中毒性表皮坏死松解症，以及移植器官、组织和细胞的排斥反应。
本发明化合物(尤其式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐)尤其可以用于局部或急性治疗以下疾病/障碍，其可能至少部分地通过RIP1激酶活性调节，尤其是炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、吸烟诱导的损伤、囊性纤维化病、银屑病、视网膜脱离和变性、色素性视网膜炎、黄斑变性、关节炎(类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(SoJIA)、银屑病关节炎)、特应性皮炎、牙周炎、细菌或病毒感染(病原体感染，包括但不局限于流感、葡萄球菌和/或分枝杆菌(肺结核))、全身性硬皮病(尤其，局部治疗变硬和/或变紧的皮肤区域)、烧伤(烧伤、烧伤性休克)，和/或实体器官的缺血再灌注损伤/移植排斥(尤其，局部治疗供体器官(尤其肾、肝和心脏和/或肺移植)，器官接受者的输注，和局部治疗肠)。
其它可以使用本发明方法或组合治疗的RIP1激酶介导的疾病或障碍包括脑血管意外、全身性炎症反应综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、类风湿性关节炎、牙周炎、哮喘、COPD、分枝杆菌感染、全身性硬皮病、烧伤、烧伤性休克、囊性纤维化病、色素性视网膜炎、黄斑变性、流感、葡萄球菌感染、移植排斥或特应性皮炎。
具体地，本发明方法或组合可以用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、黄斑变性和/或类风湿性关节炎。
本发明方法或组合还可以用于治疗烧伤或烧伤性休克。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗烧伤或烧伤性休克的方法，其包括有需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物。在其它实施方案中，本发明涉及一种治疗烧伤或烧伤性休克的方法，其包括有需要的患者(人或其它哺乳动物，尤其人)给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。本发明还提供了抑制RIP1激酶的化合物，其用于治疗烧伤或烧伤性休克。本发明尤其提供了抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗烧伤或烧伤性休克。
上述疾病/障碍的治疗可能涉及，更具体地，改善由于所述疾病/障碍导致的持续性器官受伤或损伤。例如，抑制RIP1激酶的化合物尤其可以用于改善在局部缺血脑损伤或外伤性脑损伤后的脑组织受伤或损伤，或用于改善在心肌梗塞后的心脏组织受伤或损伤，或用于改善与亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或新生儿缺氧性脑损伤有关的脑组织受伤或损伤，或用于改善与非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆管疾病、原发性硬化性胆管炎或对乙酰胺基酚过量相关的肝组织受伤或损伤。抑制RIP1激酶的化合物尤其可以用于改善在移植或给药肾毒性药物或物质(例如顺铂)后的实体器官组织(尤其肾、肝和心脏和/或肺)的受伤或损伤。
将理解，改善所述组织损伤可以通过使用式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐预治疗而实现；例如，通过在给药顺铂之前预治疗患者或在移植手术之前预治疗器官或器官接受者。改善所述组织损伤可以通过在移植手术期间使用式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂治疗而实现。改善所述组织损伤还可以通过在移植手术后使用式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂短期治疗患者而实现。改善离体组织损伤(即离体保存组织、器官和细胞)还可以通过在移植手术之前或期间使用式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂短期治疗组织、器官和细胞而实现。
抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与至少一种其它治疗活性剂组合给药，其中所述其它治疗活性剂选自血栓溶解剂、组织型纤溶酶原激活物、抗凝剂、抗血小板聚集抑制剂、抗微生物剂(抗生素、广谱抗生素、β-内酰胺、抗分支杆菌药、杀菌性抗生素、抗-MRSA治疗)、长效β激动剂、吸入性皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂、白三烯调节剂、抗-IgE、甲基黄嘌呤支气管扩张药、肥大细胞抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、CRTH2/D型类前列腺素受体拮抗剂、肾上腺素吸入气雾剂、磷酸二酯酶抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂和磷酸二酯酶-4抑制剂的组合、长效吸入性抗胆碱能药、毒蕈碱拮抗剂、长效毒蕈碱拮抗剂、低剂量类固醇、吸入性皮质类固醇、口服皮质类固醇、局部皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、苯丁酸氮芥、钙通道阻滞剂、局部润肤剂、ACE抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、内皮素-1受体抑制剂、抗纤维化剂、质子泵抑制剂、囊性纤维化跨膜传导调节增强剂、粘液溶解剂、胰腺酶、支气管扩张剂、眼玻璃体内注射、抗血管内皮生长因子抑制剂、睫状神经营养生长因子、三价(IIV3)灭活的流感疫苗、四价(IIV4)灭活的流感疫苗、三价重组流感疫苗、四价活的减毒流感疫苗、抗病毒剂、灭活的流感疫苗、睫状神经营养生长因子、基因转移因子、局部免疫调节剂、钙神经素抑制剂、干扰素γ、抗组胺药、单克隆抗体、多克隆抗T细胞抗体、抗胸腺细胞γ球蛋白马抗体、抗胸腺细胞球蛋白兔抗体、抗CD40拮抗剂、JAK抑制剂和抗TCR鼠mAb。
示例性其它治疗活性剂包括肝素、香豆素、氯吡格雷、双嘧达莫、盐酸噻氯匹定、依替巴肽、阿司匹林、万古霉素、头孢吡肟、哌拉西林和他唑巴坦的组合、亚胺培南、美罗培南、多利培南、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、氢化可的松、维多珠单抗、alicaforsen、remestemcel-L、ixekizumab、tildrakizumab、secukinumab、氯己定、多西环素、米诺环素、氟替卡松(丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松)、丙酸倍氯米松、布地奈德、曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松、环索奈德、酒石酸福莫特罗、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、沙丁胺醇(硫酸沙丁胺醇)、酒石酸左沙丁胺醇、异丙托溴铵、孟鲁司特钠、扎鲁司特、齐留通、奥马珠单抗、茶碱、色甘酸钠、奈多罗米钠、马赛替尼、AMG 853、茚达特罗、E004、瑞利珠单抗、沙丁胺醇、噻托溴铵、VR506、lebrikizumab、RPL554、阿柏西普、芜地溴铵、马来酸茚达特罗、阿地溴铵、罗氟司特、SCH527123、格隆溴铵、奥达特罗、糠酸氟替卡松和维兰特罗的组合、丙酸氟替卡松和沙美特罗的组合、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松的组合、丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗二水合物的组合、福莫特罗和布地奈德的组合、二丙酸倍氯米松和福莫特罗的组合、糠酸莫米松和富马酸福莫特罗二水合物的组合、芜地溴铵和维兰特罗的组合、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的组合、格隆溴铵和马来酸茚达特罗的组合、格隆溴铵和富马酸福莫特罗的组合、阿地铵和福莫特罗的组合、异烟肼、ehambutol、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、卷曲霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、乙硫异烟胺、环丝氨酸、卡那霉素、链霉素、紫霉素、富马酸贝达喹啉、PNU-100480、地依麦迪、伊马替尼、ARG201、托珠单抗、莫罗单抗-CD3、巴利昔单抗、达克珠单抗、利妥昔单抗、泼尼松龙、抗胸腺细胞球蛋白、FK506(他克莫司)、甲氨蝶呤、环孢菌素、西罗莫司、依维莫司、霉酚酸钠、霉酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤、沙利度胺、苯丁酸氮芥、硝苯地平、尼卡地平、硝酸甘油、赖诺普利、地尔硫卓、氟西汀、波生坦、依前列醇、秋水仙碱、对氨基苯甲酸、二甲基亚砜、D-青霉胺、干扰素α、干扰素γ(INF-g)、奥美拉唑、甲氧氯普胺、兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、伊马替尼、贝利木单抗、ARG201、托珠单抗、依伐卡托、脱氧核糖核酸酶α、胰脂肪酶、妥布霉素、氨曲南、多粘菌素E甲磺酸钠、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑林、头孢氨苄、头孢唑林、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、阿奇霉素、庆大霉素、头孢他啶、甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的组合、氯霉素、ivacftor和lumacaftor的组合、ataluren、NT-501-CNTF、编码肌球蛋白VIIA的基因转移因子(MY07A)、雷尼珠单抗、哌加他尼钠、NT501、人源化sphingomab、贝伐单抗、奥司他韦、扎那米韦、金刚乙胺、金刚烷胺、萘夫西林、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、柳氮磺吡啶、乙酰磺胺异噁唑、万古霉素、莫罗单抗-CD3、ASKP-1240、ASP015K、TOL101、吡美莫司、氢化可的松、倍他米松、丙酮缩氟氢羟龙、曲安西龙、醋酸氟轻松、氯倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、重组合成的I型干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、羟嗪、苯海拉明、氟氯西林、双氯西林和红霉素。
抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与其它抗炎药组合给药用于任一上述适应症，包括口服或局部皮质类固醇，抗-TNF药，5-氨基水杨酸和美沙拉秦制剂，羟基氯喹，硫代嘌呤，甲氨蝶呤，环磷酰胺，环孢菌素，钙神经素抑制剂，霉酚酸，mTOR抑制剂，JAK抑制剂，Syk抑制剂，抗炎生物剂，包括抗IL6生物制剂，抗IL1剂，抗IL17生物制剂，抗CD22，抗整联蛋白剂，抗-IFNα，抗-CD20或CD4生物制剂和对T细胞或B细胞受体的其它细胞因子抑制剂或生物制剂或白介素。
在CVA的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：血栓溶解剂(例如组织纤溶酶原激活剂 抗凝剂(例如肝素、香豆素、氯吡格雷)，以及血小板聚集抑制剂(例如双嘧达莫盐酸噻氯匹定依替巴肽和/或阿司匹林)。
在SIRS的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：广谱抗生素(例如万古霉素)或其它抗-MRSA治疗(头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯(亚胺培南、美罗培南、多利培南)、喹诺酮(环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星等)和低剂量甾体化合物(例如氢化可的松)。
