CN106565490A - 洋蓟素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：S101：将1，5‑二咖啡酰奎宁酸与水混合，用碱溶液调节pH值为10‑12，在50℃‑120℃下搅拌；S102：将所述搅拌后的产物冷却后，加酸调节pH值为3.5‑4.5，然后用乙醚萃取；S103：将乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/10‑1/3；S104：在所述真空浓缩后的产物中加入1‑5倍体积的乙醇，于‑5℃‑5℃下结晶；S105：将结晶后的产物过滤，得到洋蓟素。本发明提供的洋蓟素的制备方法，可以显著提高洋蓟素制备过程中的产率，同时能够降低洋蓟素生产过程的成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种洋蓟素的制备方法。
背景技术
洋蓟素，即1,3-二咖啡酰奎宁酸，又称洋蓟酸；其具有明显的护肝、抗乙肝病毒、抗HIV-1等药理活性；具体地，其能有效抑制低密度脂蛋白胆固醇(LDL)氧化，从而降低胆固醇含量；且能修复受损肝细胞；临床上多用其治疗由肝功能不足引起的各种疾病；此外，洋蓟素在国外也用于减肥降脂配方、护肝及解酒药中。
现有技术中多采用从朝鲜蓟中提取洋蓟素的方法，但基于朝鲜蓟中洋蓟素含量低的特性，从朝鲜蓟中提取洋蓟素的方法收率极低，且提取到的产物因纯度低而需要色谱分离，进一步增加了生产成本。此外，化学合成法制备洋蓟素的路线繁琐、且原料价格昂贵，从而使得化学合成法的成本较高。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明旨在提供一种洋蓟素的制备方法，以在提高洋蓟素的制备过程中产率的同时降低洋蓟素生产过程中的成本。
为此，本发明提供一种洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：S101：将1，5-二咖啡酰奎宁酸与水混合，用碱溶液调节pH值为10-12，在50℃-120℃下搅拌；S102：将搅拌后的产物冷却后，加酸调节pH值为3.5-4.5，然后用乙醚萃取；S103：将乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/10-1/3；S104：在真空浓缩后的产物中加入1-5倍体积的乙醇，于-5℃-5℃下结晶；S105：将结晶后的产物过滤，得到洋蓟素。
1，3-二咖啡酰奎宁酸(洋蓟素)和1，5-二咖啡酰奎宁酸互为异构体，将1，5-二咖啡酰奎宁酸与水混合，用碱溶液调节pH值为10-12，在50℃-120℃下搅拌，搅拌时间优选为30min-180min，碱溶液为氢氧化物的水溶液，从而可以将1，5-二咖啡酰奎宁酸转化为1，3-二咖啡酰奎宁酸；然后将搅拌后的产物冷却后，加酸调节pH值为3.5-4.5，在中和残余碱的同时促进反应正向进行，从而提高制备洋蓟素过程中的产率；将pH值为3.5-4.5的产物用乙醚萃取，在该pH值范围内未反应的原料1，5-二咖啡酰奎宁酸与产物1，3-二咖啡酰奎宁酸可以很好的分离，且通过萃取，在水相中得到产物洋蓟素；将乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/10-1/3，以除去水溶液，浓缩水相；然后加入1-5倍体积的乙醇，于-5℃-5℃下结晶；其中，1-5倍体积的乙醇是指：以真空浓缩后的产物的体积为基准，真空浓缩后的产物的体积与加入的乙醇的体积比为1:1-1:5；在-5℃-5℃的条件下，洋蓟素难溶于冷乙醇溶液，进而可以很好的结晶出来；将结晶后的产物过滤，即可得到高纯的洋蓟素。
也就是说，本发明提供的洋蓟素的制备方法，可以显著提高洋蓟素的制备过程中的产率，同时能够降低洋蓟素生产过程中的成本。
在本发明的进一步实施方式中，还包括：将S103中乙醚萃取后的有机相在35℃-50℃下真空浓缩除去乙醚；然后将除去乙醚的产物作为1，5-二咖啡酰奎宁酸的原料，重复S101-S105的操作。
在本发明的进一步实施方式中，碱溶液包括氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和碱土金属溶液中的一种或多种。
在本发明的进一步实施方式中，S101中，将pH值为10-12的产物在90℃下搅拌120min。
