[go: up one dir, main page]

CN106536478A - ω‑3类似物 - Google Patents

ω‑3类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN106536478A
CN106536478A CN201580025953.6A CN201580025953A CN106536478A CN 106536478 A CN106536478 A CN 106536478A CN 201580025953 A CN201580025953 A CN 201580025953A CN 106536478 A CN106536478 A CN 106536478A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
compounds
hydrocarbon chain
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201580025953.6A
Other languages
English (en)
Inventor
T·罗林
M·穆雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Technology Sydney
University of Sydney
Original Assignee
University of Technology Sydney
University of Sydney
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2014901922A external-priority patent/AU2014901922A0/en
Application filed by University of Technology Sydney, University of Sydney filed Critical University of Technology Sydney
Publication of CN106536478A publication Critical patent/CN106536478A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及新的ω‑3脂肪酸类似物并且涉及它们在包括抗转移治疗的癌症治疗中的用途。

Description

ω-3类似物
发明领域
本发明涉及新的脂肪酸类似物并且涉及包括抗转移治疗的癌症治疗。
发明背景
两种主要类别的膳食聚-不饱和脂肪酸(PUFA)是分别以二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(AA)为代表的ω-3和ω-6 PUFA。这些PUFA在结构上是类似的，除了EPA具有在AA中不存在的在碳17与18之间的附加的烯键。
ω-6 PUFA的高膳食摄入已经与前列腺和其他癌症的增加的风险相关，然而ω-3PUFA的摄入减少风险(Berquin等人，2011)。然而，基于改变的膳食方案的抗癌策略因为低的患者顺应性是不切实际的。
在细胞中，ω-3和ω-6 PUFA两者通过细胞色素P450(CYP)、脂肪氧合酶和环氧合酶经历生物转化，这随着不同的生物作用产生平行系列的类二十烷酸代谢物并且介导PUFA的大部分细胞效应。环氧合酶产生前列腺素，脂肪氧合酶产生白细胞三烯并且CYP产生PUFA环氧化合物。
四种对映异构体的单环氧化合物(或EET)是通过CYP氧化在ω-6 PUFA AA的5,6-、8,9-、11,12-和14,15-烯属双键中的每一个处形成的(Chen等人，1998)。在ω-3 PUFA EPA的情况下，CYP还环氧化在C17-18处第五烯键、以及其他四个双键。
虽然膳食C17,18ω-3 PUFA环氧化物被理解为提供降低的癌症风险，但是它们不在身体中产生足够的量以具有治疗效果，并且它们的作用持续时间被酶胞质环氧化物水解酶(cEH)限制，该水解酶介导它们至非活性二醇的水合(Inceoglue等人，2007)。
需要新的抗转移治疗方法，包括靶向转移的各个阶段的治疗方法。
在本说明书中对于任何现有技术的引用不是、并且不应当被当成是这样一种承认或任何形式的建议，即该现有技术形成了在澳大利亚或任何其他司法管辖区域中的公知常识的一部分或可以合理地预期该现有技术由本领域普通技术人员确认、理解和视为相关的。
发明概述
本发明涉及一种具有式(I)的化合物：
其中
A选自OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、OP(O)(OR1)2、C(O)OP(O)(OR1)2、P(OR1)3、C(O)OP(OR1)3、C(O)P(OR1)3、OS(O)(OR1)2、C(O)S(O)(OR1)2、OS(O)2(OR1)、C(O)S(O)2(OR1)、OSR1、C(O)SR1、OSR1R2、C(O)SR1R2、环烷基、杂环烷基和杂芳基；
B是含有从7至25个碳原子的烃链，其中该烃链是饱和的或不饱和的、支链或非支链的，并且包括一个或多个选自O、N和S的杂原子；
W和Y选自CH2、O和NR1，其中W可以与X和B形成5-或6-元环烷基环或杂环烷基环；
X选自CH2、O、NR1和S；
C是CH2；
m是0、1或2；
Z选自烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些基团是任选取代的，
其中R1和R2独立地选自H、OH、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，这些基团是任选取代的，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
本发明还涉及包含以上描述的化合物的组合物，并且涉及这些化合物和组合物用于治疗增生性疾病、用于诱导细胞凋亡和/或用于抑制增殖或转移的用途。
前述段落中所述的本发明其他方面和这些方面的其他实施例将从以举例方式给出的以下描述中并且参考附图而变得清楚。
附图简述
图1：在用CP01处理的乳腺癌细胞系中的MTT减少。
图2：在用CP01处理的乳腺癌细胞系中的ATP形成。
图3：对于线粒体完整性和细胞凋亡的JC-1和半胱天冬酶3/7活性-(左边)用CP01处理(10μM，48h)的MDA-MB-231细胞中的半胱天冬酶3/7活性和(右边)用CP01处理(1-20μM，4h)的MDA-MB-231乳腺癌细胞中的JC-1红/绿荧光比率。
图4：在用(A)CP02(B)CP04和(C)CP06处理之后MDA-MB-231细胞从基质胶液滴中离开迁移的测定。
图5：在对照组和处理组(CP01)中的体重增长。
图6：在对照组和处理组(CP03)中的体重增长。
图7：CP01处理对肿瘤生长(按体积计)的影响。
图8：CP01处理对最终肿瘤重量的影响。
图9：CP03处理对肿瘤生长(按体积计)的影响。
图10：CP03处理对最终肿瘤重量的影响。
图11：较低剂量的CP01对乳腺肿瘤生长的影响。
图12：较低剂量的CP02对乳腺肿瘤生长的影响。
图13：较低剂量的CP05对乳腺肿瘤生长的影响。
实施方式的详细说明
将理解，本说明书中披露和限定的本发明扩展至所提到或从文本或附图中明显的两个或更多个单独特征的全部替代性组合。所有这些不同组合构成本发明的不同替代性方面。
在此使用标准命名法总体上描述了化合物。对于具有不对称中心的化合物，将理解的是，除非另外说明，所有光学异构体和其混合物被涵盖。具有两种或更多种不对称元素的化合物也可以作为非对映异构体的混合物存在。此外，具有碳-碳双键的化合物可能以Z和E形式发生，其中所有异构体形式的化合物被包括在本发明中，除非另外说明。在化合物以各种互变异构形式存在时，所叙述的化合物不限于任何一种特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有互变异构形式。所叙述的化合物进一步旨在涵盖其中一个或多个原子被同位素(即，具有相同的原子序数但是不同的质量数的原子)替换的化合物。通过一般举例，并且没有限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括11C、13C、和14C。
根据在此提供的式的化合物(具有一个或多个立构中心)具有至少50％的对映异构体过量。例如，此类化合物可具有至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％的对映异构体过量。这些化合物的一些实施例具有至少99％的对映异构体过量。将清楚的是，单一对映异构体(光学活性形式)可以通过以下方式获得：不对称合成、从光学纯的前体合成、生物合成(例如，使用修饰的CYP102，例如CYP BM-3)，或者外消旋体的拆分(例如酶法拆分或者通过常规方法拆分，例如在拆分剂存在下结晶)，或者色谱法(例如使用手性HPLC柱)。
使用通式在此描述了某些化合物，该通式包括变量，例如R1、A、B、X、Y和Z。除非另外说明，在此种式内的每个变量独立于任何其他变量被限定，并且在式中发生多于一次的任何变量在每次出现时被独立地限定。因此，例如，如果一个基团被示出为被0、1或2个R*取代，则该基团可以是未取代的或者被最高达两个R*基团取代，并且在每次出现时R*独立地选自R*的定义。另外，取代基和/或变量的组合是可允许的，只要此类组合导致稳定的化合物，即，可以被分离、被表征并且针对生物活性被测试的化合物。
在此披露的化合物的“药学上可接受的盐”是在本领域中通常认为适合用于与人类或动物的组织接触而没有过多毒性或致癌性、并且优选地没有刺激性、变应性反应或其他问题或并发症的酸盐或碱盐。此类盐包括碱性残基(如胺)的矿物盐和有机酸盐以及酸性残基(如羧酸)的碱盐或有机盐。
合适的药学上可接受的盐包括但不限于酸的盐，例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯乙酸、链烷酸(例如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是从0至6的任何整数，即，0、1、2、3、4、5或6))等。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂以及铵。本领域技术人员将认识到用于在此提供的化合物的另外的药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的酸盐或碱盐可以通过任何常规化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。简言之，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备。总体上，使用非水性介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈，是优选的。
将清楚的是，具有式(I)的每种化合物可以(但不必)作为水合物、溶剂化物或非共价络合物存在。此外，各种晶型以及多晶型物是在本发明的范围内，如在此提供的具有式(I)的化合物的前药。
“前药”是一种化合物，该化合物可能不完全满足在此提供的化合物的结构要求，但是在体内被修饰，接着向受试者或患者给予，以便产生在此提供的具有式(I)的化合物。例如，前药可以是如在此提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、羧基、胺基或巯基与任何基团键合的化合物，当被给予哺乳动物受试者时，该任何基团分别断裂形成游离的羟基、羧基、氨基或巯基。前药的实例包括但不限于在此提供的化合物内的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物。可以以这样一种方式通过修饰存在于这些化合物中的官能团来制备在此提供的化合物的前药，使得这些修饰在体内被切割以产生母体化合物。
如在此使用的“取代基”指的是被共价地键合到感兴趣的分子内的原子上的分子部分。例如，“环取代基”可以是被共价地键合到是环成员的原子(优选碳或氮原子)上的部分，例如卤素、烷基、杂烷基、卤烷基或在此描述的其他取代基。如在此使用的，术语“取代的”意指在指定原子上的任何一个或多个氢被来自指示取代基的选择替换，其条件是该指定原子的正常化合价不被超过，并且其条件是该取代导致稳定的化合物，即，可以被分离、被表征并且针对生物活性被测试的化合物。当取代基是氧代基(即，＝O)时，那么在该原子上的两个氢被替换。是芳香碳原子的取代基的氧代基团导致-CH-转化成-C(＝O)-以及芳香性的损失。例如，被氧代基取代的吡啶基是吡啶酮。合适的取代基的实例是烷基(包括卤烷基例如CF3)、杂烷基、卤素(例如，氟、氯、溴或碘原子)、C(O)OR1(例如C(O)OH)、C(O)R1(例如C(O)H)、OH、＝O、SH、SO3H、NH2、NH-烷基、NR1 3 +(例如N(CH3)3 +)、＝NH、N3和NO2基团。
术语“烷基”指的是饱和的、直链或支链的烃基，该烃基含有从1至20个碳原子、优选地从1至10个碳原子(例如正辛基)、尤其从1至6(即，1、2、3、4、5或6)个碳原子。烷基的具体实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和2,2-二甲基丁基。
术语“杂烷基”指的是如以上定义的烷基，该烷基含有一个或多个选自氧、氮和硫(尤其是氧和氮)的杂原子。杂烷基的具体实例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-CH2CH2OH、-CH2OH、甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基-乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基氧基、乙酰基氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙酰基氧基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基以及N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的另外的实例是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯以及烷基腈基团。