在炎性肠病(尤其，克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与维多珠单抗alicaforsen或remestemcel-L组合给药。
具体地，在炎性肠病(尤其，克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与alicaforsen或remestemcel-L组合给药。
在银屑病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：ixekizumab、tildrakizumab(MK-3222)或secukinumab(AIN457)组合给药。
具体地，在银屑病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与ixekizumab或tildrakizumab(MK-3222)组合给药。
在牙周炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：抗微生物剂(例如氯己定( 等))或抗生素(例如多西环素( 等)或米诺环素( 等)。
在哮喘的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：吸入性皮质类固醇((ICS)例如丙酸氟替卡松丙酸倍氯米松布地奈德(Pulmicort)、曲安奈德氟尼缩松糠酸莫米松或环索奈德长效β激动剂((LABA)例如富马酸福莫特罗昔萘酸沙美特罗)、ICS和LABA的组合(例如糠酸氟替卡松和维兰特罗(Breo)、福莫特罗/布地奈德吸入剂丙酸倍氯米松/福莫特罗和丙酸氟替卡松/沙美特罗短效β激动剂((SABA)例如硫酸沙丁胺醇(ProventilVentolin吸入溶液)、酒石酸左沙丁胺醇(HFA)、异丙托溴铵/沙丁胺醇异丙托溴铵(HFA)、白三烯调节剂(例如孟鲁司特钠扎鲁司特或齐留通以及抗-IgE(例如奥马珠单抗)、甲基黄嘌呤支气管扩张药(例如茶碱( )、肥大细胞抑制剂(例如色甘酸钠和奈多罗米钠)、长效毒蕈碱拮抗剂((LAMA)例如糠酸莫米松/富马酸福莫特罗二水合物)。
在哮喘的治疗中适合用于组合治疗的其它药物包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂(马赛替尼)、CRTH2/D-类前列腺素受体拮抗剂(AMG 853)、茚达特罗肾上腺素吸入气雾剂(E004)、糠酸氟替卡松/丙酸氟替卡松、维兰特罗吸入/糠酸氟替卡松粉末(RelovairTM)、丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗二水合物瑞利珠单抗、沙丁胺醇干粉吸入剂、噻托溴铵福莫特罗/布地奈德糠酸氟替卡松Vectura的VR506、lebrikizumab(RG3637)、磷酸二酯酶(PDE)-3和(PDE)-4抑制剂(RPL554)的组合。
在COPD的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：LABA(例如昔萘酸沙美特罗(Serevent)、芜地溴铵/维兰特罗(Anuro)、芜地溴铵(Incruse)、酒石酸福莫特罗富马酸福莫特罗吸入粉末马来酸茚达特罗或丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗二水合物长效吸入性抗胆碱能药(或毒蕈碱拮抗剂、例如噻托溴铵和阿地溴铵磷酸二酯酶(PDE-r)抑制剂(例如罗氟司特、)、ICS/LABA组合(例如糠酸氟替卡松和维兰特罗(Breo)、丙酸氟替卡松/沙美特罗布地奈德/福莫特罗莫米松/福莫特罗异丙托溴铵/硫酸沙丁胺醇沙丁胺醇/异丙托铵(Combivent))、SABA(例如异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇)和ICS(例如布地奈德和丙酸氟替卡松二丙酸倍氯米松
在COPD的治疗中适合用于组合治疗的其它药物包括SCH527123(CXCR2拮抗剂)、格隆溴铵((NVA237))、格隆溴铵和马来酸茚达特罗((QVA149))、格隆溴铵和富马酸福莫特罗(PT003)、马来酸茚达特罗(QVA149)、奥达特罗噻托溴铵/奥达特罗和阿地铵/福莫特罗吸入剂。
在分枝杆菌感染(肺结核)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：抗分支杆菌药(例如异烟肼(INH)、ehambutol利福平和吡嗪酰胺(PZA))、杀菌性抗生素(例如利福布汀或利福平)、氨基糖苷(卷曲霉素)、氟喹诺酮(左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)、硫代酰胺(乙硫异烟胺)、环孢菌素对氨基水杨酸环丝氨酸卡那霉素链霉素、紫霉素、卷曲霉素富马酸贝达喹啉噁唑烷酮或地依麦迪(OPC-67683)。
具体地，在分枝杆菌感染(肺结核)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：抗分支杆菌药(例如异烟肼(INH)、ehambutol利福平和吡嗪酰胺(PZA))、杀菌性抗生素(例如利福布汀或利福平)、氨基糖苷氟喹诺酮(左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)、硫代酰胺(乙硫异烟胺)、环丝氨酸卡那霉素链霉素、紫霉素、卷曲霉素富马酸贝达喹啉噁唑烷酮或地依麦迪(OPC-67683)。
在全身性硬皮病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：口服皮质类固醇(例如泼尼松龙(Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred)、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤环孢菌素抗胸腺细胞球蛋白霉酚酸酯环磷酰胺FK506(他克莫司)、沙利度胺苯丁酸氮芥硫唑嘌呤钙通道阻滞剂(例如硝苯地平或尼卡地平局部润肤剂(硝酸甘油软膏剂)、ACE抑制剂(例如赖诺普利地尔硫卓(CardizemCardizem))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如氟西汀)、内皮素-1受体抑制剂(例如波生坦或依前列醇)、抗纤维化剂(例如秋水仙碱对氨基苯甲酸(PABA)、二甲基亚砜(KMSO)和D-青霉胺 干扰素α和干扰素γ(INF-g))、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑甲氧氯普胺兰索拉唑艾美拉唑泮托拉唑(质子)、雷贝拉唑或伊马替尼ARG201(arGentis Pharmaceutical)、贝利木单抗托珠单抗
具体地，在全身性硬皮病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：口服皮质类固醇(例如泼尼松龙(Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred)、抗胸腺细胞球蛋白FK506(他克莫司)、沙利度胺苯丁酸氮芥钙通道阻滞剂(例如硝苯地平或尼卡地平局部润肤剂(硝酸甘油软膏剂)、ACE抑制剂(例如赖诺普利地尔硫卓(CardizemCardizem))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如氟西汀)、内皮素-1受体抑制剂(例如波生坦或依前列醇)、抗纤维化剂(例如秋水仙碱对氨基苯甲酸(PABA)、二甲基亚砜(KMSO)和D-青霉胺 干扰素α和干扰素γ(INF-g))、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑甲氧氯普胺兰索拉唑(Prev)、艾美拉唑泮托拉唑(质子)、雷贝拉唑或伊马替尼ARG201(arGentis Pharmaceutical)或托珠单抗
在囊性纤维化病的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：囊性纤维化跨膜通道调节因子(CFTR)增强剂(依伐卡托)、粘液溶解剂(例如脱氧核糖核酸酶α)、胰腺酶(例如胰脂肪酶( ))、支气管扩张剂(例如沙丁胺醇(ProventilVoSpireVentolin))、抗生素(包括吸入、口服或肠胃外，例如妥布霉素溶液吸入剂(TOBI)、氨曲南吸入剂多粘菌素E甲磺酸钠(Coly-)、头孢菌素类(头孢羟氨苄一水合物头孢唑林头孢氨苄头孢唑林(等.)、氟喹诺酮(莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星等)、阿奇霉素庆大霉素哌拉西林/他唑巴坦头孢氨苄(Keflex)、头孢他啶(Fortaz、Tazicef)、环丙沙星(Cipro XR、Proquin XR)、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑(Bactrim DS、Septra DS)、氯霉素))或依伐卡托/lumacaftor(VX-809)、ataluren或将噻托溴铵追加至标准疗法。
在色素性视网膜炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：睫状神经营养生长因子(NT-501-CNTF)或基因转移因子
在黄斑变性的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：眼科玻璃体内注射液(阿柏西普 )或抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂(例如雷尼珠单抗或哌加他尼钠)、睫状神经营养生长因子(NT501)、或贝伐单抗
在流感的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：三价(IIV3)灭活的流感疫苗(例如 )、四价(IIV4)灭活的流感疫苗(例如四价疫苗、四价疫苗、四价疫苗)、三价重组流感疫苗(例如)、四价活的减毒流感疫苗(例如四价疫苗)、抗病毒剂(例如奥司他韦扎那米韦金刚乙胺或金刚烷胺)或Fludase、Preflucel或
在葡萄球菌感染的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：抗生素(例如β-内酰胺头孢菌素( 等)、萘夫西林磺胺(磺胺甲基异噁唑和甲氧苄啶柳氮磺吡啶乙酰磺胺异噁唑等)或万古霉素)。
在移植排斥的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：高剂量皮质类固醇(例如泼尼松甲泼尼龙等)、钙神经素抑制剂(例如环孢菌素他克莫司)、mTor抑制剂(例如西罗莫司或依维莫司)、抗增殖剂(例如硫唑嘌呤霉酚酸酯或霉酚酸钠)、单克隆抗体(例如莫罗单抗-CD3(Orthoclone))、白介素-2受体拮抗剂(达克珠单抗或利妥昔单抗)、多克隆抗T细胞抗体(例如抗-胸腺细胞γ球蛋白-马或抗胸腺细胞球蛋白-兔)、抗CD40拮抗剂(ASKP-1240)、JAK抑制剂(ASP015K)或抗TCR鼠mAb(TOL101)。
具体地，在移植排斥的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：单克隆抗体(例如莫罗单抗-CD3(Orthoclone))、多克隆抗T细胞抗体(例如抗-胸腺细胞γ球蛋白-马或抗胸腺细胞球蛋白-兔)、抗CD40拮抗剂(ASKP-1240)、JAK抑制剂(ASP015K)，或抗TCR鼠mAb(TOL101)。
在特应性皮炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：局部免疫调节剂或钙神经素抑制剂(例如吡美莫司或他克莫司软膏剂)、局部皮质类固醇(例如氢化可的松倍他米松丙酮缩氟氢羟龙氟替卡松曲安西龙醋酸氟轻松和氯倍他索)、口服皮质类固醇(例如氢化可的松甲泼尼龙或泼尼松龙免疫抑制剂(例如环孢菌素或干扰素γ(AlferonIntron A、Roferon-))、抗组胺药(对于瘙痒，例如)、抗生素(例如青霉素衍生物氟氯西林或双氯西林红霉素(Erythra-等))、非-甾体免疫抑制剂(例如硫唑嘌呤甲氨蝶呤环孢菌素或霉酚酸酯