在本发明的进一步实施方式中，S102中，调节pH值为4.0。
在本发明的进一步实施方式中，S102中，用乙醚萃取具体为：用等体积的乙醚萃取3次。
在本发明的进一步实施方式中，S103中，将乙醚萃取后的水相在真空度为0.09MPa-0.07MPa，温度为60℃-80℃的条件下进行真空浓缩。
在本发明的进一步实施方式中，S103中，用乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/5。
在本发明的进一步实施方式中，S104中，乙醇的体积为真空浓缩后的产物体积的3倍。
在本发明的进一步实施方式中，采用酸溶液调节水相pH值，且酸溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液和磷酸溶液中的一种或多种。其中，盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液和磷酸溶液具体为盐酸水溶液、硫酸水溶液、硝酸水溶液和磷酸水溶液。
附图说明
图1为本发明实施例中的洋蓟素的制备方法的流程图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明技术方案的实施例进行详细的描述。以下实施例仅用于更加清楚的说明本发明的技术方案，因此只作为实例，而不能以此来限制本发明的保护范围。
图1为本发明实施例中的洋蓟素的制备方法的流程图，如图1所示，本发明提供的洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：
S101：将1，5-二咖啡酰奎宁酸与水混合，用碱溶液调节pH值为10-12，在50℃-120℃下搅拌。其中，碱溶液包括氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和碱土金属溶液中的一种或多种；搅拌时间优选为30min-180min。
1，3-二咖啡酰奎宁酸(洋蓟素)和1，5-二咖啡酰奎宁酸互为异构体，将1，5-二咖啡酰奎宁酸与pH值为11-12的碱溶液在50℃-120℃下搅拌30min-180min，可以将1，5-二咖啡酰奎宁酸转化为1，3-二咖啡酰奎宁酸。
S102：将搅拌后的产物冷却后，加酸调节pH值为3.5-4.5，然后用乙醚萃取。其中，调节pH值为4.0；用等体积的乙醚萃取3次；采用酸溶液调节水相pH值，且酸溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液和磷酸溶液中的一种或多种。
调节pH值为3.5-4.5，在中和残余碱的同时促进反应正向进行，从而提高制备洋蓟素过程中的产率；此外，洋蓟素在碱性条件下不稳定，容易分解；将pH值为3.5-4.5的产物用乙醚萃取，在该pH值范围内未反应的原料1，5-二咖啡酰奎宁酸与产物1，3-二咖啡酰奎宁酸可以很好的分离，且通过萃取，在水相中得到产物洋蓟素。
S103：将乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/10-1/3。其中，将乙醚萃取后的水相在真空度为0.09MPa-0.07MPa，温度为60℃-80℃的条件下进行真空浓缩。
S104：在真空浓缩后的产物中加入1-5倍体积的乙醇，于-5℃-5℃下结晶。
S105：将结晶后的产物过滤，得到洋蓟素。
将乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/10-1/3，以除去水溶液，进而浓缩水相；在真空浓缩后的产物中加入1-5倍体积的乙醇，于-5℃-5℃下结晶；在-5℃-5℃的条件下，洋蓟素难溶于冷乙醇溶液，进而可以很好的结晶出来；将结晶后的产物过滤，即可得到高纯的洋蓟素。
优选地，还包括：将S103中乙醚萃取后的有机相在35℃-50℃下真空浓缩除去乙醚；然后将除去乙醚的产物作为1，5-二咖啡酰奎宁酸的原料，重复S101-S105的操作。未反应的原料1，5-二咖啡酰奎宁酸在该条件下易溶于乙醚，从而进入有机相；将有机相在35℃-50℃下加热以除去溶剂乙醚，进而将除去乙醚后的产物即未反应的原料1，5-二咖啡酰奎宁酸返回S101，并用于与碱溶液混合；从而将其用于下次反应过程中，实现未反应原料的循环利用，进一步节省成本。
下面结合具体实施方式进行说明：
实施例一
