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CN106565699B - 一种艾沙康唑硫酸盐晶体及其制备方法 - Google Patents

一种艾沙康唑硫酸盐晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种艾沙康唑硫酸盐晶体形式及其制备方法和药物组合物。该晶型稳定、纯度高、重现性好，适合用于制备药品制剂；该制备方法是在低温下先将艾沙康唑盐酸盐用碱游离，然后再经过浓硫酸和双氧水进行盐交换，之后进行重结晶。该方法反应条件温和，产物后处理简单、纯度高，满足工业放大生产的基本要求。

Description

一种艾沙康唑硫酸盐晶体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学结晶技术领域，具体来说，本发明涉及一种抗真菌药物艾沙康唑硫酸盐晶型形式及其制备方法。
背景技术
艾沙康唑(Isavuconazole，CAS号241479-67-4)是由瑞士巴塞利亚药业有限公司和日本安斯泰来联合开发的抗真菌药物，其水溶性前体药物是硫酸盐，其化学结构式如下所示：
艾沙康唑作为一种新型广谱三唑类药物，与其他同类药物比较，具有以下特点：(1)成药成分为水溶性前药，可开发成为口服和静脉给药，且静脉制剂中不含有环糊精，无辅料潜在的肾毒性风险；(2)生物利用度高，两种给药途径可方便转换。具有治疗系统性真菌病药物的优良药代动力学特点：清除率低、半衰期长、分布体积大。使用时同样需要负荷剂量，但支持每日1次的服药方式，且不受进食影响。药物相互作用少于伏立康唑；(3)体外抗菌试验表明艾沙康唑对念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、隐球菌等酵母菌的活性优于或不劣于其他大部分抗真菌药，对镰刀菌和暗色丝孢霉较不敏感。此外，艾沙康唑已获得FDA多项资格认定，药代及药效学特点均支持上市后很有潜力成为侵袭性真菌病一线用药。目前美国FDA批准的艾沙康唑有两种给药途径，分别为胶囊制剂及注射制剂，其主成分为艾沙康唑硫酸盐。
专利WO0132652中首次公开了艾沙康唑及其多种盐的合成方法和抗真菌的用途，但未涉及到其硫酸盐形式及其制备和晶型问题，目前国内关于艾沙康唑硫酸盐的相关报道也较少，其晶型方面知识更未见相关报道。
一种药物如艾沙康唑硫酸盐可能存在不同的晶形形式，同一药物的晶型对药物的理化性质、生物利用度以及药物制剂的质量具有重要影响。同一药物晶型不同，制剂的稳定性、水溶性、溶出度、存储稳定性、制剂容易性等都存在较大差异，也严重影响药物的活性。在某些方面诸如制备的容易性、稳定性、水溶性和优异药代动力学方面被认为关键时，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。因此需要获得纯度高、稳定性高、具有确定晶型的艾沙康唑硫酸盐晶体形式，也需要研究一种低成本、工业友好的制备艾沙康唑硫酸盐晶型的工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定性好、适合于制备稳定药物制剂的艾沙康唑硫酸盐晶体及其制备方法。
具体而言，本发明提供：
一种艾沙康唑硫酸盐的晶体形式，其特征在于该晶体的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.399±0.2°、11.198±0.2°、12.933±0.2°、15.170±0.2°、18.947±0.2°。
进一步地，所述艾沙康唑硫酸盐晶体的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，本发明所述的艾沙康唑硫酸盐晶体形式的一个典型实施例具有如图1所示的X-射线衍射图谱。
本发明所述的的艾沙康唑硫酸盐晶体形式具有在3440.91cm-1、2226.89cm-1、1752.95cm-1、1725.03cm-1、1631.69cm-1、1607.99cm-1、1577.54cm-1、1528.05cm-1、1487.89cm-1、1448.70cm-1、1383.6cm-1、1131.18cm-1、1111.86cm-1、765.02cm-1、618.75cm-1波数包含吸收谱带的红外光谱。
进一步地，本发明提供所述艾沙康唑硫酸盐晶体形式的制备方法。
所述的艾沙康唑硫酸盐晶体形式的制备方法具体合成路线如下：
具体反应步骤为：
第一步：将艾沙康唑盐酸盐溶于水中，低温下用碱调节pH至中性，加入有机溶剂A萃取，干燥浓缩后溶于有机溶剂B中，低温下加入浓硫酸和双氧水，搅拌，浓缩；
第二步：将上述浓缩物加入有机溶剂C中，加热溶解，搅拌冷却析晶。
本发明所述的制备方法第一步反应中所述低温为-20～5℃，优选-5～0℃；所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺或N,N-二异丙基乙胺；有机溶剂A选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物；有机溶剂B选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙二醇单甲醚、丙酮或其混合物；所述艾沙康唑盐酸盐、浓硫酸与双氧水的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0，优选1:1.0～1.3:1.1～1.3。
本发明所述的制备方法第二步反应中有机溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或其混合物，优选乙醇和乙酸乙酯混合物；所述乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1～20，优选1:1～4；所述冷却温度为10～20℃。
本发明上述制备方法中，起始原料艾沙康唑盐酸盐可根据专利文献WO0132652实施例7公开的方法制备，该问下通过引用全文的方式并入到本申请中。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的上述艾沙康唑硫酸盐晶体形式，其药学上可接受的载体或稀释剂。本发明所涉及的药物组合物中，更尤其适合于口服制剂或小针、冻干粉针等药学上可接受的可注射制剂。
本发明的艾沙康唑硫酸盐药用组合物可用于治疗曲霉菌病和毛霉菌病引起的疾病。
本发明的有益效果在于提供了一种艾沙康唑硫酸盐晶体形式，晶型稳定、纯度高、重现性好，适合用于制备药品制剂。由强光条件及2-8℃放置试验可知，本发明艾沙康唑硫酸盐晶体形式的纯度变化较小，具有良好的稳定性，有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存，有利于制剂的稳定性。
