CN106565823B - 一种Eph受体小分子抑制剂及其制备方法 - Google Patents
一种Eph受体小分子抑制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐，其具有如下结构通式：
选择性作用于Eph受体与ephrin配体的胞外结合区域，用于治疗哺乳动物的神经系统疾病，血管系统疾病以及抑制肿瘤疾病发生与发展。本发明还同时公开了上述Eph受体小分子抑制剂化合物的制备方法，本发明制备方法操作简单，重现性好。
Description
技术领域
本发明涉及酪氨酸激酶抑制领域，尤其涉及一种受体酪氨酸激酶Eph(促红细胞生成素产生肝细胞受体)小分子抑制剂化合物，本发明提供此种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐以及用于制备此类化合物的方法。
背景技术
Eph受体家族是已知最大的受体酪氨酸激酶(RPTK)家族。根据序列同源性、结构、表达及与配体结合特性的不同，Eph受体家族被分为EphA受体亚族和EphB受体亚族，其配体被命名为Ephrin。EphA受体亚族包含10个成员EphA1-EphA10，EphB受体亚族包含6个成员EphB1-EphB6。9种EphA受体可与5种A类ephrin配体结合，5种EphB受体可与3种B类ephrin结合。Eph受体是一种膜结合的糖蛋白，其结构包括胞外的配体结合区、胞内的酪氨酸激酶活性功能区和连接这两个区域的由疏水氨基酸组成的跨膜区。Eph受体亚族的胞外区由一个N端球状结构域，一个半胱氨酸富集区和两个纤连蛋白Ⅲ型重复区组成。Eph受体亚族的胞内区包含受体酪氨酸激酶结构域。受体与相应配体结合后形成聚合体，使其构象发生变化，从而激活细胞质内的酪氨酸激酶，导致自身磷酸化并通过连接蛋白使下游的底物蛋白分子活化，将信号逐级传递。
EphA和EphB受体酪氨酸激酶以及其配体ephrin-A和ephrin-B在不同的组织细胞中发挥着重要的生理病理学作用。因此，开发调节Eph/ephrin蛋白复合物活性的分子可以作为研究Eph/ephrin复合物体系的分子探针和治疗各种相关疾病的化学药物，这些药物可以抑制肿瘤细胞的转移和血管生成或促进受损的神经系统的神经发育(神经细胞的再生)。Eph/ephrin蛋白复合物在干细胞增殖与分化中的作用也可以作为再生性药物来开发。另外，干扰Eph/ephrin蛋白复合物相互作用的分子还可以用于抗病毒治疗。
目前，已有文献报道了作用于胞内酪氨酸激酶区域的Eph激酶抑制剂，但是，该类抑制剂作为三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，对其他激酶家族蛋白也有作用，并不能选择性作用于Eph激酶蛋白。因此，开发一种靶向作用于Eph受体与其配体ephrin胞外结合区域而非胞内酪氨酸激酶区域的小分子抑制剂，对于治疗神经系统疾病，血管系统疾病以及抑制肿瘤的发生与发展均有重要意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种选择性作用于Eph激酶蛋白的Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐以及用于制备此类化合物的方法。
本发明提供了一种Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐，其具有如下结构通式：
式I中：
-----为单键或没有该单键；
R1基团选自羟基、氨基、-O(R2)、-NH(R2)或-N(R2)(R3)；
L基团选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-C(S)N(R2)-、-N(R2)C(S)-、-C(O)2-、-OC(O)-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-或者没有该基团；
X基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；
Y基团为烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或没有此基团；
A基团为芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；
B基团为芳基、杂芳基、芳基烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基或没有此基团；
R2和R3基团相同或不同且分别为：烷基、链烯基、链炔基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基；
所述R1基团、所述L基团、所述X基团、所述Y基团、所述A基团、所述B基团、所述R2基团和所述R3基团中任何一个可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：H、卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-COR4、-NHS(O)mR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-OC(O)NR5R6、-OC(O)R5R6、-SH、-SR5所取代；
m为1或2；
R4选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；
R5或R6各自独立地选自氢原子、芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷,其中所述的芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；
所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述烷基为C1-C16直链或支链脂肪族烃基团；
所述杂烷基为直链或含有支链烷基的基团，至少含有一个或多个杂原子，所述杂原子为S、O或N原子；
所述环烷基为饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环；
所述杂环烷基为至少含有一个杂原子的环烷基；
所述芳基为可被任选取代的单环、稠多环或芳香族的包含5至12个碳原子的碳环；
所述杂芳基为可被任选取代的含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子。