具体地，在特应性皮炎的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以与以下组合给药：局部免疫调节剂或钙神经素抑制剂(例如吡美莫司或他克莫司软膏剂局部皮质类固醇(例如氢化可的松倍他米松丙酮缩氟氢羟龙氟替卡松曲安西龙醋酸氟轻松和氯倍他索口服皮质类固醇(例如氢化可的松甲泼尼龙或泼尼松龙干扰素γ(AlferonIntron A、Roferon-))、抗组胺药(对于瘙痒，例如)或抗生素(例如青霉素衍生物氟氯西林或双氯西林红霉素(T-Erythra-等))。
在烧伤(例如烧伤或烧伤性休克)的治疗中，抑制RIP1激酶的化合物(尤其式(I)化合物或其药学上可接受的盐)可以单独给药或与以下组合给药：抗微生物剂，典型地局部抗生素(醋酸磺胺米隆乳膏、磺胺嘧啶银乳膏)和/或镇痛剂(阿片样物质镇痛剂，例如吗啡、羟考酮)。可以用于治疗烧伤的其它治疗剂包括类视黄醇和吡非尼酮。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自血栓溶解剂、组织型纤溶酶原激活物、抗凝剂和血小板聚集抑制剂。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自肝素、香豆素、氯吡格雷、双嘧达莫、盐酸噻氯匹定、依替巴肽，和阿司匹林。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是脑血管意外。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自广谱抗生素、抗-MRSA治疗和低剂量类固醇。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自万古霉素、头孢吡肟、哌拉西林和他唑巴坦的组合、亚胺培南、美罗培南、多利培南、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星和氢化可的松。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是全身性炎症反应综合征。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是alicaforsen或remestemcel-L。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是ixekizumab或tildrakizumab。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是银屑病。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是抗微生物剂或抗生素。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自氯己定、多西环素和米诺环素。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是牙周炎。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自吸入性皮质类固醇、长效β激动剂、吸入性皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂、白三烯调节剂、抗-IgE、甲基黄嘌呤支气管扩张药、肥大细胞抑制剂，和长效毒蕈碱拮抗剂。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、布地奈德、曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松或环索奈德、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、糠酸氟替卡松和维兰特罗的组合、福莫特罗和布地奈德吸入剂的组合、丙酸倍氯米松和福莫特罗的组合、丙酸氟替卡松和沙美特罗的组合、硫酸沙丁胺醇、酒石酸左沙丁胺醇、异丙托溴铵和沙丁胺醇的组合、异丙托溴铵、孟鲁司特钠、扎鲁司特、齐留通、奥马珠单抗、茶碱、色甘酸钠、奈多罗米钠、以及糠酸莫米松和富马酸福莫特罗二水合物的组合。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自蛋白酪氨酸激酶抑制剂、CRTH2/D-类前列腺素受体拮抗剂、肾上腺素吸入气雾剂、以及磷酸二酯酶-3抑制剂和磷酸二酯酶-4抑制剂的组合。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自马赛替尼、AMG 853、茚达特罗、E004、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松的组合、维兰特罗糠酸氟替卡松的组合、丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗二水合物的组合、瑞利珠单抗、沙丁胺醇、噻托溴铵、福莫特罗和布地奈德的组合、糠酸氟替卡松、VR506、lebrikizumab和RPL554。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是哮喘。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自长效β激动剂、长效吸入性抗胆碱能药或毒蕈碱拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、吸入性皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂和吸入性皮质类固醇。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自昔萘酸沙美特罗、芜地溴铵和维兰特罗的组合、芜地溴铵、酒石酸福莫特罗、富马酸福莫特罗、马来酸茚达特罗、丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗二水合物的组合、噻托溴铵、阿地溴铵、罗氟司特、糠酸氟替卡松和维兰特罗的组合、丙酸氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、莫米松和福莫特罗的组合、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的组合、沙丁胺醇和异丙托铵的组合、异丙托溴铵、硫酸沙丁胺醇、布地奈德、丙酸氟替卡松和二丙酸倍氯米松。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自SCH527123、格隆溴铵、格隆溴铵和马来酸茚达特罗的组合、格隆溴铵和富马酸福莫特罗的组合、马来酸茚达特罗、奥达特罗、噻托溴铵、奥达特罗、以及阿地铵和福莫特罗的组合。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是COPD。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是抗分支杆菌药或杀菌性抗生素。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自异烟肼、ehambutol、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、卷曲霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、乙硫异烟胺、环丝氨酸、卡那霉素、链霉素、紫霉素、富马酸贝达喹啉、PNU-100480和地依麦迪。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是分枝杆菌感染。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自口服皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、苯丁酸氮芥、钙通道阻滞剂、局部润肤剂、ACE抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、内皮素-1受体抑制剂、抗纤维化剂、质子泵抑制剂或伊马替尼、ARG201和托珠单抗。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自泼尼松龙、抗胸腺细胞球蛋白、FK506(他克莫司)、沙利度胺、苯丁酸氮芥、硝苯地平、尼卡地平、硝酸甘油软膏剂、赖诺普利、地尔硫卓、氟西汀、波生坦、依前列醇、秋水仙碱、对氨基苯甲酸、二甲基亚砜、D-青霉胺、干扰素α、干扰素γ(INF-g))、奥美拉唑、甲氧氯普胺、兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、伊马替尼、ARG201和托珠单抗。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是全身性硬皮病。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自囊性纤维化跨膜传导调节增强剂、粘液溶解剂、胰腺酶、支气管扩张剂、抗生素或依伐卡托/lumacaftor、ataluren和噻托溴铵。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自依伐卡托、脱氧核糖核酸酶α、胰脂肪酶、沙丁胺醇、妥布霉素、氨曲南、多粘菌素E甲磺酸钠、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑林、头孢氨苄、头孢唑林、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、阿奇霉素、庆大霉素、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、环丙沙星、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、氯霉素或依伐卡托/lumacaftor、ataluren和噻托溴铵。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是囊性纤维化病。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是睫状神经营养生长因子或基因转移因子。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂是NT-501-CNTF或编码肌球蛋白VIIA的基因转移因子(MY07A)。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是色素性视网膜炎。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自眼科玻璃体内注射液、抗血管内皮生长因子抑制剂和睫状神经营养生长因子。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自阿柏西普、雷尼珠单抗、哌加他尼钠、NT501、人源化sphingomab和贝伐单抗。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是黄斑变性。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自三价(IIV3)灭活的流感疫苗、四价(IIV4)灭活的流感疫苗、三价重组流感疫苗、四价活的减毒流感疫苗、抗病毒剂或灭活的流感疫苗。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自奥司他韦、扎那米韦、金刚乙胺或金刚烷胺。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是流感。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自β-内酰胺、萘夫西林、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、柳氮磺吡啶、乙酰磺胺异噁唑和万古霉素。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是葡萄球菌感染。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自单克隆抗体、多克隆抗T细胞抗体、抗胸腺细胞γ球蛋白马抗体、抗胸腺细胞球蛋白兔抗体、抗CD40拮抗剂、JAK抑制剂和抗TCR鼠mAb。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自莫罗单抗-CD3、ASKP-1240、ASP015K和TOL101。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是移植排斥。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自局部免疫调节剂或钙神经素抑制剂、局部皮质类固醇、口服皮质类固醇、干扰素γ、抗组胺药或抗生素。在其它实施方案中，所述至少一种其它治疗活性剂选自吡美莫司、他克莫司、氢化可的松、倍他米松、丙酮缩氟氢羟龙、氟替卡松、曲安西龙、醋酸氟轻松、氯倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、干扰素α蛋白质、重组合成I型干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、羟嗪、苯海拉明、氟氯西林、双氯西林和红霉素。在一个实施方案中，用这些药物治疗的所述RIP1激酶介导的疾病或障碍是特应性皮炎。