本发明提供一种洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：取100g的1，5-二咖啡酰奎宁酸溶解在200mL水中，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为11，在90℃下搅拌120min；将搅拌120min后的产物冷却后，用盐酸调节pH值为4.0，然后用等体积的乙醚萃取3次；将乙醚萃取后的水相在真空度为0.09MPa，温度为70℃的条件下真空浓缩至其体积的1/3；在真空浓缩至其体积的1/3的产物中加入5倍体积的乙醇，于-5℃下结晶；将结晶后的产物过滤后干燥，得到35g洋蓟素。经结构鉴定，所得产物确为洋蓟素。本实施例中洋蓟素的产率为60％。
实施例二
本发明提供一种洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：取100g的1，5-二咖啡酰奎宁酸溶解在200mL水中，然后用0.5mol/L的氢氧化钾溶液调节pH值为12，在60℃下搅拌150min；将搅拌150min后的产物冷却后，用硫酸调节pH值为3.6，然后用等体积的乙醚萃取3次；将乙醚萃取后的水相在真空度为0.08MPa，温度为80℃的条件下真空浓缩至其体积的1/4；在真空浓缩至其体积的1/4后的产物中加入3倍体积的乙醇，于5℃下结晶；将结晶后的产物过滤后干燥，得到37g洋蓟素。经结构鉴定，所得产物确为洋蓟素。本实施例中洋蓟素的产率为63％。
实施例三
本发明提供一种洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：取100g的1，5-二咖啡酰奎宁酸溶解在200mL水中，然后用0.1mol/L的氨水溶液pH值为12，在110℃下搅拌80min；将搅拌80min后的产物冷却后，用硝酸调节pH值为4.3，然后用等体积的乙醚萃取3次；将乙醚萃取后的有机相在40℃下真空浓缩除去乙醚；然后将除去乙醚后的产物加入上述氨水溶液中继续反应；将乙醚萃取后的水相在真空度为0.07MPa，温度为75℃的条件下真空浓缩至其体积的1/6；在真空浓缩后的产物中加入3倍体积的乙醇，于-5℃下结晶；将结晶后的产物过滤后干燥；最终得到85g洋蓟素。经结构鉴定，所得产物确为洋蓟素。本实施例中洋蓟素的产率为85％。
实施例四
本发明提供一种洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：取100g的1，5-二咖啡酰奎宁酸溶解在200mL水中，然后用0.5mol/L的氨水溶液调节pH值为11.5，在120℃下搅拌30min；将搅拌30min后的产物冷却后，用磷酸调节pH值为3.5，然后用等体积的乙醚萃取3次；将乙醚萃取后的有机相在50℃下真空浓缩除去乙醚；然后将除去乙醚后的产物加入上述氨水溶液中继续反应；将乙醚萃取后的水相在真空度为0.08MPa，温度为60℃的条件下至其体积的1/5；在真空浓缩后的产物中加入4倍体积的乙醇，于-3℃下结晶；将结晶后的产物过滤后干燥；最终得到87g洋蓟素。经结构鉴定，所得产物确为洋蓟素。本实施例中洋蓟素的产率为87％。
实施例五
本发明提供一种洋蓟素的制备方法，包括以下步骤：取100g的1，5-二咖啡酰奎宁酸溶解在200mL水中，然后用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值为11，在90℃下搅拌120min；将搅拌120min后的产物冷却后，用盐酸调节pH值为4.0，然后用等体积的乙醚萃取3次；将乙醚萃取后的有机相在35℃下真空浓缩除去乙醚；然后将除去乙醚后的产物加入上述氢氧化钠溶液中继续反应；将乙醚萃取后的水相在真空度为0.09MPa，温度为70℃的条件下真空浓缩至其体积的1/3；在真空浓缩至其体积的1/3的产物中加入5倍体积的乙醇，于-5℃下结晶；将结晶后的产物过滤后干燥，得到35g洋蓟素。经结构鉴定，所得产物确为洋蓟素。本实施例中洋蓟素的产率为84％。
另外，通过高效液相色谱法分析实施例一至实施例五中各产品的纯度，具体地，高效液相色谱的实验条件为：
Waters 2695,C18柱(50mm×2.1mm,2.7μm内径)；梯度洗脱条件：流动相A：0.1％甲酸水溶液，流动相B：乙腈。柱温：25℃，检测波长300nm，进样量5μL，流速0.8mL/min。；其中，流动相的具体比例如表1所示：
表1流动相的具体比例
