CN106511269A - 一种姜黄素纳米混悬眼用制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种姜黄素纳米混悬眼用制剂及制备方法，姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬剂或姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂。它是在姜黄素中加入眼用制剂药用辅料制成。本发明的优点在于：显著提高了姜黄素的溶解度、溶出速度并增加了药物的有效吸收、延长了眼部滞留时间，提高了药物生物利用度，可用于治疗白内障等疾病，凝胶剂可延长药物在眼部的保留时间，减少给药次数和给药剂量，不仅提高了患者顺应性，同时降低了药物的副作用。所述制剂制备方法工艺可行、质量可控，有非常广阔的产业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及眼科疾病的药物，尤其是涉及一种姜黄素纳米混悬眼用制剂及制备方法。
背景技术
白内障是世界首位致盲因素，同时也是我国第一位的致盲眼病。研究表明在白内障发生发展过程度中，自由基以及与其相关的氧化应激是导致晶状体生理功能改变、最终导致白内障的枢纽。
姜黄素是从姜科姜黄属(curcuma L.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种天然有效成分，分子式为C21H20O6。姜黄素为水难溶性药物，具有不饱和脂族及酚羟基，能提供质子阻断自由基链式反应，已有文献对姜黄素原料药的体外抗硒性白内障作用及外伤性白内障作用进行考察，结果显示姜黄素可推迟硒性白内障的发生、发展并抑制早期轻度外伤性白内障形成。但是，由于姜黄素稳定性差、溶解度小、体内生物利用度极低等，限制了姜黄素在眼部的应用、推广。如何改善姜黄素上述缺点，制备生物利用度高、患者顺应性好的的滴眼用眼用制剂，成为近年来药学工作者的亟待解决的课题。
纳米混悬剂是不使用任何载体，由纯的药物粒子在少量的稳定剂作用下高度分散在分散介质中形成的亚微粒胶体分散系统，粒径一般在10-1000nm。其比表面积大，药物能够迅速的溶出，有效解决药物溶解度低的问题。
眼用凝胶常以亲水性高分子材料为载体，有较好的生物相容性，为半固体制剂，可延长药物的作用时间，减少给药次数，能克服滴眼液生物利用度低、眼膏剂油腻不易涂抹以及混悬剂眼部不适等缺点。
尚未见姜黄素纳米混悬剂及姜黄素纳米混悬凝胶剂用于白内障的治疗。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种能显著提高姜黄素的溶解度、溶出速度并增加药物的有效吸收、延长眼部滞留时间、提高药物生物利用度、可用于治疗白内障等疾病的姜黄素纳米混悬眼用制剂。
本发明的第二个目的是提供一种姜黄素纳米混悬眼用制剂的制备方法。
本发明的第一个目的是这样实现的：
一种姜黄素纳米混悬眼用制剂，特征是：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬剂或姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂。
A、姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬剂：
在100mL姜黄素眼用纳米混悬剂中含有如下以重量计的组分：
姜黄素：0.05-10.0g；
稳定剂：0.01-40.0g；
渗透压调节剂：0.01-10.0g；
pH调节剂：0.01-2.0g；
防腐剂：0.02-1.0g；
抗氧剂：0.01-5.0g；
金属螯合剂：0.001-0.1g
余量为注射用水。
所述稳定剂在本发明中起的是形成纳米制剂并达到稳定作用，选自以下材料，包含以下材料中的一种或多种的任意组合：吐温20、吐温60、吐温80、司盘20、司盘80、卖泽35、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、泊洛沙姆、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸、依地酸盐依地酸、异抗坏血酸及其钠盐、硫脲、丙烯酸树脂类、纤维素及其衍生物、聚氧乙烯蓖麻油、泰洛沙泊中的一种或任意混合物。
所述稳定剂优选泊洛沙姆、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂RL100和乙基纤维素。
所述渗透压调节剂为氯化钠、聚乙二醇、甘油、葡萄糖、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、甘露醇和丙二醇中的一种或多种。
所述pH调节剂为NaOH、HCl、枸橼酸、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸钠、醋酸和醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种。
所述防腐剂为硫柳汞、山梨酸、醋酸苯汞、苯扎氯胺、苯扎溴胺、苯甲酸钠、苯氧乙醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和三氯叔丁醇中的一种或多种。
所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素E、维生素A、维生素C和胡萝卜素中的一种或多种。
所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸（Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，EDTA）、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一种或多种。
由于是眼用制剂，为符合药品制剂标准，所述水为蒸馏水或注射用水。
B、姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂：