本发明涉及(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其盐，尤其药学上可接受的盐的治疗性用途。因此，本发明使用的一个具体化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的碱加成盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的酸加成盐。
在又一其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)的无水晶型，其特征在于图1的PXRD图。在又一其它实施方案中，本发明使用的具体化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)的无水晶型，其特征在于在5.70，8.46，11.46，16.36，17.10，19.82，21.63，22.03，23.11，23.75，24.35，24.94°2θ的粉末x-射线衍射角。
PXRD分析使用PANanalytical X’Pert Pro衍射仪进行，其装配铜阳极X-射线管，可程序控制的狭缝和安装镍滤波器的X’Celerator检测器。发电机电压和电流分别设定为45kV和40mA，以产生在2-40°2θ范围内的铜Kα辐射粉末衍射图。测试样品使用玛瑙研钵和研杵轻轻研磨，并且将所得细粉安装在硅零背景板上。
本发明还涉及(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其盐，尤其药学上可接受的盐的治疗性用途。因此，本发明使用的一个具体化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的碱加成盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的酸加成盐。
在其它实施方案中，本发明涉及(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其盐，尤其药学上可接受的盐的治疗性用途。因此，本发明使用的一个具体化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的药学上可接受的盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的碱加成盐。在其它实施方案中，本发明使用的化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的酸加成盐。
在其它实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合。在其它实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂的组合。
在一个具体实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(具体地，本文所述疾病或障碍)的方法，其包括向需要的人给药治疗有效量(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂。在其它具体实施方案中，本发明涉及一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(具体地，本文所述疾病或障碍)的方法，其包括向需要的人给药治疗有效量(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂。
在其它实施方案中，本发明提供了(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗。在其它实施方案中，本发明提供了(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗。
本发明尤其提供了(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如，本文所述疾病或障碍)。本发明还提供了(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂，其用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如，本文所述疾病或障碍)。
在其它实施方案中，本发明提供了(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂(如本文所述的)在治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如本文所述疾病或障碍)中的用途。另外，本发明提供了(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂(如本文所述的)在治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如本文所述疾病或障碍)中的用途。
本发明还提供了(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂(如本文所述的)在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如本文所述疾病或障碍)的药物中的用途。本发明还提供了(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂(如本文所述的)在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍(例如本文所述疾病或障碍)的药物中的用途。
如本文所定义，治疗“有效量”旨在表示，当给予有此需要的患者所述治疗时，足够达到治疗效果的化合物的量。因此，例如，式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一化合物)或其药学上可接受的盐的治疗有效量是指：当给予有此需要的人时，足以调节或抑制RIP1激酶活性，使所述活性介导的疾病症状降低、减缓或阻止的化合物/活性剂的量。对应于所述量的给定化合物/活性剂的量依据多种因素而改变，例如具体化合物(例如，具体化合物的效能(pIC50)、有效性(EC50)和生物半衰期)、疾病病症及其严重程度、所需治疗患者的个体差异(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物的治疗持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的哺乳动物的个体差异(例如，体重)、具体化合物/活性剂及其性质(例如，药物动力学特性)、疾病或病症及其严重程度和具体的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。
“治疗”或“疗法”是指患者的疾病或病症至少有所减轻。减轻疾病或病症的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗或治愈本发明描述的RIP1激酶介导的的疾病或病症。
用于本发明的化合物和活性剂可以以任一合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。
在一定时间内，用于本发明的式(I)化合物可给药一次或根据给药方案给药，其中在给定时间段以不同的时间间隔给药一定次数。例如，剂量可以每天给药一次、二次、三次或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。式(I)化合物的合适给药方案取决于化合物/活性剂的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，式(I)化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的疾病或病症、待治疗的疾病或病症的严重程度、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个体患者对于给药方案的反应或由于个体患者需要随时间变化来进行调整。为了取得所需组合治疗效果，选择式(I-IV)中任一项的化合物及其药学上可接受的盐和其它治疗活性剂的量和相关给药时间，其可以以本领域已知的治疗有效量给药。式(I)化合物的总的日剂量范围为1-2000毫克，优选总的日剂量范围为1-250毫克。用于本发明的其它治疗活性剂可以常规给药，根据各活性剂在本领域已知的给药方法和给药方案。
在本发明方法或组合中，所述抑制RIP1激酶的化合物和其它治疗剂(治疗活性剂)可以单独给药，且当单独给药时可以以任何顺序同时或依次进行。式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和其它治疗剂(治疗活性剂)可以单独给药，且当单独给药时可以以任何顺序同时或依次进行。用于本发明的药物组合物通常含有一种式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐。其它治疗剂(治疗活性剂)可以在为该具体治疗剂具体研发和批准的制剂中给药。
因此，在另一个方面，提供了组合，其包括式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。更具体地，本文提供的所述组合包括药物组合物，其含有式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐，以及单独的药物组合物，其含有至少一种其它治疗活性剂，例如试剂盒。
一方面，提供了组合，其包括(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。本文提供的具体组合包括药物组合物，其含有(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及单独的药物组合物，其含有至少一种其它治疗活性剂。
在另一个方面，提供了组合，其包括(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。本文提供的具体组合包括药物组合物，其含有(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及单独的药物组合物，其含有至少一种其它治疗活性剂。
在另一个方面，提供了组合，其包括(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及至少一种其它治疗活性剂。本文提供的具体组合包括药物组合物，其含有(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐，以及单独的药物组合物，其含有至少一种其它治疗活性剂。