术语“烯基”指的是至少部分不饱和的、直链或支链的烃基，该烃基含有从2至20个碳原子、优选地从2至10个碳原子、尤其从2至6(即，2、3、4、5或6)个碳原子。烯基的具体实例是乙烯基(ethenyl，vinyl)、丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、乙炔基(ethinyl)、丙炔基、丁炔基、乙炔基(acetylenyl)、炔丙基、异戊二烯基和己-2-烯基基团。优选地，烯基具有一个或两个双键。
术语“炔基”指的是至少部分不饱和的、直链或支链的烃基，该烃基含有从2至20个碳原子、优选地从2至10个碳原子、尤其从2至6(即，2、3、4、5或6)个碳原子。炔基的具体实例是乙炔基(ethynyl)、丙炔基、丁炔基、乙炔基(acetylenyl)和炔丙基。优选地，炔基具有一个或两个(尤其优选一个)三键。
术语“环烷基”指的是饱和的或部分不饱和的(例如，环稀基)的环状基团，该环状基团含有一个或多个环(优选1或2)，并含有从3至14个环碳原子、优选从3至10(尤其是3、4、5、6或7)个环碳原子。环烷基的具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、十氢萘基、二环[4.3.0]壬基、四氢化萘、金刚烷(即，三环[3.3.1.13,7]癸烷)、环戊基环己基和环己-2-烯基。
术语“杂环烷基”指的是如以上定义的环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3)个环碳原子各自独立地已经被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选地被氧、硫或氮原子)替换。杂环烷基优选地具有1或2个含有从3至10(尤其是3、4、5、6或7)个环原子(优选地选自C、O、N和S)的环。具体实例是哌啶基、脯氨酰基(prolinyl)、咪唑烷基、哌嗪基、吗啉基、环六亚甲基四胺基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氢苯硫基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和2-吡唑啉基以及还有内酰胺、内酯、环状酰亚胺和环状酸酐。
术语“烷基环烷基”指的是一种基团，该基团同时含有根据以上定义的环烷基以及还有烷基、烯基或炔基，例如烷基环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基优选地含有环烷基(该环烷基含有一个或两个具有从3至10(尤其3、4、5、6或7)个环碳原子的环体系)和一个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基或炔基。这些烷基、烯基或炔基可以与该环烷基形成二-或三-环环体系，并且可以是通过其该环烷基被连接到该具有式(I)的化合物上的手段。
术语“杂烷基环烷基”指的是如以上定义的烷基环烷基，其中一个或多个(优选1、2或3)个碳原子彼此独立地已经被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(优选地被氧、硫或氮原子)替换。杂烷基环烷基优选地含有1或2个具有从3至10(尤其3、4、5、6或7)个环原子的环体系、和一个或两个具有从1或2至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。此类基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基-杂环烷基和杂烷基杂环烯基，这些环基团是饱和的或单-、二-或三-不饱和的。
术语“芳基”指的是芳香族基团，该芳香族基团含有一个或多个环，该一个或多个环含有从6至14个环碳原子、优选从6至10(尤其6)个环碳原子。实例是苯基、萘基以及联苯基。
术语“杂芳基”指的是芳香族基团，该芳香族基团含有一个或多个环(含有从5至14个环原子、优选地从5至10(尤其5或6)个环原子)并且含有一个或多个(优选1、2、3或4)个氧、氮、磷或硫环原子(优选O、S或N)。实例是吡啶基(例如，4-吡啶基)、咪唑基(例如，2-咪唑基)、苯基吡咯基(例如，3-苯基吡咯基)、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2,3'-二呋喃基、吡唑基(例如，3-吡唑基)以及异喹啉基。
术语“芳烷基”指的是一种基团，该基团同时含有根据以上定义的芳基以及还有烷基、烯基、炔基和/或环烷基，例如像，芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基-环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。这些烷基、烯基或炔基可以提供通过其该烷基被连接到该具有式(I)的化合物上的手段。芳烷基的具体实例是1H-茚、四氢化萘、二氢化萘、茚满酮、苯基环戊基、环己基苯基、芴和茚满。芳烷基优选地含有一个或两个芳香族环体系(1或2个环)(该体系含有从6至10个碳原子)以及一个烷基、烯基和/或炔基(含有从1或2至6个碳原子)和/或环烷基(含有5或6个环碳原子)。
术语“杂芳烷基”指的是如以上定义的芳烷基，其中一个或多个(优选1、2、3或4)个碳原子各自独立地已经被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(优选氧、硫或氮)替换。也就是说，含有根据以上定义的分别地芳基或杂芳基，以及还有烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基的基团。杂芳烷基优选地含有一个或两个芳香族环体系(1或2个环)(该体系含有从5或6至10个环碳原子)以及一个烷基、烯基和/或炔基(含有1或2至6个碳原子)和/或环烷基(含有5或6个环碳原子)，其中这些碳原子中的1、2、3或4个已经被氧、硫或氮原子替换。该烷基、烯基或炔基可以提供通过其该烷基被连接到该具有式(I)的化合物上的手段。
实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基-杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基-杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基-环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂-环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基-环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基-杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基和杂芳基杂烷基杂环烷基，这些环基团是饱和的或单-、二-或三-不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基和苯甲酰基。
如在此使用的表述“卤素”或“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘。
术语“任选取代的”指的是一种基团，在该基团中一个、两个、三个或更多个氢原子彼此独立地已经被卤素(例如，氟、氯、溴或碘原子)和/或被C(O)OR1(例如C(O)OH)、C(O)R1(例如C(O)H)、OH、＝O、SH、＝S、SO3H、NH2、NH-烷基、NR1 3 +(例如N(CH3)3 +)、＝NH、N3或NO2基团替换。这种表达还指的是一种基团，该基团被一个、两个、三个或更多个烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基取代。这些基团本身可以是被取代的。例如，烷基取代基可以被一个或多个卤素原子取代(即可以是卤烷基)。术语“卤烷基”指的是一种烷基(如以上定义的)，该烷基被一个或多个卤素原子(同样如以上定义的)取代。卤烷基的具体实例是三氟甲基、二氯乙基、二氯甲基和碘乙基。
如在此使用的，限定一个长度范围的极限的措辞例如像“从1至5”意指从1至5的任何整数，即1、2、3、4和5。换言之，由明确提及的两个整数限定的任何范围意指包括且披露限定所述极限的任何整数和包括在所述范围内的任何整数。
在具有式(I)的化合物的一个实施例中，A选自C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、OP(O)(OR1)2、C(O)OP(O)(OR1)2、P(OR1)3、C(O)OP(OR1)3、C(O)P(OR1)3、OS(O)(OR1)2、C(O)S(O)(OR1)2、OS(O)2(OR1)、C(O)S(O)2(OR1)、OSR1、C(O)SR1、OSR1R2和C(O)SR1R2。例如，A可以是C(O)R1、C(O)OR1或C(O)NR1R2。在一个实施例中，R1是烷基(例如C1-C6烷基)。例如，R1可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，这些基团可以是支链或非支链的。在一个实施例中，A是C(O)OR1(例如C(O)OH、C(O)OCH3或C(O)OCH2CH3)。
在另一个实施例中，B是含有从10至15个碳原子(例如10、11、12、13、14或15个碳原子)的烃链。在一个实施例中，该烃链是饱和的。在另一个实施例中，该烃链是非支链的。
在一个实施例中，该烃链的杂原子是S原子。在另一个实施例中，该烃基链包括两个或更多个S原子。在一个实施例中，该烃链的杂原子是O原子。在另一个实施例中，该烃链包括两个或更多个O原子。当存在多于一个杂原子时，这些杂原子可以是相同的杂原子(例如，所有杂原子是S、N或O)，或者它们可以是不同杂原子的混合物(例如，一个O原子和一个S原子)。
在一个实施例中，该一个或多个杂原子是在沿着该烃链的任何位置中。在另一个实施例中，该一个或多个杂原子是处于沿着该烃链的3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-和/或13-位置处。优选地，该一个或多个杂原子是处于沿着该烃链的3-和/或13-位置处。
在一个实施例中，W和Y是NR1(R1可以是例如H或烷基)。在一个实施例中，R1是烷基(例如C1-C6烷基)。例如，R1可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，这些基团可以是支链或非支链的。
在一个实施例中，X是O并且在X与X被附接至其上的碳原子之间的键是双键。
在一个实施例中，m是0。
优选的具有式(I)的化合物是其中Z是环烷基、芳基或支链烷基(例如，叔丁基)的那些。优选地，该环烷基是环戊基、环己基或环庚基，并且该芳基是5-或6-元芳基环(例如，苯基)。优选地，Z是芳基。该芳基可以是苯基。在一个实施例中，该苯基是被取代的。在一个实施例中，Z被卤素(例如，氟、氯或碘)或烷基(例如，甲基、乙基或丙基)取代。
在另一个实施例中，Z被一个或多个卤素、一个或多个烷基、一个或多个杂烷基、或它们的组合取代。在一个实施例中，Z被两个卤素取代。Z可以被卤素和烷基取代，并且该烷基可以是被取代的烷基(例如被两个或更多个卤素原子取代的)。在一个实施例中，该被取代的烷基是CF3。Z也可以被杂烷基(例如甲氧基或乙氧基)取代。在一个实施例中，Z被烷基(例如，甲基、乙基或丙基)取代。在一个实施例中，Z被吸电子基团(例如CN、C(O)OR1(例如C(O)O或C(O))烷基)、C(O)R1(例如C(O)H或C(O)烷基)、CCl3、NO2、CF3、SO3H、NR1 3 +(例如N(烷基)3 +，如N(CH3)3 +)取代。
以下在表1中给出了本发明的化合物的具体实例。
表1.本发明的化合物的实例
在一个实施例中，该具有式(I)的化合物选自由来自以上表1中的化合物1至12(即，CP01至CP12)组成的组。
在一个实施例中，该具有式(I)的化合物选自由来自以上表1中的化合物1至6(即，CP01至CP06)组成的组。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何合适的方法来合成。通用合成在以下方案1至8中给出。
方案1：巯基前体的合成。试剂和条件：(i)1.1当量DIPEA、2.0当量BOC2O、无水DCM、N2、室温、12小时。然后1.1当量咪唑、EtOH、室温、30min；(ii)1.1当量KSAc、DMF、室温、12小时；(iii)2当量K2CO3、H2O/MeOH、N2、室温、1小时。
方案2：12-溴十二酸乙酯(6)的合成。试剂和条件：(i)3当量AcCl、EtOH、室温、3小时。
方案3：类似物CP01和CP02的合成。试剂和条件：(i)(1:1混合)、3当量K2CO3、无水DMF、N2、室温、12小时。(ii)在DCM中2.5M TFA、室温、1小时；(iii)1当量异氰酸酯(异氰酸R-苯基酯)、无水THF、N2、室温、3小时；(iv)0.25M NaOH、H2O/EtOH、40℃、3小时。然后1M HCl。