同时本发明还提供了一种绿色环保的制备艾沙康唑硫酸盐的方法，该合成反应步骤新颖、条件温和，不需要高温；反应过程中使用的溶剂均为常规溶剂，环境污染小，成本低；产物后处理简单、纯度高，易于在实际生产中应用，满足工业放大生产的要求。
本发明的艾沙康唑硫酸盐是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或无定型物。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个新晶型中含有的其他晶型或无定型物少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。
本发明中，“晶体”指的是被所示的X射线衍射图谱表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱特征峰相同或相似的晶型均属于本发明范畴内。所述“单一晶型”是指经X射线粉末衍射检测是单一晶型。
附图说明
图1艾沙康唑硫酸盐晶体形式的X射线衍射图谱；
图2艾沙康唑硫酸盐晶体形式的红外光谱图谱；
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为组合型多功能水平X-射线衍射仪UltimaIV，配置有3KW X-射线发生器、水平测角仪、高速探测器D/teX Ultra。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
红外光谱(IR)图谱所使用的仪器为：VERTEX80
热重分析(TGA)数据采自于Pyris Diamond DSC差热分析仪。通常取5～15mg样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度N2保护下将样品升温，同时记录样品在升温过程中的重量变化。
本发明所涉及的艾沙康唑硫酸盐的合成路线为：
实施例1艾沙康唑硫酸盐晶体形式的制备
将艾沙康唑盐酸盐0.9g(1mmol)溶于9mL水中，降温至0℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入9mL二氯甲烷萃取，分液后干燥浓缩后，加入10mL甲醇溶解，降温到-5℃，分别滴入0.09g(1mmol)浓硫酸和0.11g(1mmol)30％的双氧水，搅拌30min，浓缩，加入5mL 95％乙醇和5mL乙酸乙酯重结晶，加热至40℃溶解，搅拌冷却至20℃，析晶，抽滤，真空干燥得0.62g白色固体，产率76％，纯度97.6％，XRPD图谱如图1所示。
实施例2艾沙康唑硫酸盐晶体形式的制备
将艾沙康唑盐酸盐0.9g(1mmol)溶于9mL水中，降温至-5℃，用氨水液调节pH至7，加入9mL二氯甲烷萃取，分液后干燥浓缩后，加入10mL甲醇溶解，降温到-5℃，分别滴入0.12g(1.2mmol)浓硫酸和0.15g(1.3mmol)30％的双氧水，搅拌30min，浓缩，加入5mL 95％乙醇和10mL乙酸乙酯重结晶，加热至40℃溶解，搅拌冷却至10℃，析晶，抽滤，真空干燥得0.55g白色固体，产率67％，纯度97.4％。
实施例3艾沙康唑硫酸盐晶体形式的制备
将艾沙康唑盐酸盐0.9g(1mmol)溶于9mL水中，降温至-3℃，用碳酸钠水溶液调节pH至7，加入9mL二氯甲烷萃取，分液后干燥浓缩后，加入10mL乙醇溶解，降温到-5℃，分别滴入0.13g(1.3mmol)浓硫酸和0.12g(1.1mmol)30％的双氧水，搅拌30min，浓缩，加入5mL95％乙醇和20mL乙酸乙酯重结晶，加热至40℃溶解，搅拌冷却至20℃，析晶，抽滤，真空干燥得0.50g白色固体，产率62％，纯度97.7％。
实施例4艾沙康唑硫酸盐晶体形式的制备
将艾沙康唑盐酸盐0.9g(1mmol)溶于9mL水中，降温至5℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入9mL乙酸乙酯萃取，分液后干燥浓缩后，加入10mL甲醇溶解，降温到-0℃，分别滴入0.18g(2mmol)浓硫酸和0.22g(2mmol)30％的双氧水，搅拌30min，浓缩，加入5mL正丙醇和5mL乙酸乙酯重结晶，加热至40℃溶解，搅拌冷却至20℃，析晶，抽滤，真空干燥得0.41g白色固体，产率50％，纯度97.4％。
实施例5艾沙康唑硫酸盐晶体形式的制备
将艾沙康唑盐酸盐0.9g(1mmol)溶于9mL水中，降温至5℃，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，加入9mL乙酸乙酯萃取，分液后干燥浓缩后，加入10mL乙醇溶解，降温到-0℃，分别滴入0.13g(1.3mmol)浓硫酸和0.12g(1.1mmol)30％的双氧水，搅拌30min，浓缩，加入5mL甲醇和5mL乙酸乙酯重结晶，加热至40℃溶解，搅拌冷却至20℃，析晶，抽滤，真空干燥得0.45g白色固体，产率55％，纯度97.4％。
实施例2～5制备的样品具有与实施例1样品相同或相似的XRPD图谱，说明实施例2～5样品和实施例1样品是相同的晶型。
实施例6注射用艾沙康唑硫酸盐药物组合物
制备方法：称取处方量的艾沙康唑硫酸盐、甘露醇，加入注射用水溶解；取适量浓硫酸，将浓硫酸用超纯水稀释，待其冷却后加入溶解液中调pH至1.0以下；加注射用水定容；溶液经无菌过滤、分装、冷冻干燥，即得。
效果实施例艾沙康唑硫酸盐晶体形式的稳定性
1.差热扫描量热法(DSC)实验
仪器：NETZSC H DSC 204型差热分析仪；
升温速率：10℃/min；
DSC峰值温度：150.21℃。
结果显示，艾沙康唑硫酸盐晶体形式在150.21℃出现最高峰值，且峰值单一，证明艾沙康唑硫酸盐晶体有着稳定的热交换量程，晶型本身较为稳定。
2.稳定性试验
将样品置于包装袋中，内包装为药用低密度聚乙烯袋，外包装为聚酯/铝箔/聚乙烯复合膜袋，于2-8℃(原研制剂规定保存温度)放置30天，取样检测。与0天数据及原研制剂比较，结果见表2：
表2艾沙康唑硫酸盐晶体稳定性试验结果
结果显示，本发明所涉及的艾沙康唑硫酸盐晶体在2-8℃放置时，稳定性良好，其性状及澄清度无变化，含量和有关杂质均在合理误差范围内。
3.光照试验
将样品均有分摊至敞口培养皿中，厚度约1mm，调节距离，在光照强度为4500±500Lx的光照箱中放置10天，于第10天取样检测。与0天数据比较，结果见表3：
表3艾沙康唑硫酸盐晶体光照试验结果表
上述结果可得，本发明所涉及的艾沙康唑硫酸盐晶体在长期光照试验中，表现出良好的稳定性，其性状、含量和有关杂质均在合理误差范围内，因此用其所制备的药物制剂适合长期稳定存放。