在100mL姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂中含有如下以重量计的组分：
姜黄素：0.1-20.0g；
凝胶基质：0.2-20g；
稳定剂：0.02-80.0g；
渗透压调节剂：0.01-10.0g；
pH调节剂：0.01-2.0g；
防腐剂：0.02-1.0g；
抗氧剂：0.01-5.0g；
金属螯合剂：0.001-0.1g；
余量为注射用水。
所述稳定剂在本发明中起的是形成纳米制剂并达到稳定作用，选自以下材料，包含以下材料中的一种或多种的任意组合：吐温20、吐温60、吐温80、司盘20、司盘80、卖泽35、月桂醇硫酸钠、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、泊洛沙姆、聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、依地酸、依地酸盐依地酸、异抗坏血酸及其钠盐、硫脲、丙烯酸树脂类、纤维素及其衍生物、聚氧乙烯蓖麻油、泰洛沙泊中的一种或任意混合物。
所述稳定剂泊洛沙姆、吐温80、聚乙烯吡咯烷酮K30、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂RL100和乙基纤维素。
所述凝胶基质为凝胶材料和增稠剂经混合使用，凝胶材料选自以下材料，包含以下材料中的一种或多种的任意组合：泊洛沙姆、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠及其衍生物、阿拉伯胶、西黄耆胶、瓜尔豆胶、卡波姆、植物凝集素、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、糊精及衍生物、透明质酸钠、壳聚糖、甘油磷酸钠、海藻酸盐、结冷胶、去乙酰结冷胶、聚羧乙烯、聚卡波菲、泰洛沙泊。
所述增稠剂选自以下材料，包含以下材料中的一种或多种的任意组合：糊精及衍生物、海藻酸钠及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄耆胶、瓜尔豆胶、卡波姆、植物凝集素、透明质酸、黄原胶、壳聚糖、糊精及衍生物、泰洛沙泊。
所述渗透压调节剂为氯化钠、聚乙二醇、甘油、葡萄糖、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼砂、甘露醇和丙二醇中的一种或多种。
所述pH调节剂为NaOH、HCl、枸橼酸、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸钠、醋酸和醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或多种。
所述防腐剂为硫柳汞、山梨酸、醋酸苯汞、苯扎氯胺、苯扎溴胺、苯甲酸钠、苯氧乙醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯和三氯叔丁醇中的一种或多种。
所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素E、维生素A、维生素C和胡萝卜素中的一种或多种。
所述金属螯合剂为EDTA、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一种或多种。
由于是眼用制剂，为符合药品制剂标准，所述水为蒸馏水或注射用水。
本发明的第二个目的是这样实现的：
一种姜黄素纳米混悬眼用制剂的制备方法，特征是：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬剂，制备方法包括以下步骤：
（1）、将稳定剂溶解于100mL注射用水中得到稳定剂溶液，再将姜黄素分散于稳定剂溶液中，得到姜黄素混悬液；
（2）、对步骤（1）所得姜黄素混悬液使用高速剪切机、乳匀机、高压均质机、探头超声或球磨机进行加工，制得姜黄素纳米混悬剂；
（3）、在纳米混悬剂中加入渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、金属螯合剂；
（4）、灌装即得姜黄素眼用纳米混悬剂。
或，一种姜黄素纳米混悬眼用制剂的制备方法，特征是：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂，制备方法包括以下步骤：
（1）、稳定剂溶解于50-70mL注射用水中得到稳定剂溶液；加入姜黄素混匀，得到姜黄素混悬液；
（2）、对步骤（1）所得姜黄素混悬液使用高速剪切机、乳匀机、高压均质机、探头超声或球磨机进行加工，制得姜黄素纳米混悬剂A；
（3）、使用余量的注射用水溶解凝胶基质，搅拌均匀，得到凝胶基质水溶液B；
（4）、将姜黄素纳米混悬剂A和凝胶基质水溶液B混匀，加入渗透压调节剂、pH调节剂，以调节pH值和渗透压，加入金属螯合剂、抗氧剂、防腐剂，补充注射用水至100mL，灌装即得姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂。
姜黄素眼用纳米混悬剂的有益效果：该姜黄素眼用纳米混悬剂所含辅料种类和用量均较少，而姜黄素是以一定的晶型或无定型状态存在的固体纳米颗粒；滴眼使用后，能在结膜囊内和角膜表面滞留较长时间，同时较高的药物浓度有利于浓度梯度依赖的角膜药物透过，提高生物利用度，延长作用时间，提高疗效。姜黄素纳米混悬眼用制剂与普通混悬剂相比，粒径更小，药物溶出速度更快，眼部吸收速率和程度就更大，姜黄素纳米混悬眼用制剂中的药物颗粒有较大的表面积，在眼部具有一定的黏附性，可提高药物的吸收程度，延长作用时间。
姜黄素眼用纳米混悬剂的粒径可以通过改变探头超声的功率和超声时间以及调节高压均质的压力和更改循环次数进行调节。
姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂的有益效果：综合利用了纳米混悬剂以及凝胶剂的优点，更进一步提高姜黄素的生物利用度，大大提高患者的顺应性。