方案4：CP03和CP04的合成。试剂和条件：(i)1.3当量酞酸钾、无水DMF、N2、70℃、12小时；(ii)3当量N2H4、EtOH、回流、24小时；(iii)50％Hbr、H2O、回流、24小时；(iv)1.1当量DIPEA、1.5当量BOC2O、无水DCM、N2、室温、12小时。然后0.6当量咪唑、室温、30min；(v)1当量巯基乙酸甲基酯、3当量K2CO3、无水DMF、N2、室温、18小时；(vi)在DCM中2.5M TFA、室温、1小时；(vii)1当量异氰酸酯(异氰酸R-苯基酯)、无水THF、N2、室温、3小时；(viii)0.25M NaOH、H2O/EtOH、40℃、3小时，然后1M HCl。
方案5.CP05和CP06的合成。试剂和条件：(i)1当量巯基乙酸甲基酯、3当量K2CO3、无水DMF、N2、室温、18小时；(ii)(1:1混合)3当量K2CO3、无水DMF、N2、室温、12小时。(iii)在DCM中2.5M TFA、室温、1小时；(iv)1当量异氰酸酯(异氰酸R-苯基酯)、无水THF、N2、室温、3小时；(v)0.25M NaOH、H2O/EtOH、40℃、3小时，然后1M HCl。
方案6.用于合成在位置13处的醚类似物的合成方案。试剂和条件：(i)1当量NaH、无水DMF、N2、60℃、18小时；(ii)在DCM中2.5M TFA、室温、1小时；(iii)1当量异氰酸酯(异氰酸R-苯基酯)、无水THF、N2、室温、3小时；(iv)0.25M NaOH、H2O/EtOH、40℃、3小时，然后1MHCl。
方案7.在位置3中具有杂原子的类似物的合成。试剂和条件：(i)1.1当量DIPEA、1.5当量BOC2O、无水DCM、N2、室温、12小时。然后0.6当量咪唑、室温、30min；(ii)1当量乙醇酸乙酯、1当量NaH、无水DMF、N2、60℃、18小时；(iii)在DCM中2.5M TFA、室温、1小时；(iv)1当量异氰酸酯(异氰酸R-苯基酯)、无水THF、N2、室温、3小时；(v)0.25M NaOH、H2O/EtOH、40℃、3小时，然后1M HCl。
方案8.二醚和二硫醚化合物的合成。试剂和条件：(i)1当量乙醇酸乙酯、1当量NaH、无水DMF、N2、60℃、18小时；(ii)1当量NaH、无水DMF、N2、60℃、18小时；(iii)在DCM中2.5M TFA、室温、1小时；(iv)1当量异氰酸酯(异氰酸R-苯基酯)、无水THF、N2、室温、3小时；(v)0.25M NaOH、H2O/EtOH、40℃、3小时，然后1M HCl。
本领域技术人员将理解的是，如果带有例如支链的烷基、芳基或环烷基的类似物是所希望的，将需要使用相应的起始材料(例如，异氰酸环烷基酯或异氰酸芳基酯、或支链的异氰酸烷基酯)。
本发明的化合物可以展示高的抗增殖活性和抗转移活性，以及特别地在癌细胞杀伤中高的活性。确切地说，在此处的实例中，特定化合物被示出为抑制增殖、诱导细胞凋亡的标志物和/或抑制细胞迁移。本发明的诸位发明人已经发现，含有芳基(例如其中Z是苯基)、并且其中该芳基进一步被一个或多个吸电子基团(例如NO2、CF3和/或SO3H)取代、并且其中该长亚甲基链(即该烃链“B”)含有杂原子例如S或O的化合物在诱导原发性癌细胞中的细胞凋亡时是特别有效的。
总体上可以将经历增殖的细胞分类为在细胞周期的G1、S、G2或M期中的细胞。在某些实施例中，本发明的化合物可以抑制细胞进入或者离开这些期中的任何一个，例如通过诱导细胞凋亡或细胞死亡。
在某些实施例中，本发明的化合物可以抵抗cEH-依赖性水合，但是仍然具有ω-317,18-环氧-EPA的有益的抗增殖活性。
具有式(I)的化合物的治疗用途，它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及还有配制品和药物组合物(包含具有式(I)的化合物的混合物)是在本发明的范围内。因此，本发明还涉及药物组合物，这些药物组合物包含治疗有效量的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的药物组合物包含至少一种具有式(I)的化合物以及任选地一种或多种载体物质(例如，环糊精(例如羟丙基β-环糊精)、胶束或脂质体)、赋形剂和/或辅助剂。药物组合物可以附加地包含，例如，以下各项中的一项或多项：水、缓冲剂(例如，中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如，葡萄糖、甘露糖、蔗糖和甘露醇)、蛋白质、辅助剂、多肽或氨基酸(例如甘氨酸)、抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA或谷胱甘肽)、和/或防腐剂。
此外，一种或多种其他活性成分可以，但不必，被包括在此处提供的药物组合物中。例如，本发明的化合物可以有利地与抗生素、抗真菌剂、或抗病毒剂、抗组胺药、非甾体抗炎药、疾病改善抗风湿药、细胞抑制药、具有平滑肌调节活性的药、加工本发明的化合物并且导致它们效力减少的一种或多种酶的的抑制剂(例如，cEH抑制剂)、或这些的混合物组合使用。
药物组合物可以被配制用于任何适当的给药途径，包括，例如，局部(例如，经皮肤或经眼睛)、经口、颊、鼻、阴道、直肠或肠胃外的给药。如在此使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、血管内(例如，静脉内)、肌内、脊柱、颅内、鞘内、眼内、眼周、眼眶内、滑膜内和腹膜内注射、连同任何类似注射或输注技术。在某些实施例中，呈适合于口服使用或胃肠外使用的形式的组合物是优选的。合适的口服形式包括，例如，片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。在又其他实施例中，在此提供的组合物可以被配制成冻干物。对于某些病症例如在治疗皮肤病症(例如，烧伤、痒或皮肤癌)中用于局部给药的配制品可能是优选的。
对于肠胃外给药的特别优选的配制品是活性化合物的脂质体配制品(即，其中这些活性化合物被包含或被封装在脂质体中)。
可以通过标准技术制备包含本发明的化合物的脂质体，这些标准技术包括形成具有一种或多种本发明的化合物溶解在其中的有机溶液、使该有机溶液与水溶液接触并且提供用于由此形成脂质体的条件。
脂质体可具有约pH 7.0的pH敏感性，这意味着该脂质体低于pH 7.0是不稳定的，使得该脂质体的脂质双层低于pH 7.0被破坏。脂质体可具有范围在约50nm与200μm之间的直径。因此，该脂质体可以是小的、超声处理的单层囊泡(SUV)、大单层囊泡(LUV)，或通过反相蒸发(REV)、通过弗氏压碎器(FPV)或者通过醚注射(EIV)制备的脂质体。制备此类尺寸的脂质体的方法(包括分馏和纯化所希望尺寸的脂质体的方法)对于本领域技术人员是已知的。
相对于该脂质体脂质双层，脂质体可以是单层的。然而，将理解的是，该脂质体可以包括多于一个脂质双层。因此，在一个实施例中，该脂质体可以是多层囊泡，例如大的涡旋多层囊泡(MLV)。
向该脂质体提供用于将该脂质体结合到靶细胞上的电荷的化合物对于改进在该目标脂质双层与该脂质体双层之间的融合可能是有利的。例如，DOTAP作为用于将该脂质体脂质双层结合至靶细胞上的结合手段是特别有用的。
在一个实施例中，本发明的化合物可以被包括在该脂质体脂质双层的层中。在这个实施例中，可以将该分子的疏水性更小的部分与该脂质体的水性内芯接触、或者与其中包含该脂质体的水溶液接触。
当本发明的化合物以如以上讨论的脂质体的形式被提供时，在一个实施例中，通过以下方式将该化合物给予要求治疗的个体：通过注射将包含该化合物的脂质体、或者包含所述脂质体的组合物给予个体。
旨在用于口服使用的组合物可以进一步包含一种或多种组分，例如甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂，以便提供吸引人且适口的制剂。片剂含有与生理上可接受的赋形剂混合的活性成分，这些赋形剂适合于制造片剂。此类赋形剂包括例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯树胶)；以及润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。这些片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知的技术来包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在更长时间段内提供持久的作用。例如，可以采用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的配制品还能以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂相混合的一种或多种活性成分。此类赋形剂包括悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，和分散剂或润湿剂，例如，天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
可以通过将这些活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性悬浮液。这些油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(例如以上列出的那些)和/或调味剂以提供适口的口服制剂。此类悬浮液可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
通过添加水，适合于制备水性悬浮液的可分散性粉末以及颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂是由以上已经提及的那些进行例示。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物还可以呈水包油乳剂的形式。该油性相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)、或者它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含一种或多种甜味剂和/或调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)进行配制。此类配制品还可以包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
可以将化合物配制用于局部(local或topical)给药，例如用于局部施用到皮肤或粘膜上，例如眼睛中。用于局部给药的配制品典型地包含与一种或多种活性剂组合的局部载体，有或没有附加任选的组分。合适的局部载体和附加的组分在本领域中是众所周知的，并且将清楚的是，载体的选择将取决于递送的具体物理形式和方式。局部载体包括有机溶剂(例如醇(例如，乙醇、异丙醇或丙三醇)、二醇(例如丁二醇、异戊二醇或丙二醇)、脂族醇(例如羊毛脂))、水和有机溶剂的混合物以及有机溶剂的混合物(例如醇和丙三醇)、脂质基材料(例如脂肪酸)、包括油的酰基甘油(例如矿物油)、以及天然或合成来源的脂肪、磷酸甘油酯、鞘脂和蜡、蛋白质基材料(例如胶原和明胶)、硅酮基材料(非挥发性和挥发性两者)、以及烃基材料(例如微海绵和聚合物基质)。
组合物可进一步包含一种或多种适合于改进所施加的配制品的稳定性或有效性的组分，例如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、粘度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂、保湿剂和持续释放材料。此类组分的实例描述于马丁代尔氏大药典(药物出版社，伦敦1993)(Martindale–The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press,London 1993))和Martin(编)，雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)中。配制品可以包含微胶囊(例如羟甲基纤维素或明胶-微胶囊)、脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米颗粒或纳米胶囊。
局部配制品可以呈多种物理形式来制备，这些形式包括，例如，固体、糊剂、乳膏、泡沫、洗剂、凝胶、粉末、水性液体、乳剂、喷雾剂和皮肤贴剂。此类形式的物理外观和粘度可受在该配制品中存在的一种或多种乳化剂和一种或多种粘度调节剂的存在和量支配。固体总体上是稳固的且非可浇注的并且通常被配制成条或棒、或者呈微粒形式。固体可以是不透明的或透明的，并且任选地可以含有增加或增强最终产品的效力的溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。乳膏和洗剂常常彼此类似，主要不同在于它们的粘度。洗剂和乳膏两者可以是不透明的、半透明或透明的并且常常含有增加或增强最终产品的效力的乳化剂、溶剂、和粘度调节剂、以及保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。可以从稠或高粘度至稀或低粘度的一系列粘度制备凝胶。这些配制品(像洗剂和乳膏的那些)，还可以含有增加或增强最终产品的效力的溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。液体比乳膏、洗剂或凝胶更稀，并且常常不含有乳化剂。液体局部产品常常含有增加或增强最终产品的效力的溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他活性成分。