Claims (10)

1.一种艾沙康唑硫酸盐晶体的制备方法，其特征在于包含以下步骤：第一步：将碘艾沙康唑鎓盐酸盐溶于水中，低温下用碱调节pH至中性，加入有机溶剂A萃取，干燥浓缩后溶于有机溶剂B中，低温下加入浓硫酸和双氧水，搅拌，浓缩；第二步：将上述浓缩物加入有机溶剂C中，加热至溶解，搅拌冷却析晶、抽滤得艾沙康唑硫酸盐晶体；
第一步反应中所述低温为-20～5℃；第一步反应中所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、二乙胺或N,N-二异丙基乙胺；有机溶剂A选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物；有机溶剂B选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙二醇单甲醚、丙酮或其混合物；第二步反应中有机溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或其混合物；
所述艾沙康唑硫酸盐晶体的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：6.399±0.2°、11.198±0.2°、12.933±0.2°、15.170±0.2°、18.947±0.2°。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述艾沙康唑硫酸盐晶体的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述艾沙康唑硫酸盐晶体具有在3440.91cm-1、2226.89cm-1、1752.95cm-1、1725.03cm-1、1631.69cm-1、1607.99cm-1、1577.54cm-1、1528.05cm-1、1487.89cm-1、1448.70cm-1、1383.6cm-1、1131.18cm-1、1111.86cm-1、765.02cm-1、618.75cm-1波数包含吸收谱带的红外光谱。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述低温为-5～0℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应中碘艾沙康唑鎓盐酸盐、浓硫酸与双氧水的摩尔比为1:1.0～2.0:1.0～2.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第一步反应中碘艾沙康唑鎓盐酸盐、浓硫酸与双氧水的摩尔比为1:1.1～1.3:1.1～1.3。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步反应中有机溶剂C为乙醇和乙酸乙酯混合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于第二步反应中所述乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1～20。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于第二步反应中所述乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:1～4。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于第二步反应中冷却温度为10～20℃。
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