或者，式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和其它治疗剂(治疗活性剂)可以在单一药物组合物中一起给药。因此，本发明的其它方面涉及药物组合物，其包含式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，本发明还提供了组合，其为药物组合物，其包含式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，本发明的其它方面涉及药物组合物，其包含式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)晶型(其具有图1的PXRD图)、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)晶型(特征在于表1中的衍射数据)、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在其它实施方案中，提供了药物组合物，其包含(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
药物组合物可以以散装形式制备和包装，其中有效量的式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和所述至少一种其它治疗活性剂可以被取出然后给予患者，例如粉剂、糖浆和注射溶液。或者，药物组合物可以以单位剂型制备和包装。对于口服应用，例如，可以给药一个或多个片剂或胶囊。用于本发明的一种药物组合物的剂量包含至少治疗有效量的式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐。用于本发明的第二种药物组合物的剂量包含至少治疗有效量所述至少一种其它治疗活性剂。或者，用于本发明的一种药物组合物的剂量包含至少治疗有效量的式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐和所述至少一种其它治疗活性剂。
如本文所提供，包含1mg至1000mg式(I)化合物(尤其式(I-IV)中任一项的化合物)或其药学上可接受的盐的单位剂型(药物组合物)可以每天给药一次、两次、三次或四次，优选每天一次、两次或三次，更优选地，每天一次或两次，连同至少一种其它治疗活性剂来实现治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”表示在给定形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，从而避免对患者给药时将实质性地降低用于本发明的化合物的疗效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其成为药学上可接受。
用于本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药至患者的剂型。常规的剂型包括(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊袋剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的那些，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳剂、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据具体的所选剂型而变化。此外，可根据在组合物中发挥的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至患者后促进用于本发明的化合物从一个器官或身体部分运载或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据提高患者顺应性的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素、藻酸和羧甲基纤维素钠。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以发挥多于一种功能以及可发挥替代性功能，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其他成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有若干本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，以及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物是使用本技术领域人员已知的技术和方法制备的。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，本发明另一实施方案是制备药物组合物的方法，其包括将具有图1的PXRD图的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。在另外的实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将特征在于具有表1所示的衍射数据的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。本发明另一实施方案是制备药物组合物的方法，其包括将具有图1的PXRD图的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)和至少一种其它治疗活性剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。在另外的实施方案中，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将特征在于具有表1所示的衍射数据的结晶(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)和至少一种其它治疗活性剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
一方面，本发明涉及适于口服，肠胃外，经皮，吸入或局部给药的药物组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的用于本发明的化合物、至少一种其它治疗活性剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
一般合成方法和实施例
抑制RIP1激酶的化合物可以国际专利申请号PCT/IB2014/059004，即国际专利申请公开号WO2014/125444中公开和阐述的合成操作制备。
用于本发明的以下式(I)化合物描述在国际专利申请号PCT/IB2014/059004，(国际专利申请公开号WO2014/125444)中：
(R)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(R)-5-苄基-N-(5-甲基-1,1-二氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-((1S,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-((1R,3R)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
3-苄基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
3-苄基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
5-苄基-N-(1-羟基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-N-(甲磺酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-(3-异丙基脲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-7-(1H-吡唑-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酸；
(S)-N-(7-乙酰氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苄基异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-(3-(5-苄基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-7-基)硼酸；
(S)-(3-(3-苄基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-8-基)硼酸；
(S)-5-苄基-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-羟基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1H-吡唑-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(1H-吡唑-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(8-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(8-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-(2-氟苄基)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-(3-氟苄基)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-((3S)-2-氧代-8-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(4-甲基苄基)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-氟苄基)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(8-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(8-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(8-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-2-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺；
(S)-2-苄基-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(8-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(8-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(8-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(8-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(8-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(4-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(8-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-氧代-7-(三氟甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(9-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酰胺；
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
