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CN106518854A - 一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法 - Google Patents

一种盐酸维拉佐酮晶型ⅳ的制备方法 Download PDF

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CN106518854A
CN106518854A CN201610839971.4A CN201610839971A CN106518854A CN 106518854 A CN106518854 A CN 106518854A CN 201610839971 A CN201610839971 A CN 201610839971A CN 106518854 A CN106518854 A CN 106518854A
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CN
China
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preparation
crystal formation
vilazodone hydrochloride
crystal form
vilazodone
Prior art date
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Pending
Application number
CN201610839971.4A
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English (en)
Inventor
闫东
赵国磊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物研发领域，具体涉及一种通用的盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ的制备方法。盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ是公认的药物制剂的优势晶型，具有晶型相对稳定、能够最好的发挥治疗疾病的作用以及毒副作用较低的特点。本发明具体研究了盐酸维拉佐酮的非优势晶型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅺ和Ⅷ)转化成为优势晶型Ⅳ的制备方法。所述的制备方法操作简单、工艺重现性良好，通过我们的研究提高盐酸维拉佐酮的临床疗效，将是一件非常有益于公众用药安全有效的工作。

Description

一种盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及了抗抑郁药物盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ制备工艺的研究与开发。
背景技术
维拉佐酮(Vilazodone)，化学名：5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃草酰胺，由森林实验室制药公司和德国默克公司共同研发，于2011年在FDA获批上市，用于治疗成人重度抑郁症。该药具有5-HT1A受体部分激动剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂双重活性，盐酸维拉佐酮具有的起效快、不增体重、不影响性功能、耐受性好、不良反应小的特点使其具有很大的前景。其结构式如下：
药物多晶型的研究是新药研发、工艺设计以及药物剂型设计过程中非常重要的组成部分。充分了解某一药物多晶型的现象及各种晶型的性质，对于药物研发工作者根据生物利用度及稳定性在设计原料药及制剂的制备工艺时具有极大的帮助。同时也保证了药物的质量，为患者的安全用药提供了有力的保障。当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型(当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等,且适合药品开发的晶型)，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
盐酸维拉佐酮属多晶型药物，其中原研商专利CN1516699研究开发了盐酸维拉佐酮的系列晶型，包括晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等十四种晶型，并明确指出了晶型Ⅳ作为固体制剂的明显的优势，因此研究盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ的制备将是非常有意义的一件事情，不仅提高了仿制药的质量，同时为广大人民用药安全提供了有力的保障。
发明内容
本发明主要研究了盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ的制备方法：以搅拌的方式使甲醇与不同晶型的药物充分混匀，过滤后滤饼高温干燥，即得目标晶型的维拉佐酮。
甲醇与药物的体积质量比为10:1~40:1，其中甲醇与药物体积质量比为最佳为15:1；搅拌时间为1~24小时，最佳搅拌时间为10小时。
将过滤所得到的滤饼真空干燥，干燥温度为60~150℃，最佳干燥温度为110℃。
以上所述的溶剂试剂市售易得且成本低廉。
本发明具体研究了盐酸维拉佐酮的非优势晶型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅺ和Ⅷ)转化成为优势晶型Ⅳ的制备方法。所述的制备方法操作过程简单、工艺重现性良好，通过我们的研究能够提高了盐酸维拉佐酮的临床疗效，将是一件非常有益于公众用药安全有效的工作。
附图说明
附图1. 实施例2盐酸维拉佐酮晶型Ⅱ；
附图2. 实施例3盐酸维拉佐酮晶型Ⅲ；
附图3. 实施例4盐酸维拉佐酮晶型Ⅷ；
附图4. 实施例5盐酸维拉佐酮晶型Ⅺ；
附图5. 实施例6盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ。
实施例
以下结合实例对本发明进行更详细的描述，但不作为对本发明的限制。
实施例1
将1 g维拉佐酮(HPLC 99 %)充分溶解于丙酮(AR，50 mL)中，向其中慢慢滴加盐酸水溶液(1 M，2 mL)，过程中大量白色沉淀生成，减压抽滤以除去溶剂，40℃真空干燥得盐酸维拉佐酮(晶型Ⅰ)。
实施例2
将1 g维拉佐酮(HPLC 99 %)充分溶解于四氢呋喃(AR，20 mL)中，向其中慢慢滴加盐酸水溶液(2 M，0.5 mL)，过程中大量白色沉淀生成，减压抽滤以除去溶剂，40℃真空干燥得盐酸维拉佐酮(晶型Ⅱ)。
实施例3
将1 g维拉佐酮(HPLC 99 %)充分溶解于四氢呋喃(AR，20 mL)中，向其中慢慢滴加盐酸水溶液(2 M，0.5 mL)，过程中大量白色沉淀生成，减压抽滤以除去溶剂，80℃真空干燥得盐酸维拉佐酮(晶型Ⅲ)。
实施例4
将1 g维拉佐酮(HPLC 99 %)充分溶解于四氢呋喃(AR，20 mL)中，向其中慢慢滴加盐酸水溶液(2 M，0.5 mL)，过程中大量白色沉淀生成，减压抽滤以除去溶剂，80℃真空干燥得盐酸维拉佐酮，将所得盐酸维拉佐酮与水充分混溶搅拌10小时，减压抽滤以除去溶剂，40℃真空干燥得盐酸维拉佐酮(晶型Ⅷ)。
实施例5
将1 g维拉佐酮(HPLC 99 %)充分溶解于四氢呋喃(AR，20 mL)中，向其中慢慢滴加盐酸水溶液(2 M，0.5 mL)，过程中大量白色沉淀生成，减压抽滤以除去溶剂，80℃真空干燥得盐酸维拉佐酮，将所得盐酸维拉佐酮与甲醇充分混溶搅拌10小时，减压抽滤以除去溶剂，40℃真空干燥得盐酸维拉佐酮(晶型Ⅺ)。
实施例6
将1 g所得盐酸维拉佐酮(以上实施例所得)与甲醇(15 mL)充分混溶搅拌10小时，减压抽滤以除去溶剂，110℃真空干燥得盐酸维拉佐酮(晶型Ⅳ)。

Claims (5)

1.盐酸维拉佐酮晶型Ⅳ的一种制备方法，其特征在于：以搅拌的方式使甲醇与不同晶型的药物充分混匀，过滤后滤饼高温干燥，即得晶型Ⅳ的维拉佐酮。
2.根据权利要求1所述晶型Ⅳ的制备方法，其特征在于甲醇与药物的体积质量比为10:1~40:1，搅拌时间为1~24小时。
3.根据权利要求1和2所述晶型Ⅳ的制备方法，甲醇与药物体积质量比优选15:1，搅拌时间优选10小时。
4.根据权利要求1所述晶型Ⅳ的制备方法，将过滤所得到的滤饼真空干燥，干燥温度为60~150℃。
5.根据权利要求1和4所述晶型Ⅳ的制备方法，干燥温度优选110℃。
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Application publication date: 20170322

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