| 时间/min | 0 | 1.0 | 3.0 | 4.0 | 6.0 |
| A/％ | 95 | 88 | 92 | 10 | 95 |
| B/％ | 5 | 12 | 18 | 90 | 5 |
同时，通过熔点仪测定实施例一至实施例五各产品的熔点，具体如表2所示；此外，计算各实施例的产率：
表2各实施例产物的纯度、熔点及产率
| 实施例一 | 实施例二 | 实施例三 | 实施例四 | 实施例五 | |
| 纯度/％ | 95 | 94 | 97 | 97 | 98 |
| 熔点/℃ | 231 | 232 | 232 | 231 | 231 |
| 产率/％ | 60 | 63 | 85 | 87 | 84 |
由此可见，本发明洋蓟素的制备过程中产率很高，单次产率高达60％，循环反应总产率达到84％以上；且产物洋蓟素的纯度高达94％以上；因此，本发明提供的洋蓟素的制备方法，以在提高洋蓟素的制备过程中产率的同时降低洋蓟素生产过程中的制备成本。
当然，除了实施例一至实施例五列举的情况，其他碱溶液的种类及pH值、反应条件，真空干燥的条件、酸溶液的种类及pH值等；只是在实施例一至实施例五列举的情况下，得到的洋蓟素的纯度和产率更高。
本发明提供的洋蓟素的制备方法，可以显著提高洋蓟素的制备过程中的产率，同时能够降低洋蓟素生产过程中的成本。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种洋蓟素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S101：将1，5-二咖啡酰奎宁酸与水混合，用碱溶液调节pH值为10-12，在50℃-120℃下搅拌；
S102：将所述搅拌后的产物冷却后，加酸调节pH值为3.5-4.5，然后用乙醚萃取；
S103：将乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/10-1/3；
S104：在所述真空浓缩后的产物中加入1-5倍体积的乙醇，于-5℃-5℃下结晶；
S105：将结晶后的产物过滤，得到洋蓟素。
2.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
还包括：将S103中乙醚萃取后的有机相在35℃-50℃下真空浓缩除去乙醚；然后将所述除去乙醚的产物作为1，5-二咖啡酰奎宁酸的原料，重复S101-S105的操作。
3.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
所述碱溶液包括氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液和碱土金属溶液中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
所述S101中，将所述pH值为10-12的产物在90℃下搅拌120min。
5.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
所述S102中，调节pH值为4.0。
6.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
所述S102中，所述用乙醚萃取具体为：用等体积的乙醚萃取3次。
7.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
所述S103中，将乙醚萃取后的水相在真空度为0.09MPa-0.07MPa，温度为60℃-80℃的条件下进行真空浓缩。
8.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
所述S103中，将所述用乙醚萃取后的水相真空浓缩至其体积的1/5。
9.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
所述S104中，所述乙醇的体积为真空浓缩后的产物体积的3倍。
10.根据权利要求1所述的洋蓟素的制备方法，其特征在于，
采用酸溶液调节水相pH值，且所述酸溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液和磷酸溶液中的一种或多种。
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