5-(羟基(苯基)甲基)-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-甲氧基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(甲磺酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(吗啉-4-羰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[4,3-b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5,6-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-N,N,5-三甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-甲酸甲酯；
(S)-5-(环戊基甲基)-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(3-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-3-(甲基(苯基)氨基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)苯甲酰胺；
(S)-1-(4-氟苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
3-苄基-N-((S)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)哌啶-1-甲酰胺；
(S)-5-(4-氯苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(环戊基甲基)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
3-苄基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
3-苄基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)吡咯烷-1-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-苯氧基吡咯烷-1-甲酰胺；
(S)-1-((1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-5-甲基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-((3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(4-甲基苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-5-甲基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-(2-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,5-二氟苄基)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-5-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-苯乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(3,5-二氟苄基)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟苄基)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(3,4-二氟苄基)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-3-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-(2,4-二氟苄基)-5-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟苄基)-5-甲基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(2,4-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-(2-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
(S)-1-(2,5-二氟苄基)-5-甲基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；
(S)-3-(4-氟苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-2-(2,5-二氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺；
(S)-4-丁氧基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-4-(环戊基氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)吡啶-2-甲酰胺；
(S)-2-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-1-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(2,5-二氟苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺；
(S)-2-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-2H-四唑-5-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-3-苄基-N-(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(二氟(苯基)甲基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(二氟(苯基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(3-溴苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(4-溴苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-7-(1H-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-7-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(R)-5-苄基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-3-丁氧基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)苯甲酰胺；
(S)-5-(4-甲氧基苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
(R)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(2-碘苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-3-(4-甲氧基苯乙基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-5-甲酰胺；
(S)-5-异丁基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-异丁基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(S)-3-(烯丙氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)苯甲酰胺；
(S)-3-丁氧基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-6-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-3-苯乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
(S)-1-甲基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(苯氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(2-氟苄基)-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(2-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-氧代-3,4,5,6-四氢-2H-苯并[b][1,4]氧氮杂环辛烯-4-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(2-氟苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-2-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噁唑-4-甲酰胺；
5-甲基-N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-(3-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(3-氟苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟苄基)-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1-(4-甲基苄基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-(4-甲基苄基)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(4-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(3-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(3-氟苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺；
(S)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-(苯基氨基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯氧基呋喃-2-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-(吗啉代甲基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰胺；
(S)-3-(环戊基氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-2-苯氧基异烟酰胺；
(S)-5-(4-溴苯氧基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-5-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)呋喃-2-甲酰胺；
(S)-5-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
(S)-2-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-2-(4-溴苄基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-3-(对甲苯氧基)苯甲酰胺；