作为本发明的一种改进，所述X基团为烷基或环烷基，所述Y基团为烷基或芳基，所述A基团选自：
R7基团为H，所述B基团为
R8基团可任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：H、卤素、＝O、＝S、-CF3、-OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-COR4、-NHS(O)mR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NR5R6、-OC(O)NR5R6、-OC(O)R5R6、-SH、-SR5所取代其中，m、R4、R5、R6如前面所述。
本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
作为本发明的一种改进，所述Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐化合物为选择性Eph受体小分子抑制剂，作用于Eph受体与ephrin配体的胞外结合区域。
作为本发明的一种改进，所述化合物作用于Eph受体与ephrin配体的胞外结合区域，所述化合物用于治疗哺乳动物的神经系统疾病，血管系统疾病或抑制肿瘤疾病的发生与发展。
本发明同时提供了上述Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐的制备方法，包括：
式1化合物与式2化合物通过钯催化的偶联反应得到式3化合物；式3化合物在碱性条件下水解得到式4化合物；式4化合物与式5化合物在缩合剂条件下缩合得到式6化合物；带有保护基的精氨酸在缩合剂条件下与树脂偶联得到式9化合物；式9化合物通过固相反应逐步偶联得到式14化合物；
其中，R7和R8的定义如前面所述；
缩合剂包括但不限于N,N＇-二异丙基碳二酰亚胺、N,N＇-二环己基碳二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-四甲基六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供的Eph受体小分子抑制剂化合物或其异构体、非对映体、对映体、内消旋体、外消旋体及其混合物形式，或其医药用盐，能够选择性作用于Eph受体与ephrin配体的胞外结合区域，用于治疗哺乳动物的神经系统疾病，血管系统疾病以及抑制肿瘤疾病发生与发展。本发明操作简单，重现性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它附图。
图1为本发明提供的不同浓度的受试化合物对Hela细胞的活性抑制作用对比图；
图2为本发明提供的不同浓度的受试化合物对K562细胞的活性抑制作用对比图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明，下面结合具体实施例进行说明。
实施例：
1)在下面的实施例中，除非另有指明，所有温度单位为摄氏度。
2)各种起始原料和试剂均来自市售。供应商包括但不限于:AlfaAesar，百灵威等公司。除非另有指明，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。
3)玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板规格是0.15-0.2mm，分析性薄层层析并以适当的溶剂比例(v/v)加以展开。柱层析一般使用200-300目硅胶为载体。
4)1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用氯仿作为参照标准(7.25ppm)或四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。视需要，也可以使用其它NMR常用的溶剂。1HNMR的表示方法:s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝加宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
5)质谱是用MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
6)下面的实例仅仅是用来说明所发明的具体化合物的合成方法。但在合成方法上并没有任何限制。在实施例中未列出的化合物，也可以用与下面同样的合成路线与合成方法，选择适当的起始原料，在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件调整即可制备。
5-(4-乙酰苯基)-N-(3-金刚烷基-1-酰胺)-1-((1-氨基-5-胍基-1-氧戊烷-2-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)呋喃-2-酰胺的合成路线如Scheme1所示。
5-(4-乙酰苯基)-N-(3-金刚烷基-1-酰胺)-1-((1-氨基-5-胍基-1-氧戊烷-2-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)呋喃-2-酰胺的制备方法，依次进行以下步骤：
向250mL圆底烧瓶中加入化合物1(5g，0.025mol),化合物2(12.6g，0.1mol)，醋酸钾(4.9g，0.05mol)，醋酸钯(56mg，0.0025mol)，DMAC(80mL)，所得溶液在氮气保护下于130℃反应6小时。待反应液冷却至室温，于反应液中加入水80mL，用乙醚(100mL×2)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤。滤液浓缩蒸馏，硅胶柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]得到化合物3(3.7g)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.05-8.03(d,1H),7.91-7.89(d,1H),7.30-7.29(d,1H),6.91-6.90(d,1H),3.96(s,3H),2.66(s,3H)。
向250mL圆底烧瓶中加入化合物3(3.7g，0.015mol)，四氢呋喃(40mL)，水(10mL)，氢氧化锂(1.85g，0.045mol)，室温搅拌反应1.5小时。反应完毕后，用1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为2-3，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物4粗品(3.5g)，可直接用于下一步反应。