用于在局部配制品中使用的乳化剂包括但不限于，离子乳化剂，鲸蜡硬脂醇，非离子乳化剂，像聚氧乙烯油烯醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇聚醚醇、PEG-100硬脂酸酯以及硬脂酸甘油酯。合适的粘度调节剂包括，但不限于，保护性胶体或非离子胶，例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡、以及棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物可以通过添加胶凝剂来形成，该胶凝剂为例如脱乙酰壳多糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆或与氨化合的甘草酸盐。合适的表面活性剂包括，但不限于，非离子、两性、离子和阴离子的表面活性剂。例如，以下各项中的一项或多项可以在局部配制品内使用：聚二甲基硅氧烷共聚多元醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、和椰油酰胺MEA、油烯基甜菜碱、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化铵、以及月桂醇聚醚硫酸铵。
防腐剂包括，但不限于，抗微生物剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸、以及甲醛，连同物理稳定剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸以及没食子酸丙酯。合适的保湿剂包括，但不局限于，乳酸和其他羟基酸以及它们的盐、丙三醇、丙二醇和丁二醇。合适的润肤剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、异硬脂醇新戊酸酯和矿物油。合适的香料和颜色包括，但不限于，FD&C红No.40和FD&C黄No.5。可以被包括在局部配制品中的其他合适的附加成分包括，但不限于：研磨剂、吸收剂、防结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、醇以及草药提取物(例如洋甘菊提取物))、粘合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂、调节剂、推进剂、乳浊剂、pH调节剂以及保护剂。
用于局部组合物的典型递送方式包括使用手指的施加、使用物理涂药器(例如布、薄绢、拭子、棒或刷子)的施加、喷涂(包括薄雾、气溶胶或泡沫喷涂)、滴管施加、喷洒、浸泡、和冲洗。还可以使用控释载体，并且组合物可被配制用于经皮给药(例如，作为透皮贴剂)。
药物组合物可以被配制为吸入的配制品，包括喷雾剂、薄雾、或气溶胶。对于吸入配制品，可以通过本领域技术人员已知的任何吸入方法递送在此提供的化合物。此类吸入方法和装置包括，但不限于，具有推进剂例如CFC或HFA或生理上且环境上可接受的推进剂的计量吸入器。其他合适的装置是呼吸操作的吸入器、多剂量干粉吸入器和气溶胶喷雾器。用于主题方法中的气溶胶配制品典型地包括推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以被填充到由合适的计量阀闭合的常规气溶胶容器内。
吸入组合物可包括适合于雾化和支气管内用途的含有该活性成分的液体或粉末状组合物，或者通过气溶胶单元分配计量剂量给药的气溶胶组合物。合适的液体组合物包含在水性、药学上可接受的吸入溶剂(例如等渗盐水或抑菌水)中的该活性成分。借助于泵或挤压驱动的雾化喷雾分配器、或者通过用于导致或者使必要剂量量的液体组合物能够吸入至患者肺内的任何其他常规手段来给予这些溶液。例如作为喷鼻剂或作为滴鼻剂而给予的合适的配制品(其中载体是液体)包括活性成分的水性或油性溶液。
药物组合物还可以栓剂的形式制备例如用于直肠给药。可以通过将该药与合适的非刺激性赋形剂混合来制备此类组合物，该赋形剂在常温下是固体但是在直肠温度下是液体并且因此将在直肠中熔化从而释放该药。合适的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。
药物组合物可被配制成持续释放配制品例如胶囊，该胶囊在给药之后产生调节剂的缓慢释放。此类配制品总体上可以使用众所周知的技术来制备并且通过例如口服、直肠或皮下植入、或通过在所希望的靶位点处植入来给予。用于在此类配制品内使用的载体是生物相容的，并且还可以是生物可降解的。优选地，该配制品提供了相对恒定水平的调节剂释放。包含在持续释放配制品内的调节剂量取决于，例如，植入的位点、释放的速率和预期的持续时间以及有待被治疗或预防的病症的性质。
为了治疗增生性障碍、尤其转移性障碍，根据本发明的生物活性化合物的剂量可以在宽限制内变化并且可以针对个体要求进行调节。总体上以治疗有效量给予根据本发明的活性化合物。优选的剂量范围是从每天每千克体重约0.1mg至约140mg(例如，每天每位患者约0.5mg至约7g)。每日剂量可作为单次剂量或以多次剂量给予。可以与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和具体的给药方式而变化。单位剂型总体上将含有在约1mg至约500mg之间的活性成分。
然而将理解，针对任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、药物组合(即，用于治疗该患者的其他药)以及经历治疗的具体障碍的严重性。
术语“治疗有效量”或“有效量”指的是导致增生性和/或转移性障碍的症状的改善或修复的具有式(I)的化合物的量。
本发明的优选化合物将具有某些药理学特性。此类特性包括，但不限于口服生物利用度，这样使得以上讨论的优选的口服剂型可以在体内提供治疗有效水平的该化合物。
将本发明的化合物优选地口服或胃肠外给予患者(例如，人类)，并且存在于该患者的至少一种体液或组织内。因此，本发明进一步提供了用于治疗患有增生性障碍(包括转移性障碍)的患者的方法。如在此使用的，术语“治疗”涵盖障碍改善治疗和对症治疗两者。它指的是治疗性治疗，即，在症状开始之后，以便降低症状的严重性和/或持续时间、和/或治疗病症或障碍。如在此使用的，术语“预防”涵盖预防性治疗，即，在症状开始之前，以便预防、延迟或降低症状和/或病症或障碍的严重性。患者可以包括但不限于灵长类动物，尤其是人类、家养的伴侣动物(例如狗、猫、马)、和家畜(例如牛、猪、羊)，具有如在此描述的剂量。
本发明的化合物可以有用于治疗和/或预防与细胞增殖(包括转移)相关的病症和障碍。因此，本发明还涉及一种治疗或预防患者中的增生性障碍的方法，该方法包括将治疗有效量的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物给予该患者。本发明还涉及治疗有效量的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于治疗或预防增生性障碍的用途。在本说明书中描述的任何一个实施例中，本发明还提供了一种用于治疗或预防增生性障碍中的药物组合物。本发明还涉及治疗有效量的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于制造用于治疗或预防增生性障碍的药剂的用途。
本发明还涉及当用于治疗或预防增生性障碍的方法中时的一种具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。本发明还涉及一种组合物，该组合物具有用于治疗或预防增生性障碍中的活性成分，其中该活性成分是具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。本发明还涉及药物组合物在治疗或预防增生性障碍(例如以上描述的)中的用途，该药物组合物含有具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施例中，该具有式(I)的化合物基本上是该组合物的唯一活性成分。在一个实施例中，该增生性障碍是转移性障碍。
与细胞增殖相关的病症和障碍的实例包括肿瘤或新生物，其中细胞的增殖是不受控制且进行性的。一些此类不受控制的增殖细胞是良性的，但其他被称为“恶性的”并且可能导致生物体的死亡。恶性新生物或“癌症”与良性生长的区别在于，除了展示侵蚀性细胞增殖之外，它们可侵入周围组织并且转移。此外，恶性新生物的特征在于相对于彼此和它们周围的组织它们示出了较大的分化损失(较大的“去分化”)、以及它们组构的较大损失。这种特性也被称为“间变”。由本发明可治疗的新生物还包括实体肿瘤/恶性肿瘤(即，癌)、局部晚期肿瘤和人类软组织肉瘤。癌包括渗入(侵入)周围组织并且产生转移性癌症(包括淋巴转移)的源自上皮细胞的那些恶性新生物。已经发现本发明的化合物在减少癌症发展中并且对抗转移性癌症(包括在细胞增殖和迁移的模型中)是特别有效的。还已经发现本发明的化合物在杀死原发性癌细胞方面是特别有效的。
腺癌是源自腺组织、或形成可识别的腺结构的癌。另一种广泛类别的癌症包括肉瘤，肉瘤是其细胞被嵌入在纤丝或均匀物质像胚性结缔组织中的肿瘤。
本发明还使得能够治疗骨髓或淋巴系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤以及其他癌症，这些癌症典型地不作为肿瘤块存在、而是分布在血管或淋巴网状组织系统中。
根据本发明可适于治疗的类型的癌症或肿瘤细胞包括，例如，乳腺癌、结肠癌、肺癌、和前列腺癌、胃肠癌(包括食道癌、胃癌、结肠直肠癌、与结肠直肠新生物相关的息肉)、胰腺癌和胆囊癌、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、膀胱癌、脑癌(包括固有脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤、和中枢神经系统的转移性肿瘤细胞侵入)、尤因氏肉瘤、头颈癌(包括口腔癌和喉癌)、肾癌(包括肾细胞癌)、肝癌、肺癌(包括小和非小细胞肺癌)、恶性腹腔积液、恶性胸腔积液、皮肤癌(包括恶性黑色素瘤、人类皮肤角质化细胞的肿瘤进展、鳞状细胞癌、基底细胞癌、和血管外皮细胞瘤)、间皮瘤、卡波西氏肉瘤、骨癌(包括骨瘤和肉瘤如纤维肉瘤和骨肉瘤)、女性生殖道的癌症(包括子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌和卵泡中的实体肿瘤、阴道癌、外阴癌、和宫颈癌)、乳腺癌(小细胞和导管的)、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、睪丸癌、甲状腺癌、滋养层新生物以及维尔姆斯氏肿瘤。
本发明还涉及一种诱导细胞、尤其经历细胞分裂的细胞中的细胞凋亡的方法，该方法包括使该细胞与如在此讨论的具有式(I)的化合物、或其混合物、或如在此讨论的药物组合物接触。
本发明还涉及一种抑制细胞迁移的方法，该方法包括使该细胞与如在此讨论的具有式(I)的化合物、或其混合物、或如在此讨论的药物组合物接触。
还在本发明内的是，根据本发明的化合物被用作或被用于制造诊断剂，从而此种诊断剂用于可以由如在此披露的用于治疗目的的本发明的化合物解决的障碍和病症的诊断。
对于不同应用，本发明的化合物可以通过同位素、荧光或发光标志物、抗体或抗体片段、任何其他亲和性标记(像纳米抗体、适配子、肽等)、酶或酶底物进行标记。本发明的这些标记化合物通过放射自显影术对于映射受体在体内、离体、体外和原位(例如在组织切片中)的位置是有用的，并且作为放射性示踪剂用于正电子发射断层摄影术(PET)成像、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)等来表征在活受试者中的那些受体或其他材料是有用的。根据本发明的标记化合物可以用于治疗、诊断以及其他应用例如体内和体外中的研究工具，特别是在此披露的应用中。
实例
合成
叔丁基-(3-溴丙基)氨基甲酸酯(2)
在氮气流动下将氢溴酸3-溴丙胺盐1(4.000g，18.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.987g，36.6mmol)溶解于无水DCM(100mL)中。向该搅拌溶液中添加DIPEA(3.50mL，20.2mmol)。在12小时之后，将溶剂去除，并且将残余物溶解在乙醇(10mL)中，将咪唑(18.7mmol)添加至其中并且搅拌持续30分钟。将该混合物用氯仿(100mL)进行稀释并且用1％HCl溶液(3x50mL)进行洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并且蒸发以产生2(4.389g，95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.27(t,J＝6.5Hz,2H),2.05(p,J＝6.5Hz,2H),1.44(s,9H)。
S-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}乙烷硫代酯(3)
将硫代乙酸钾(2.207g，19.3mmol)添加至2(4.184g，17.6mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中并且在室温下搅拌持续12小时。将二氯甲烷(150mL)加入并且用水(3x300mL)进行洗涤。将这些合并的部分用硫酸钠干燥并且蒸发，产生呈固体的粗品3(3.630g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.78(br,1H),3.15(t,J＝67.0Hz,2H),2.89(q,J＝7.0Hz,2H),2.33(s,3H),1.75(p,J＝7.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
叔丁基-(3-磺酰基丙基)氨基甲酸酯(4)