((S)-5-(环己基甲基)-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(1,5-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(3-氟苄基)-N-(8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6,8-二氟-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-异戊基-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-苄基-N-((3R)-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(R)-5-苄基-N-(1,1-二氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-(3-(5-苄基异噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-7-基)氨基甲酸甲酯；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(N-甲基乙酰氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-(3-甲氧基丙酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-(3-乙基脲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)异噁唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(2,5-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-氟-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-溴-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
((S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(2-氟苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-1-苄基-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-环丙基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-氰基-5,8-二甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(4-甲基苄基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-(噻吩-2-基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6-氯-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-苯乙基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(7-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(2-环戊基乙基)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(环戊基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5,8-二甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(环戊基甲基)-N-(5,8-二甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(9-氟-7-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(环戊基甲基)-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(环戊基甲基)-N-(9-氟-7-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(2,6-二氟苄基)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(2,3-二氟苄基)-N-(6-氟-8-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(9-氟-8-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-(环戊基甲基)-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-甲基-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4-苯氧基吡啶-2-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(8-甲氧基-5-甲基-7-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
((S)-5-(环戊基甲基)-N-(5-甲基-7-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-7-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-5-苄基-N-(6,8-二氟-7-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
(S)-N-(7-氯-9-氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-5-(环戊基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-((S)-1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
N-((S)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-5-((R)-1-苯基乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
仅为了本国际申请的美国国家阶段的目的，将国际专利申请公开号WO2014/125444整体引入本文作为参考。
这些化合物并非旨在限制本发明的范围，而是为了给本领域技术人员提供指导。虽然公开了本发明的具体实施方案，本领域技术人员将理解，可以在不背离本发明精神和范围的前提下做出多种变化和修饰。
本文所述的化合物的名称使用软件命名程序ACD/Name Pro V6.02(来自AdvancedChemistry Development,Inc.,110 Yonge Street,14th Floor,Toronto,Ontario,Canada,M5C 1T4(http://www.acdlabs.com/))或ChemDraw中的命名程序,Struct＝Name Pro 12.0(ChemBioDraw Ultra的一部分，来自CambridgeSoft.100 CambridgePark Drive,Cambridge,MA 02140 USA(www.cambridgesoft.com))产生。
本领域技术人员将理解，在某些情况下，这些程序可以化合物的互变异构体命名化合物。应理解，提及任何命名的化合物时，旨在包括该化合物的所有互变异构体及其互变异构体的任何混合物。

Claims (22)

1.一种治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂。
2.抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合，其用于治疗。
3.抑制RIP1激酶的化合物和至少一种其它治疗活性剂的组合在制备用于治疗RIP1激酶介导的疾病或障碍的药物中的用途。
4.根据权利要求1、2或3的方法、组合或用途，其中向有需要的患者给药化合物和至少一种其它治疗活性剂，所述化合物为式(I)化合物：
其中：
X为O、S、SO、SO2、NH、CO、CH2、CF2、CH(CH3)、CH(OH)或N(CH3)；
Y为CH2或CH2CH2；
Z1为N、CH或CR1；
Z2为CH或CR2；
Z3为N、CH或CR3；
Z4为CH或CR4；
R1为氟或甲基；
R2和R3之一为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基C(O)NH-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，
其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代：(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷基-CN；
并且R2和R3中的另一个为卤素或(C1-C6)烷基；
R4为氟、氯或甲基；
R5为H或甲基；
A为苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基，其中所述羰基部分和L取代在环A的1,3位；
m为0或m为1和RA为(C1-C4)烷基；和
L为O、S、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、CHF、CF2、CH2O、CH2N(CH3)、CH2NH或CH(OH)；
B为任选取代的(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基；
其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、5-6元杂芳基或5-6元杂环烷基未被取代或者被一个或两个各自独立地选自下列的取代基所取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-；
或-L-B部分为(C3-C6)烷基、(C3-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)烯基或(C3-C6)烯基氧基；
或其盐。
5.根据权利要求4的方法、组合或用途，X为O或CH2。
6.根据权利要求4-5中任一项的方法、组合或用途，其中Y为CH2。
7.根据权利要求4-6中任一项的方法、组合或用途，其中R2为卤素、氰基、(C1-C6)烷基、羟基、B(OH)2、-COOH、卤代(C1-C4)烷基C(OH)2-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基或5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基取代基所取代。
8.根据权利要求4-7中任一项的方法、组合或用途，其中R3为卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷氧基、B(OH)2、-COOH、(C1-C4)烷基SO2-、(C1-C4)烷基SO2NHC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)NH-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)NC(O)-、(C1-C4)烷基OC(O)-、(C1-C4)烷基C(O)N(C1-C4)烷基)-、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基SO2(C2-C4)烷基NHC(O)-、(C1-C4)烷基NHC(O)NH-、(C1-C4)烷基OC(O)NH-、羟基(C1-C4)烷基OC(O)NH-、5-6元杂环烷基-C(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷基-NHC(O)-、5-6元杂环烷基-(C1-C4)烷氧基-、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基-C(O)NH，其中所述5-6元杂环烷基和5-6元杂芳基任选被(C1-C3)烷基或-(C1-C3)烷基-CN所取代。