本发明的优点在于：显著提高了姜黄素的溶解度、溶出速度并增加了药物的有效吸收、延长了眼部滞留时间，提高了药物生物利用度，可用于治疗白内障等疾病，凝胶剂可延长药物在眼部的保留时间，减少给药次数和给药剂量，不仅提高了患者顺应性，同时降低了药物的副作用。所述制剂制备方法工艺可行、质量可控，有非常广阔的产业化前景。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1-3：姜黄素眼用纳米混悬剂
注：“/”表示未添加。
姜黄素眼用纳米混悬剂的制备方法如下：
（1）将稳定剂溶解于100mL注射用水中得到稳定剂溶液，再将药物分散于稳定剂溶液中；
（2）使用高速剪切乳化法，转速为16000rpm，剪切时间6min，制得平均粒径在30微米左右的初混悬液，然后将上述初混悬液进行高压均质，控制均质温度为10摄氏度，均质工艺如下：先在200bar、400bar、600bar、800bar循环均质6次，然后在1000bar压力下循环20次，调节pH和渗透压，得到纳米晶体，加入防腐剂、抗氧剂、金属螯合剂，灌装即得。
实施例4-7：姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂
注：“/”表示未添加。
姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将稳定剂溶解于50-70mL注射用水中得到稳定剂溶液，再将药物分散于稳定剂溶液中；
（2）使用球磨机，使用氧化锆为研磨介质，35Hz研磨7小时，取出制剂，过滤除去研磨介质，制得纳米混悬剂A；
（3）使用余量的注射用水溶解凝胶基质，搅拌均匀，得到凝胶基质水溶液B，将A和B混匀，调节pH值和渗透压，加入金属螯合剂、抗氧剂或防腐剂，补充注射用水至100mL，灌装即得。
实施例8 药效学评价
所用测试制剂为：实施例5
建立硒性白内障大鼠模型，对照组和模型组动物给予生理盐水（5微升/20g），给药组动物给予同体积的姜黄素混悬液、姜黄素纳米混悬凝胶剂，每天给药3次，持续8天。除对照组动物外，各组动物在首次给药后的30min后于颈背部皮下注射亚硒酸钠的生理盐水溶液。所有动物在实验结束后，处死，迅速剖出眼球，分离晶状体，测定晶状体总超氧化物歧化酶（SOD）活力、丙二醛（MDA）及谷胱甘肽（GSH）含量。按总SOD检测试剂盒的方法测得空白组、模型组、姜黄素混悬液组、姜黄素纳米混悬凝胶剂组的SOD活力分别为(65.2±4.5)、(24.1±1.1)、(47.7±5.1)、(58.1±7.0) U·mg prot-1，MDA含量分别为(3.4±0.4)、(18.8±0.4)、(9.4±0.6)、(6.0±2.1) mol·mL-1，GSH含量分别为(49.9±0.9)、(17.5±1.8)、(19.1±1.1)、(38.1±2.6) mg·g prot-1。
Claims (5)
1.一种姜黄素纳米混悬眼用制剂，其特征在于：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬剂或姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂。
2.根据权利要求1所述的姜黄素纳米混悬眼用制剂，其特征在于：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬剂，在100mL姜黄素眼用纳米混悬剂中含有如下以重量计的组分：
姜黄素：0.05-10.0g；
稳定剂：0.01-40.0g；
渗透压调节剂：0.01-10.0g；
pH调节剂：0.01-2.0g；
防腐剂：0.02-1.0g；
抗氧剂：0.01-5.0g；
金属螯合剂：0.001-0.1g
余量为注射用水。
3.根据权利要求1所述的姜黄素纳米混悬眼用制剂的制备方法，其特征在于：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬剂，制备方法包括以下步骤：
（1）、将稳定剂溶解于100mL注射用水中得到稳定剂溶液，再将姜黄素分散于稳定剂溶液中，得到姜黄素混悬液；
（2）、对步骤（1）所得姜黄素混悬液使用高速剪切机、乳匀机、高压均质机、探头超声或球磨机进行加工，制得姜黄素纳米混悬剂；
（3）、在纳米混悬剂中加入渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、金属螯合剂；
（4）、灌装即得姜黄素眼用纳米混悬剂。
4.根据权利要求1所述的姜黄素纳米混悬眼用制剂，其特征在于：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂，在100mL姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂中含有如下以重量计的组分：
姜黄素：0.1-20.0g；
凝胶基质：0.2-20g；
稳定剂：0.02-80.0g；
渗透压调节剂：0.01-10.0g；
pH调节剂：0.01-2.0g；
防腐剂：0.02-1.0g；
抗氧剂：0.01-5.0g；
金属螯合剂：0.001-0.1g；
余量为注射用水。
5.根据权利要求1所述的姜黄素纳米混悬眼用制剂的制备方法，其特征在于：姜黄素纳米混悬眼用制剂为姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂，制备方法包括以下步骤：
（1）、稳定剂溶解于50-70mL注射用水中得到稳定剂溶液；加入姜黄素混匀，得到姜黄素混悬液；
（2）、对步骤（1）所得姜黄素混悬液使用高速剪切机、乳匀机、高压均质机、探头超声或球磨机进行加工，制得姜黄素纳米混悬剂A；
（3）、使用余量的注射用水溶解凝胶基质，搅拌均匀，得到凝胶基质水溶液B；
（4）、将姜黄素纳米混悬剂A和凝胶基质水溶液B混匀，加入渗透压调节剂、pH调节剂，以调节pH值和渗透压，加入金属螯合剂、抗氧剂、防腐剂，补充注射用水至100mL，灌装即得姜黄素眼用纳米混悬凝胶剂。
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Application publication date: 20170322 |