在氮气流动下将碳酸钾(4.312g，31.2mmoL)添加至3(3.630g，15.6mmoL)在50:50水:甲醇(80mL)中的搅拌溶液中。在一小时之后，将该混合物倾倒入乙酸乙酯(100mL)内并且用水(3x100mL)进行洗涤。将该有机相经硫酸钠干燥并且蒸发并且将所得的粗品在硅胶上通过用二氯甲烷/乙酸乙酯的阶式梯度洗脱进行纯化，产生4(2.431g，82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.58(br,1H),3.24(q,J＝6.5Hz,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.79(p,J＝7.0Hz,2H),1.44(s,9H)。
12-溴十二烷酸乙酯(6)
将乙酰氯(3.84ml，53.7mmol)逐滴添加至12-溴十二酸5(5.000g，17.9mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌持续3小时。将该反应在真空中蒸发并且将残余物溶解于二乙醚(300mL)中并且用0.75M NaOH(3x300mL)进行洗涤。将该有机相经硫酸钠进行干燥并且进行蒸发以产生呈油状物的8(6.111g，90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.22(q,J＝7.0Hz,2H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),1.86(p,J＝7.5Hz,2H),1.62(p,J＝7.5Hz,2H),1.42(p,J＝7.5Hz,2H),1.35-1.20(m,15H)。
12-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}磺酰基)十二烷酸乙酯(7)
在氮气下将6(0.400g，1.3mmol)和4(0.249g，1.3mmol)溶解于干燥的DMF(10mL)中。用干燥的氮气将该溶液鼓泡并且添加碳酸钾(0.540g，3.9mmol)。在12小时之后，加入水(30mL)并且将化合物萃取至二乙醚(3x30mL)内。将这些合并的醚部分用水、盐水进行洗涤，并且然后进行蒸发。将该粗产物在硅胶上通过用二氯甲烷/乙酸乙酯阶式梯度洗脱进行纯化，产生9(0.275g，50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.63(br,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.20(q,J＝7.0Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(t,J＝7.0Hz,2H),1.76(p,J＝7.0Hz,2H),1.61(p,J＝7.5Hz,2H),1.57(p,J＝7.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.40-1.20(m,17H)。
用于去除N-Boc基团的通用程序
将BOC保护的胺(0.59mmol)溶解于0℃下的二氯甲烷(16mL)中。逐滴添加TFA(4mL)，实现大约2.5M TFA的最终浓度。允许该反应加温至室温。在1小时之后，去除溶剂，并且添加饱和碳酸钠(50mL)溶液。将产物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，并且将这些合并的部分用饱和水性碳酸钠和盐水进行洗涤，并且然后用硫酸钠干燥并且蒸发以产生该胺。
12-[(3-氨基丙基)磺酰基]十二烷酸乙酯(8)
根据该用于去除Boc基团的通用程序从7制备8。淡黄色固体，86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.12(q,J＝7.0Hz,2H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),2.28(t,J＝7.0Hz,2H),1.77(p,J＝7.0Hz,2H),1.65-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,17H)。
用于形成脲基团的通用程序。
在氮气下将适当地取代的异氰酸芳基酯(0.32mmol)添加至该胺(0.32mmol)在干燥的THF(5mL)中的搅拌溶液中持续3小时。将溶剂在真空中去除并且将该粗产物在硅胶上通过用二氯甲烷/乙酸乙酯的阶式梯度洗脱进行纯化。
12-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙基]磺酰基}十二烷酸乙酯(9)
根据该用于形成脲基团的通用程序从8制备9。
白色固体，56％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.66(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(br,1H),4.98(t,J＝5.5Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.38(q,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.50(t,J＝7.0Hz,2H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.84(p,J＝7.0Hz,2H),1.65-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,17H)。
12-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙基)磺酰基]十二烷酸乙酯(10)
根据该用于形成脲基团的通用程序从8制备10。
白色固体，48％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.17-7.14(m,2H),7.12-7.09(m,2H),6.53(br,1H),5.07(t,J＝6.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.32(q,J＝7.0Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.30-2.25(m,5H),1.78(p,J＝7.0Hz,2H),1.61(p,J＝7.0Hz,2H),1.53(p,J＝6.5Hz,2H),1.40-1.20(m,17H)。
用于水解酯基团的通用程序。
将该酯(0.18mmol)溶解在乙醇(5mL)中并且添加1M NaOH(3mL)。将该反应加热至40℃并且搅拌持续3小时。在真空中将反应体积减少至一半，然后冷却并且用1M HCl溶液酸化至pH 1。将该沉淀物萃取至二氯甲烷(3x25mL)内，用盐水进行洗涤，经硫酸钠进行干燥并且进行蒸发以产生羧酸。
12-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙基]磺酰基}十二烷酸(CP01)。
根据该用于水解酯基团的通用程序从9制备CP01。
蜡状固体，80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),3.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.560(br,2H),2.50(br,2H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.84(p,J＝6.5Hz,2H),1.64(p,J＝7.0Hz,2H),1.56(p,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.20(m,14H)。
12-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙基)磺酰基]十二烷酸(CP02)。
根据该用于水解酯基团的通用程序从10制备CP02。
白色固体，85％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.38(br,1H),7.26-7.23(m,2H),7.00-6.97(m,2H),6.23(br,1H),3.12(q,J＝6.5Hz,2H),2.55-2.40(m,4H),2.19(s,3H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),1.64(p,J＝7.0Hz,2H),1.50-1.40(m,4H),1.31(p,J＝6.5Hz,2H),1.35-1.20(m,12H)。
2-(13-羟基十三烷基)-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(12)
在氮气下将13-溴十三烷-1-醇11(4.854g，17.4mmol)和酞酸钾(4.311g，23.0mmol)溶解于无水DMF(50mL)中。将反应在70℃下搅拌持续12小时。将该混合物用水进行稀释并且萃取至乙酸乙酯(3x200mL)内。将这些合并的提取物用盐水洗涤并且经硫酸钠干燥。将溶剂在真空中除去以产生6.059g粗产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.85-7.83(m,2H),7.72-7.70(m,2H),3.75-7.60(m,4H),1.67(p,J＝7.0Hz,2H),1.57(p,J＝6.5Hz,2H),1.40-1.20(m,18H)。
13-氨基十三烷-1-醇(13)
将12(6.053g，17.5mmol)和一水合肼(2.55mL，52.5mmol)在乙醇(200mL)中的溶液回流过夜，其后将溶剂在真空中去除。将该残余物溶解于二氯甲烷(200mL)中并且用1MNaOH(200mL)和盐水洗涤，并且蒸发至干燥，产生呈粗产物的13(3.402g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.64(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),1.57(p,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.35(m,18H)。
氢溴酸13-溴十三烷-1-胺盐(14)
将13(3.402g，15.8mmol)在50％氢溴酸溶液(100mL)中回流持续24小时，其后在室温下将该反应冷却并且过滤所得沉淀物。将该沉淀物在丙酮中重结晶并且用冷二乙醚洗涤，产生呈干棕色粉末的14(4.056g，72％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ3.51(t,J＝7.0Hz,2H),2.75(br,2H),1.77(t,J＝7.0Hz,2H),1.50(br,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,2H),1.35-1.20(m,16H)。
叔丁基(13-溴十三烷基)氨基甲酸酯(15)
在氮气下将14(0.502g，1.39mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.456g，2.09mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中。添加DIPEA(270μL，1.53mmol)并且观察到泡腾。将该反应搅拌过夜，其后加入咪唑(0.057g，0.84mmol)并且使其反应持续30分钟。将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用1％HCl溶液(3x50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥，产生呈黄色、粘性油状物的15(0.455g，86％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.48(br,1H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),1.85(p,J＝7.0Hz,2H),1.50–1.40(m,13H),1.35–1.25(m,16H)。
({13-[(叔丁氧基羰基)氨基]十三烷基}磺酰基)乙酸甲酯(16)
在氮气下将15(0.205g，0.54mmol)和巯基乙酸甲酯(47.3μL，0.54mmol)溶解于干燥的DMF(5mL)中。添加碳酸钾(0.220g，1.59mmol)并且搅拌反应混合物过夜。将乙酸乙酯(100mL)加入并且用水(3x300mL)进行洗涤。经碳酸钠干燥该有机层并且在真空中去除溶剂。将该粗产物在硅胶上通过用二氯甲烷/乙酸乙酯的阶式梯度洗脱进行纯化，产生呈淡黄色油状物的16(0.174g，82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.49(br,1H),3.74(s,3H),3.22(m,2H),3.10(q,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),1.59(p,J＝7.5Hz,2H),1.50–1.40(m,11H),1.36(p,J＝7.5Hz,2H),1.40–1.30(m,16H)。
[(13-氨基十三烷基)磺酰基]乙酸甲酯(17)
根据该用于去除Boc基团的通用程序从16制备17。
所获得的油性残留物，产率84％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.74(s,3H),3.22(m,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,2H),1.59(p,J＝7.5Hz,2H),1.43(p,J＝7.0Hz,2H),1.37(p,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.20(m,16H)。