9.根据权利要求4-8中任一项的方法、组合或用途，其中所述化合物为式(II)：
其中：
A1为C，
A4为C或N，
且A2、A3和A5各自独立地选自CH、CRA、O、S、N、NH和NRA以形成呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基环基团，
其中所述环基团包括0或1个CRA和NRA。
10.根据权利要求4-9中任一项的方法、组合或用途，其中L为O、CH2或NH。
11.根据权利要求4-10中任一项的方法、组合或用途，其中B为未取代的苯基或被1或2个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基和(C1-C4)烷基C(O)-的取代基取代的苯基。
12.根据权利要求4的方法、组合或用途，其中X为O或CH2；Y为CH2；Z1、Z2和Z4各自为CH和Z3为CR3；或Z1、Z3和Z4各自为CH和Z2为CR2；或Z1、Z2和Z3各自为CH和Z4为CR4；或Z1和Z3为CH、Z2为CR2和Z4为CR4；R2为氟、氯、溴或-CH3；R3为5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；R4为氟；R5为H或甲基；A为三唑基；m为0；L为CH2；和B为环戊基或苯基；或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1、2或3的方法、组合或用途，其中所述化合物为(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1、2或3的方法、组合或用途，其中所述化合物为(S)-5-苄基-N-(7,9-二氟-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法、组合或用途，其中所述疾病或障碍选自炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，银屑病，视网膜脱离，视网膜变性，色素性视网膜炎，黄斑变性，胰腺炎，特应性皮炎，类风湿性关节炎，脊椎关节炎，痛风，全身型幼年特发性关节炎，银屑病关节炎，系统性红斑狼疮，干燥综合征，全身性硬皮病，抗磷脂综合征，血管炎，骨关节炎，非酒精性脂肪性肝炎，酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肝胆疾病，原发性硬化性胆管炎，对乙酰胺基酚中毒，肝毒性，肾炎，肾移植，手术，给药肾毒性药物，急性肾损伤，乳糜泻，自身免疫特发性血小板减少性紫癜，移植排斥，实体器官的缺血再灌注损伤，败血症，全身性炎症反应综合征，脑血管意外，中风，心肌梗塞，动脉粥样硬化，亨廷顿舞蹈症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩侧索硬化，新生儿缺氧性脑损伤，哮喘，特应性皮炎，烧伤，多发性硬化，I型糖尿病，韦格纳肉芽肿，肺结节病，白塞氏病，白细胞介素-1转换酶相关的发热综合征，慢性阻塞性肺病，吸烟诱导的损伤，囊性纤维化病，肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征，新形成的肿瘤，牙周炎，NF-κ-B关键调节基因突变，heme-氧化的IRP2泛素连接酶-1缺乏，链状泛素链组装复合物缺乏综合征，血液恶性肿瘤，实体器官恶性肿瘤，流感，葡萄球菌感染，分枝杆菌感染，溶酶体贮积病，其选自戈谢病、GM2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积症、慢性己糖胺酶A缺乏、胱氨酸贮积症、达农病、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沉积症、半乳糖唾液酸苷贮积症、GM1神经节苷脂贮积病、粘脂质累积、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶A缺乏、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖累积病、多种硫酸酯酶缺乏症、尼曼匹克氏病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨克斯病和沃尔曼病，史-约综合征、中毒性表皮坏死松解症，以及移植器官、组织和细胞的排斥反应。
16.根据权利要求1-14中任一项的方法、组合或用途，其中所述RIP1激酶介导的疾病或障碍为脑血管意外、全身性炎症反应综合征、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、牙周炎、哮喘、COPD、分枝杆菌感染、全身性硬皮病、囊性纤维化病、色素性视网膜炎、黄斑变性、流感、葡萄球菌感染、移植排斥或特应性皮炎。
17.根据权利要求1-14中任一项的方法、组合或用途，其中所述RIP1激酶介导的疾病或障碍为烧伤或烧伤性休克。
18.根据权利要求1-17中任一项的方法、组合或用途，其中所述至少一种其它治疗活性剂选自血栓溶解剂、组织型纤溶酶原激活物、抗凝剂、血小板聚集抑制剂、抗微生物剂(抗生素、广谱抗生素、β-内酰胺、抗分支杆菌药、杀菌性抗生素、抗-MRSA治疗)、长效β激动剂、吸入性皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂、白三烯调节剂、抗-IgE、甲基黄嘌呤支气管扩张药、肥大细胞抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、CRTH2/D型类前列腺素受体拮抗剂、肾上腺素吸入气雾剂、磷酸二酯酶抑制剂、磷酸二酯酶-3抑制剂和磷酸二酯酶-4抑制剂的组合、长效吸入性抗胆碱能药、毒蕈碱拮抗剂、长效毒蕈碱拮抗剂、低剂量类固醇、吸入性皮质类固醇、口服皮质类固醇、局部皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、苯丁酸氮芥、钙通道阻滞剂、局部润肤剂、ACE抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、内皮素-1受体抑制剂、抗纤维化剂、质子泵抑制剂、囊性纤维化跨膜传导调节增强剂、粘液溶解剂、胰腺酶、支气管扩张剂、眼玻璃体内注射、抗血管内皮生长因子抑制剂、睫状神经营养生长因子、三价(IIV3)灭活的流感疫苗、四价(IIV4)灭活的流感疫苗、三价重组流感疫苗、四价活的减毒流感疫苗、抗病毒剂、灭活的流感疫苗、睫状神经营养生长因子、基因转移因子、局部免疫调节剂、钙神经素抑制剂、干扰素γ、抗组胺药、单克隆抗体、多克隆抗T细胞抗体、抗胸腺细胞γ球蛋白马抗体、抗胸腺细胞球蛋白兔抗体、抗CD40拮抗剂、JAK抑制剂和抗TCR鼠mAb。
19.根据权利要求1-17中任一项的方法、组合或用途，其中所述至少一种其它治疗活性剂选自肝素、香豆素、氯吡格雷、双嘧达莫、盐酸噻氯匹定、依替巴肽、阿司匹林、万古霉素、头孢吡肟、哌拉西林和他唑巴坦的组合、亚胺培南、美罗培南、多利培南、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、氢化可的松、维多珠单抗、alicaforsen、remestemcel-L、ixekizumab、tildrakizumab、secukinumab、氯己定、多西环素、米诺环素、氟替卡松(丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松)、二丙酸倍氯米松、布地奈德、曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松、环索奈德、酒石酸福莫特罗、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、沙丁胺醇(硫酸沙丁胺醇)、酒石酸左沙丁胺醇、异丙托溴铵、孟鲁司特钠、扎鲁司特、齐留通、奥马珠单抗、茶碱、色甘酸钠、奈多罗米钠、马赛替尼、AMG 853、茚达特罗、E004、瑞利珠单抗、沙丁胺醇、噻托溴铵、VR506、lebrikizumab、RPL554、阿柏西普、芜地溴铵、马来酸茚达特罗、阿地溴铵、罗氟司特、SCH527123、格隆溴铵、奥达特罗、糠酸氟替卡松和维兰特罗的组合、丙酸氟替卡松和沙美特罗的组合、糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松的组合、丙酸氟替卡松和富马酸福莫特罗二水合物的组合、福莫特罗和布地奈德的组合、二丙酸倍氯米松和福莫特罗的组合、糠酸莫米松和富马酸福莫特罗二水合物的组合、芜地溴铵和维兰特罗的组合、异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的组合、格隆溴铵和马来酸茚达特罗的组合、格隆溴铵和富马酸福莫特罗的组合、阿地铵和福莫特罗的组合、异烟肼、ehambutol、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷汀、卷曲霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、乙硫异烟胺、环丝氨酸、卡那霉素、链霉素、紫霉素、富马酸贝达喹啉、PNU-100480、地依麦迪、伊马替尼、ARG201、托珠单抗、莫罗单抗-CD3、巴利昔单抗、达克珠单抗、利妥昔单抗、泼尼松龙、抗胸腺细胞球蛋白、FK506(他克莫司)、甲氨蝶呤、环孢菌素、西罗莫司、依维莫司、霉酚酸钠、霉酚酸酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤、沙利度胺、苯丁酸氮芥、硝苯地平、尼卡地平、硝酸甘油、赖诺普利、地尔硫卓、氟西汀、波生坦、依前列醇、秋水仙碱、对氨基苯甲酸、二甲基亚砜、D-青霉胺、干扰素α、干扰素γ(INF-g))、奥美拉唑、甲氧氯普胺、兰索拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、伊马替尼、贝利木单抗、ARG201、托珠单抗、依伐卡托、脱氧核糖核酸酶α、胰脂肪酶、妥布霉素、氨曲南、多粘菌素E甲磺酸钠、头孢羟氨苄一水合物、头孢唑林、头孢氨苄、头孢唑林、莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、阿奇霉素、庆大霉素、头孢他啶、甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的组合、氯霉素、ivacftor和lumacaftor的组合、ataluren、NT-501-CNTF、编码肌球蛋白VIIA的基因转移因子(MY07A)、雷尼珠单抗、哌加他尼钠、NT501、人源化sphingomab、贝伐单抗、奥司他韦、扎那米韦、金刚乙胺、金刚烷胺、萘夫西林、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、柳氮磺吡啶、乙酰磺胺异噁唑、万古霉素、莫罗单抗-CD3、ASKP-1240、ASP015K、TOL101、吡美莫司、氢化可的松、倍他米松、丙酮缩氟氢羟龙、曲安西龙、醋酸氟轻松、氯倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、重组合成的I型干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、羟嗪、苯海拉明、氟氯西林、双氯西林和红霉素。
20.根据权利要求1-19中任一项的方法、组合或用途，其中所述抑制RIP1激酶的化合物和所述其它治疗活性剂分开给药。
21.根据权利要求20的方法、组合或用途，其中所述抑制RIP1激酶的化合物和所述其它治疗活性剂同时给药。
22.根据权利要求20的方法、组合或用途，其中所述抑制RIP1激酶的化合物和所述其它治疗活性剂以任何顺序依次给药。
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