向250mL圆底烧瓶中加入化合物4(2g，8.7mmol),化合物5(2.97g，8.7mmol)，HATU(4.96g，13.05mmol)，HOBt(1.76g，13.05mmol)，四氢呋喃(30mL)。所得溶液降温到5-10℃，加入DIEA(3.36g，26.1mmol)。反应液于室温搅拌反应2小时。于反应液中加入水80mL，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩蒸馏，硅胶柱层析[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]得化合物6(4.1g)。
向250mL圆底烧瓶中加入化合物6(552mg，1mmol)，四氢呋喃(10mL)，水(3mL)。所得溶液降温到5-10℃，加入氢氧化锂(41mg，2mmol)，5-10℃搅拌反应15分钟。反应完毕后，用1mol/L盐酸水溶液调节反应液pH为2-3，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物7粗品(550mg)，可直接用于下一步反应。
称取714mg替代度为0.28mmol/g的RinkAmide-MBHA树脂，即化合物8于固相反应器中，加入DCM溶胀30min，随后加入20％PIP/DMF溶液脱保护2次，第一次5min，第二次20min。分别用DCM与DMF洗涤多次，抽干。向固相反应器中加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH(648mg,1mmol)，HOBt(135mg,1mmol)，DIC(126mg,1mmol)，DMF(6mL)，室温反应2h。将树脂洗涤抽干，得到Fmoc-Arg(Pbf)-RinkAmide-MBHA树脂，即化合物9。
向固相反应器中加入20％PIP/DMF溶液反应20+5min脱除Fmoc保护基，分别用DCM与DMF洗涤3次，得到NH2-Arg(Pbf)-RinkAmide-MBHA树脂，即化合物10。
向固相反应器中加入化合物7(540mg,1mmol)，HOBt(135mg,1mmol)，DIC(126mg,1mmol)，DMF(6mL)，室温反应2h。偶联完成度使用Kaiser测试检测，检测通过后进行下一步反应。将树脂洗涤抽干，即得化合物11。
向固相反应器中加入20％PIP/DMF溶液反应20+5min脱除Fmoc保护基，分别用DCM与DMF洗涤3次，得化合物12。
向固相反应器中加入1-金刚烷甲酸(144mg,0.8mmol)，HOBt(108mg,0.8mmol)，DIC(101mg,0.8mmol)，DMF(6mL)，室温反应2h。偶联完成度使用Kaiser测试检测，检测通过后进行下一步反应。将树脂洗涤抽干，即得化合物13。
向固相反应器中加入冷冻的8mL裂解液(体积配比为:三氟乙酸/二苯硫醚/水＝95:2.5:2.5)，室温反应2小时。裂解反应结束，过滤树脂，三氟乙酸和二氯甲烷洗涤树脂，合并滤液和洗液，旋蒸浓缩。加入10mL冷冻的乙醚溶液，析出白色沉淀，离心，真空干燥得粗肽105mg。粗肽使用制备型HPLC纯化，将制备得到的液体冷冻干燥得到化合物14。MS(m/z):634.2932[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO,ppm):δ8.10(m,4H),7.84(m,1H),7.46–7.10(m,3H),4.46(s,1H),4.19(s,1H),3.10(s,3H),2.63(s,3H),1.92(m,3H),1.77(m,6H),1.62(m,10H)。
生物活性实验
取5000个Hela细胞或1×104个K562细胞布板于96孔板，后加入不同浓度的受试化合物,每组设3个复孔。于37℃、5％CO2浓度下培养72小时，取出并加入MTS进行测试。加入CellTiter
AQueous单溶液试剂，20μL/孔，置于CO2培养箱中孵育3h，然后用酶标仪在490nm处检测各孔的吸光度(OD值)。活性数据用抑制率表示。不同浓度的受试化合物对Hela细胞的活性抑制作用对比图见图1，不同浓度的受试化合物对K562细胞的活性抑制作用对比图见图2。部分受试化合物的抑制率结果具体见表1。
抑制率计算公式如下：
细胞活力(％)＝(TOD-BOD)/(COD-BOD)
细胞抑制率(％)＝(1-细胞活力值)×100％
其中，TOD、BOD、COD分别表示给药组、空白组、对照组的吸光度均值。
表1 具有化学结构式(Ι)的化合物及其生物活性
表1中的4种化合物均按实施例中所示方法合成。
由表1可知，化合物NI-E-00003在浓度为1×10-4mol·L-1时对Hela细胞及K562细胞具有相对较好的抑制效果。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种Eph受体小分子抑制剂化合物或其医药用盐，其特征在于，其结构式如下所示：
或者，
或者，
或者，
2.根据权利要求1所述的小分子抑制剂化合物或其医药用盐在制备用于治疗血管系统疾病或抑制肿瘤疾病的发生与发展的药物中的用途。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所示的化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.一种制备如权利要求1所述的Eph受体小分子抑制剂化合物或其医药用盐的方法，其特征在于，包括：
式1化合物与式2化合物通过钯催化的偶联反应得到式3化合物；式3化合物在碱性条件下水解得到式4化合物；式4化合物与式5化合物在缩合剂条件下缩合得到式6化合物；带有保护基的精氨酸在缩合剂条件下与树脂偶联得到式9化合物；式9化合物通过固相反应逐步偶联得到式14化合物；其中，R为乙酰基或者氰基基团；
缩合剂包括但不限于N,N＇-二异丙基碳二酰亚胺、N,N＇-二环己基碳二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-四甲基六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
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