{[13-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)十三烷基]磺酰基}乙酸甲酯(18)
通过该用于形成脲的通用程序从17制备18。
蜡状固体，产率72％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.42(br,1H),4.65(br,1H),3.75(s,3H),3.29-3.24(m,4H),2.63(t,J＝7.0Hz,2H),1.62-1.50(m,4H),1.40-1.20(m,18H)
[(5-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}十三烷基)磺酰基]乙酸甲酯(19)
通过该用于形成脲的通用程序从17制备19。
蜡状固体，产率86％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.14(m,4H),5.99(br,1H),4.58(br,1H),3.74(s,3H),3.25–3.20(s,4H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.59(p,J＝7.5Hz,2H),1.48(p,J＝7.5Hz,2H),1.37(p,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.20(m,16H)。
{[13-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)十三烷基]磺酰基}乙酸(CP03)。
通过该对于水解酯给出的通用程序从18制备CP03。白色固体，产率93％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.61(d,J＝2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.11(br,1H),5.27(br,1H),3.30-3.20(m,4H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),1.62(p,J＝7.5Hz,2H),1.52(p,J＝7.0Hz,2H),1.40-1.20(m,18H)。
[(5-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}十三烷基)磺酰基]乙酸(CP04)
通过该对于水解酯给出的通用程序从19制备CP04。蜡状固体，产率58％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.59(br,1H),7.14(m,2H),7.09(m,2H),5.04(br,1H),3.25–3.20(s,4H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(s,3H),1.64(p,J＝7.5Hz,2H),1.55–1.45(m,2H),1.41(p,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.20(m,16H)。
[(9-溴壬基)磺酰基]乙酸甲酯(21)
在氮气下将1,9-二溴壬烷(1421μL，6.99mmol)和巯基乙酸甲酯(0.625μL，6.99mmol)溶解于干燥的DMF(20mL)中。添加碳酸钾(2.899g，20.97mmol)并且搅拌反应过夜。将乙酸乙酯(200mL)加入并且用水(3x300mL)洗涤，将有机层分离并且经硫酸钠干燥并且在真空中将溶剂去除。将该粗产物在硅胶上通过用己烷/二氯甲烷的阶式梯度洗脱进行纯化，产生呈淡黄色油状物的21(0.9819g，45％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.74(s,3H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.23(s,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),1.86(p,J＝7.0Hz,2H),1.60(p,J＝7.0Hz,2H),1.45–1.35(m,4H),1.33–1.25(m,6H)。
甲基2,2-二甲基-4-氧代-3-氧杂-9,19-二噻-5-氮杂二十一烷-21-酸酯(22)
在氮气下将21(0.9819g，3.154mmol)和4(0.602g，3.154mmol)溶解于干燥的DMF(20mL)中，并且添加碳酸钾(1.308g，9.463mmol)。将该反应搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用水(3x250mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层并且在真空中蒸发溶剂。将该粗产物在硅胶上通过用二氯甲烷/乙酸乙酯的阶式梯度洗脱进行纯化，产生呈油状物的22(0.754g，57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ4.63(br,1H),3.74(s,3H),3.25–3.15(m,4H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),1.77(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.44(s,9H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。
({9-[(3-氨基丙基)磺酰基]壬基}磺酰基)乙酸甲酯(23)
根据该用于去除Boc基团的通用程序从22制备23。所获得的油性残留物，产率99％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.74(s,3H),3.22(s,2H),2.80(t,J＝6.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),1.73(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。
[(9-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙基]磺酰基}壬基)磺酰基]乙酸甲酯(24)
根据该对于形成脲给出的通用程序从23制备24。
蜡状固体，产率78％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(br,1H),4.97(br,1H),3.75(s,3H),3.38(q,J＝6.5Hz,2H),3.24(s,2H),2.65–2.55(m,4H),2.51(t,J＝7.0Hz,2H),1.84(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。
({9-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙基)磺酰基]壬基}磺酰基)乙酸甲酯(25)
根据该对于形成脲给出的通用程序从23制备25。
蜡状固体，产率99％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.15(m,4H),6.10(br,1H),4.80(br,1H),3.74(s,3H),3.42(q,J＝6.5Hz,2H),3.23(s,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.0Hz,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),1.81(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.40–1.30(m,4H),1.30–1.25(m,6H)。
[(9-{[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙基]磺酰基}壬基)磺酰基]乙酸(CP05)
根据该对于水解酯给出的通用程序从24制备CP05。
经过两天形成白色固体的玻璃质液体，产率87％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ9.07(br,1H),8.06(s,1H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),6.50(br,1H),3.17(s,2H),3.14(q,J＝6.0Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),2.50–2.40(m,4H),1.67(p,J＝7.5Hz,2H),1.55–1.45(m,4H),1.35–1.25(m,4H),1.25–1.20(m,6H)。
({9-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}丙基)磺酰基]壬基}磺酰基)乙酸(CP06)
根据该对于水解酯给出的通用程序从25制备CP06。
经过两天形成蜡状固体的玻璃质白色固体，产率69％。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ7.90(br,1H),7.16(m,2H),7.09(m,2H),5.18(br,1H),3.34(q,J＝6.5Hz,2H),3.23(s,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(q,J＝7.0Hz,4H),2.34(s,3H),1.81(p,J＝7.0Hz,2H),1.70–1.60(m,4H),1.45–1.35(m,4H),1.35–1.30(m,6H)。
生物功效
体外实验
在以下实验中被提及的化合物对应于如表1中给出的化合物编号。
实验的
细胞培养：从美国典型培养物保藏中心(ATCC；美国弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas,VA,USA))获得了人类MDA-MB-231、MDA-MB-468和T-47D乳腺癌细胞。对于MTT、ATP、半胱天冬酶和JC-1测定以1x104细胞/孔的密度将细胞铺板在96-孔微板上。将细胞维持在杜氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM；美国加利福尼亚州卡尔斯巴德英杰公司(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA))上，该培养基补充有10％(w/v)胎牛血清(海克隆公司，美国犹他州盐湖城(Hyclone,Salt Lake City,UT,USA))、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素(英杰公司)。将所有细胞在37℃下在95％空气和5％CO2的加湿气氛中进行孵育。将融合细胞(80％-90％)在磷酸盐缓冲盐水中进行洗涤，使用胰蛋白酶/EDTA收获、并且在传代或测定中使用之前在Countess自动细胞计数器(英杰公司)上使用台盼蓝排除法进行计数。
MTT测定：将MDA-MB-231、MDA-MB-468和T-47D细胞接种于96孔板(0.2mL/孔)上，用化合物CP01处理(1、5、10或20μM持续24、48或72h)。将MTT(25μL的2.5mg/mL溶液)添加至每个孔中持续2h，其后将MTT和培养基去除。将由MTT通过活细胞形成的蓝色甲臜产物溶解于二甲亚砜(DMSO；100μL/孔)中并且在多标记计数器中在540nm处用分光光度法量化。数据是至少三个用内部一式三份进行的单独实验的平均值±SEM。
ATP测定：将MDA-MB-231、MDA-MB-468和T-47D细胞接种于96孔板(0.2mL/孔)上，用化合物CP01处理(1、5、10或20μM持续24、48或72h)。在处理之后，在室温下使板平衡持续30min，添加100μl的试剂(测定；澳大利亚新南威尔士州安嫩代尔的普洛麦格公司(Promega,Annandale,NSW,Australia))。将细胞裂解持续2min，在室温下铺板、孵育持续10min并且在多标记读取器中记录发光。数据是至少三个用内部一式三份进行的单独实验的平均值±SEM。
半胱天冬酶3活性：将MDA-MB-231细胞接种于96孔板(0.2mL/孔)上，并且用化合物CP01处理持续48h。根据制造商的方案(澳大利亚新南威尔士州安嫩代尔的普洛麦格公司)使用半胱天冬酶-Glo 3/7测定试剂盒量化半胱天冬酶3活性。简言之，在48h处理之后，将新鲜的无血清培养基添加至孔中。在室温下使细胞平衡持续30min，添加在裂解缓冲液中的半胱天冬酶3/7底物并且测量该发光。相对半胱天冬酶3/7活性被计算为[(处理中的发光–对照中的发光)/对照中的发光×100％]。
JC-1测定：在处理结束时，去除培养基并且将细胞在黑暗中用在无血清DMEM中的1μg/mL JC-1在37℃下孵育持续30min。在离心(1250rpm 5min室温)和用PBS三次洗涤以去除颜料之后，将JC-1单体和二聚体的荧光在Fluoroskan Ascent FL酶标仪(瑞典实验室系统公司(Labsystems,Sweden))上使用滤波器对530nm/590nm(二聚体；红色，指示线粒体健康)和485/538nm(单体；绿色，指示线粒体损害)进行测量。相对于对照(被认为是1.0)确定红色/绿色荧光比率。
基质胶测定：使MDA-MB-231细胞胰蛋白酶化并且重新悬浮于无血清DMEM培养基(3.5x106细胞/mL)中。将该细胞悬浮液与基质胶溶液(澳大利亚新南威尔士州奇娃尔的生物科学公司(Bio Scientific；Kirrawee,NSW,Australia))1:1混合。将多个等分试样(20μL，含有3.5×104个细胞)放入6-孔组织培养皿内以形成明确定义的液滴并且在37℃下孵育持续5min以使半凝固成为可能。作为DMEM新鲜地制备迁移培养基，该DMEM含有20％胎牛血清、表皮生长因子10pg/mL、氢化可的松0.4ng/mL、血管内皮生长因子(VEGF，1pg/mL)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF，20pg/mL)、胰岛素样生长因子-1(40pg/mL)、抗坏血酸(2ng/mL)和肝素(45ng/mL)。将化合物添加在迁移培养基(3mL/孔)中并且然后将这些板孵育持续24h。使用相差显微术和数字图象分析(奥林巴斯公司(Olympus))为从液滴中迁移出的细胞评分。
结果
MTT减少
在用化合物CP01处理的乳腺癌细胞系中的MTT减少。24、48或72h处理(1、5、10、20μM)处理对MTT减少的作用在(顶部)MDA-MB-231、(中部)MDA-MB-468、和(底部)T-47D细胞系中进行评估(参见图1)。通过ANOVA和Fisher’s PLSD测试计算P-值。数据是至少三个具有三次内部重复的独立实验的平均值±SEM。
ATP形成
在用化合物CP01处理的乳腺癌细胞系中的ATP形成。24、48或72h处理(1、5、10、20μM)处理对MTT减少的作用在(顶部)MDA-MB-231、(中部)MDA-MB-468、和(底部)T-47D细胞系中进行评估(参见图2)。通过ANOVA和Fisher’s PLSD测试计算P-值。数据是至少三个具有三次内部重复的独立实验的平均值±SEM。
对于线粒体完整性和细胞凋亡的JC-1和半胱天冬酶3/7活性。左边，用CP01处理(10μM，48h)的MDA-MB-231细胞中的半胱天冬酶3/7活性，右边，用CP01处理(1-20μM，4h)的MDA-MB-231乳腺癌细胞中的JC-1红/绿荧光比率(参见图3)。数据是至少三个具有内部复制的独立实验的平均值±SEM。
基质胶迁移测定
在用(A)CP02(B)CP04和(C)CP06处理之后MDA-MB-231细胞从基质胶液滴中离开迁移的测定(参见图4)。将化合物在1、5和10μM的浓度下进行测试并且是至少三个独立实验的平均值±SEM；至少在P<0.01下全部都显著降低。
体内实验
化合物CP01和CP03对裸鼠与人类MDA-MB-231乳腺癌细胞异种移植物(皮下注射在乳腺脂肪垫中)中的乳腺肿瘤生长的剂量-反应效应。
实验的
小鼠种类和性别：nu/nu Balb/c，雌性。
年龄：当定货时5周龄，当异种移植时6周龄。
小鼠重量范围：在IP处理开始时重量范围是在第1天从13.1g至18.1g并且在第37天增加至17.1g至21.3g的范围。
肿瘤细胞和异种移植：人类MDA-MB-231细胞，4x105细胞/100μL(基质胶:PBS 1:1)/小鼠，皮下注射至第三乳腺脂肪垫内。
组和小鼠编号：7组，每组中5只小鼠。在细胞注射之后，按照每个笼中5只小鼠的平均小鼠体重，7个笼子被随机分成7个组。
·对照
·CP01-2.5mg/kg
·CP01-10mg/kg
·CP01-40mg/kg
·CP03-2.5mg/kg
·CP03-10mg/kg
·CP03-40mg/kg
化合物原料：
将固体CP01或CP03粉末溶解于40℃下的DMSO中至400mg/mL的最终浓度。
表2.用于IP注射的化合物制备
处理和剂量：在癌细胞异种移植4天之后，开始化合物CP01或CP03的IP给药(2.5、10和40mg/kg)。在含有4％DMSO的玉米油中稀释化合物。注射体积是每只具有20克体重的小鼠50μL。IP注射是每周六天每天一次给药，总共37天的持续时间。在另一研究中(参见以下)，将不同剂量的CP01、CP03和CP05给予携带MDA-MB-231异种移植物的裸鼠(分别地，图11、12和13)。在这个实验中的终点是肿瘤体积并且将这些实验进行持续32天。
观察：每周六天记录体重并且用一对卡尺每三至四天测量肿瘤尺寸。
结果
在对照和处理组中的小鼠体重生长
在用CP01或CP03处理的组中(图5和图6)，在最初IP注射之后，存在小的体重减少。随后，在整个实验程序过程中所有小鼠以稳定且类似的速率增加重量。与在对照组中的小鼠相比，在处理的小鼠中没有观察到显著的不同。因此不存在毒性的证据。
CP01处理对肿瘤生长的作用(参见表3和图7)和CP01处理对最终肿瘤重量的作用(参见表4和图8)
肿瘤生长的抑制是通过在2.5、10和40mg/kg的剂量下在肿瘤尺寸上分别59％、39％和30％的减少指示的。
表4.在第37天用CP01处理的最终肿瘤重量(g)
组 在第37天
对照 0.15±0.05
CP01-2.5mg/kg 0.05±0.01
CP01-10mg/kg 0.08±0.03
CP01-40mg/kg 0.11±0.05
注意：日期是以平均值±SEM示出的，n＝5
CP03处理对肿瘤生长的作用(参见表5和图9)和CP03处理对最终肿瘤重量的作用(参见表6和图10)
肿瘤生长的抑制是通过在2.5、10和40mg/kg的剂量下在肿瘤尺寸上分别44％、65％和38％的减少指示的。
表6.在第37天用CP03处理的最终肿瘤重量(g)
组 在第37天
对照 0.15±0.05
CP03-2.5mg/kg 0.09±0.03
CP03-10mg/kg 0.06±0.03
CP03-40mg/kg 0.09±0.04
注意：日期是以平均值±SEM示出的，n＝5
这些结果示出了在所有剂量下朝向肿瘤抑制的强大趋势。该剂量反应示出了在2.5(CP01)或10(CP03)mg/kg剂量下用于较大活性的趋势，这些剂量可指示在剂量反应性中的一些复杂性。
较低剂量的CP01、CP03和CP05对在具有人类MDA MB 231乳腺癌细胞异种移植的Balb/c裸鼠中的乳腺肿瘤生长的作用
实验的
如以上描述的进行这个实验，除了剂量范围不同。
结果
已经示出了用本发明的化合物处理乳腺肿瘤关于在具有人类MDA-MB-231乳腺癌细胞异种移植的裸鼠中的乳腺肿瘤生长的抑制是有效的(t测试，p<0.05)(参见图11至13)。
体内实验的概述
本发明的化合物抑制乳腺肿瘤生长。在这些实验中观察到的剂量反应是非典型。然而，不应当推断，较低剂量必然比较高剂量更有效。这是因为对浓度差的反应是复杂的(由于许多药物代谢动力学和药效因素在起作用)，并且本身不总是线性的。
参考文献
Berquin IM、Edwards IJ、Kridel SJ、Chen YQ，前列腺癌中的多不饱和脂肪酸代谢(Polyunsaturated fatty acid metabolism in prostate cancer)，癌转移评论(Cancer Metastasis Rev)，2011,30(3-4):295-309。
Chen JK、Falck JR、Reddy KM、Capdevila J、Harris RC，二十碳三烯酸和它们的磺酰亚胺衍生物刺激酪氨酸磷酸化并且诱导肾上皮细胞中的有丝分裂发生(Epoxyeicosatrienoic acids and their sulfonimide derivatives stimulatetyrosine phosphorylation and induce mitogenesis in renal epithelial cells)，生物化学杂志(J Biol Chem)，1998,273(44):29254-61。
Inceoglue B、Schmelzer KR、Morisseau C、Jinks SL、Hammock BD，可溶性环氧化物水解酶抑制揭示了二十碳三烯酸(EET)的新颖的生物功能(Soluble epoxide hydrolaseinhibition reveals novel biological functions of epoxyeicosatrienoic acids(EETs))，前列腺素其他脂质介质(Prostaglandins Other Lipid Mediat)，2007,82(1-4):42-9。
将理解，本说明书中披露和限定的本发明扩展至所提到或从文本或附图中明显的两个或更多个单独特征的全部替代性组合。所有这些不同组合构成本发明的不同替代性方面。

Claims (38)

1.一种具有式(I)的化合物：
其中
A选自OR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)NR1R2、OP(O)(OR1)2、C(O)OP(O)(OR1)2、P(OR1)3、C(O)OP(OR1)3、C(O)P(OR1)3、OS(O)(OR1)2、C(O)S(O)(OR1)2、OS(O)2(OR1)、C(O)S(O)2(OR1)、OSR1、C(O)SR1、OSR1R2、C(O)SR1R2、环烷基、杂环烷基和杂芳基；
B是含有从7至25个碳原子的烃链，其中该烃链是饱和的或不饱和的、支链或非支链的，并且包括一个或多个选自O、N和S的杂原子；
W和Y选自CH2、O和NR1，其中W可以与X和B形成5-或6-元环烷基环或杂环烷基环；
X选自CH2、O、NR1和S；
C是CH2；
m是0、1或2；
Z选自烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些基团是任选取代的，
其中R1和R2独立地选自H、OH、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，这些基团是任选取代的，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物，其中A是C(O)OR1。
3.根据权利要求2所述的具有式(I)的化合物，其中R1是H或烷基。
4.根据权利要求3所述的具有式(I)的化合物，其中烷基是甲基。
5.根据权利要求3所述的具有式(I)的化合物，其中烷基是乙基。
6.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链含有13个碳原子。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链含有14个碳原子。
8.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链是饱和的。
9.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链是非支链的。
10.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该一个或多个杂原子是在沿着该烃链的3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、和13-位置中的一个或多个中。
11.根据权利要求10所述的具有式(I)的化合物，其中该一个或多个杂原子是处于沿着该烃链的3-或13-位置处。
12.根据权利要求10所述的具有式(I)的化合物，其中该一个或多个杂原子是处于沿着该烃链的3-和13-位置处。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链包括一个S原子。
14.根据权利要求1至10或12中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链包括两个S原子。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链包括一个O原子。
16.根据权利要求1至10或12中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中该烃链包括两个O原子。
17.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中W和Y两者都是NH，X是O并且在X与该X被附接至其上的原子之间的键是双键。
18.根据以上权利要求中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中Z是芳基。
19.根据权利要求18所述的具有式(I)的化合物，其中该芳基是苯基。
20.根据权利要求18或19所述的具有式(I)的化合物，其中该芳基被烷基或卤素取代。
21.根据权利要求20所述的具有式(I)的化合物，其中该烷基是甲基。
22.根据权利要求20所述的具有式(I)的化合物，其中该卤素是氟或氯。
23.根据权利要求18或19所述的具有式(I)的化合物，其中该芳基被一个或多个卤素、一个或多个烷基、或其组合取代。
24.根据权利要求23所述的具有式(I)的化合物，其中该芳基被卤素和烷基取代。
25.根据权利要求24所述的具有式(I)的化合物，其中该卤素是氯。
26.根据权利要求24或25所述的具有式(I)的化合物，其中该烷基被一个或多个卤素原子取代。
27.根据权利要求26所述的具有式(I)的化合物，其中该被取代的烷基是CF3。
28.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其混合物、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
29.一种治疗增生性障碍的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其混合物。
30.一种治疗增生性障碍的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予根据权利要求28所述的药物组合物。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中该增生性障碍是转移性癌症。
32.一种诱导细胞、尤其经历细胞分裂的细胞中的细胞凋亡的方法，该方法包括使该细胞与根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其混合物、或根据权利要求28所述的组合物接触。
33.一种抑制细胞迁移的方法，该方法包括使该细胞与根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其混合物、或根据权利要求28所述的药物组合物接触。
34.根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其混合物用于治疗增生性障碍的用途。
35.根据权利要求28所述的药物组合物用于治疗增生性障碍的用途。
36.根据权利要求34或35所述的用途，其中该增生性障碍是转移性癌症。
37.根据权利要求1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物、或其混合物在用于治疗增生性障碍的药剂的制造中的用途。
38.根据权利要求37所述的用途，其中该增生性障碍是转移性癌症。
CN201580025953.6A 2014-05-22 2015-05-22 ω‑3类似物 Pending CN106536478A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2014901922A AU2014901922A0 (en) 2014-05-22 Omega-3 analogues
AU2014901922 2014-05-22
PCT/AU2015/050267 WO2015176135A1 (en) 2014-05-22 2015-05-22 Omega-3 analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106536478A true CN106536478A (zh) 2017-03-22

Family

ID=54553117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580025953.6A Pending CN106536478A (zh) 2014-05-22 2015-05-22 ω‑3类似物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20170183297A1 (zh)
EP (1) EP3145908A4 (zh)
JP (1) JP2017520526A (zh)
KR (1) KR20170030474A (zh)
CN (1) CN106536478A (zh)
AU (1) AU2015263858A1 (zh)
CA (1) CA2946164A1 (zh)
MX (1) MX2016015255A (zh)
PH (1) PH12016502311A1 (zh)
SG (1) SG11201608342VA (zh)
WO (1) WO2015176135A1 (zh)
ZA (1) ZA201607059B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3012031C (en) 2016-01-22 2024-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
ES2775449T3 (es) 2016-01-22 2020-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de cianoindolina sustituida como inhibidores de nik
US20190119299A1 (en) 2016-06-30 2019-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv Cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
CN109641882B (zh) 2016-06-30 2022-10-28 杨森制药有限公司 作为nik抑制剂的杂芳族衍生物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046123A1 (en) * 2002-11-16 2004-06-03 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives useful as heparanase inhibitors
WO2006045119A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2009086426A2 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
WO2009086429A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2869239A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyranopyridone inhibitors of tankyrase

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2559665A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
EP2208720A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-21 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Novel eicosanoid derivatives
WO2012083153A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Nektar Therapeutics Oligomer-containing apremilast moiety compounds
US8993614B2 (en) * 2012-03-15 2015-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
USRE47750E1 (en) * 2012-03-28 2019-12-03 University Of Central Florida Research Foundation, Inc. Anti-metastatic agents predicated upon polyamine macrocylic conjugates
WO2013170191A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
MA37808A1 (fr) * 2012-06-27 2018-03-30 Alzheimers Institute Of America Inc Composés et leurs utilisations thérapeutiques
US8703197B2 (en) * 2012-09-13 2014-04-22 International Business Machines Corporation Branched polyamines for delivery of biologically active materials
WO2014078895A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 The University Of Sydney Omega-3 analogues
EP3013812B1 (en) * 2013-06-28 2019-10-16 Nektar Therapeutics Kappa opioid agonists and uses thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046123A1 (en) * 2002-11-16 2004-06-03 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives useful as heparanase inhibitors
WO2006045119A2 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2009086426A2 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
WO2009086429A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2869239A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyranopyridone inhibitors of tankyrase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOKCEN YASAYAN ET AL.: "Multi-modal switching in responsive DNA block co-polymer conjugates", 《PHYS. CHEM. CHEM. PHYS.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2946164A1 (en) 2015-11-26
EP3145908A1 (en) 2017-03-29
EP3145908A4 (en) 2018-05-09
JP2017520526A (ja) 2017-07-27
ZA201607059B (en) 2018-11-28
SG11201608342VA (en) 2016-11-29
PH12016502311A1 (en) 2017-02-13
WO2015176135A1 (en) 2015-11-26
US20170183297A1 (en) 2017-06-29
KR20170030474A (ko) 2017-03-17
AU2015263858A1 (en) 2016-12-01
MX2016015255A (es) 2017-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2670864T3 (es) Inhibidores de histonas desmetilasas
JP6315848B2 (ja) Ｍｅｋ／ｐｉ３ｋ二重阻害剤および該阻害剤を使用する治療方法
JP6966425B2 (ja) 抗がん剤としての複素環式の限定された三環系スルホンアミド
ES2975689T3 (es) Derivado de tetrahidronaftaleno
JP2021534215A (ja) 病的症状の治療における使用のための芳香族分子
CN106536478A (zh) ω‑3类似物
JP2024138495A (ja) 病的状態の治療における使用のための芳香族分子
TW201041576A (en) Nitrile derivatives and their pharmaceutical use and compositions
AU2013350311B2 (en) Omega-3 analogues
EP4572750A2 (en) 2-diarylmethyl-4-aminotetrahydropyran sulfonimidamides as anticancer, antiinflammatory, antifibrotic and neuroprotective agents
CN110950786A (zh) 新型cyp-类二十烷酸衍生物
JP7630193B2 (ja) １，２，４，５－テトラオキサン化合物の標的化送達及びその使用
JP2025111455A (ja) 抗増殖活性を有するフェノキシ（ヘテロ）アリールエーテル
CN101475506A (zh) 高级脂肪酸衍生物类新化合物及其制备方法和抗肿瘤用途
JP7488396B2 (ja) 新規の芳香族化合物
CN113845484B (zh) 喹唑啉类小分子抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用
WO2023023594A9 (en) 2‑diarylmethyl‑4‑aminotetrahydropyran derivatives and related compounds as anticancer, antiinflammatory, antifibrotic and neuroprotective agents
CN108218814A (zh) 靶向sirt3激动剂及其在aml治疗药物中的应用
JP7697168B2 (ja) 含窒素脂肪族複素環を有するカルバモ（ジチオペルオキソ）チオレート化合物の製造方法とその悪液質に対する治療の応用
TWI535725B (zh) 用以治療發炎和／或腫瘤的新穎倍半萜類化合物之衍生物及包含此新穎倍半萜類化合物之衍生物的組合物
JP2018090517A (ja) Ｌｐａ５受容体作動薬

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20190215

AD01 Patent right deemed abandoned