CN106492216A - 经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明首次公开了一种经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统及其制备方法和应用。本发明通过优化载体配方，维护增强纳米抗体的稳定性和组织穿透性，实现了纳米抗体生物药通过头颈部外表皮层和鼻腔内表皮层的给药。该给药制剂系统可用于特异性纳米抗体治疗脑部和中枢神经系统的多种疾病，还可用于老年脑力神经系统的维护和保健。本发明给药制剂系统开拓了纳米抗体生物医药的新剂型和安全有效的中枢神经系统给药方式。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种特异性纳米抗体的经皮给药制剂系统，特别是经头颈部外表皮层和鼻腔内表皮层的给药制剂系统及其制备方法，以及所述产品针对疾病治疗和脑力神经系统的维护与保健的应用。
背景技术
血脑屏障(the blood-brain barrier，BBB)是脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织。但由于治疗药物也能够被阻挡在外，血脑屏障成为了治疗脑部疾病的主要障碍。
要发挥生物药与化学药对脑部疾病的治疗作用，必须使损伤或病变脑区获得有效的药物浓度。由于人体血脑屏障的存在，使大多数药物无法通过注射口服等给药途径在脑组织中，尤其是病变部位达到有效的治疗浓度。
大脑本质上是一个独立的生态系统，它拥有专门的抗感染防御体系和独特的废物清除程序。血脑屏障严格控制着进出大脑的大分子，允许大脑在摄取营养和氧的同时排出废弃物。
血脑屏障其实就是内皮细胞，这些内皮细胞形成的多层膜紧紧包裹住大脑中所有的血管，不让大脑接触血液中的有毒物质。血脑屏障可以阻挡细菌、病毒和其它所有有毒物质进入大脑，在阻挡有害物质进入的同时，通过专门的运输机制，血脑屏障可以允许重要分子——例如葡萄糖通过。
血脑屏障的缺点之一是对绝大多数药物具有完全屏蔽作用，只有某些特定种类的脂肪和脂溶性化合物才不受血脑屏障的限制，但是即便如此也不管用，因为这类药物会进入全身所有细胞中，导致严重的副作用。
另一方面，目前用于脑部内或脑部上疾病的治疗选择，包括外科手术、放射、化疗、以及局部肿瘤内治疗等方法，都含有各种缺陷和隐患，使得其在治疗疾病时并不那么理想。因此，开发一种更加可靠的、更轻易的、以及有效的用于治疗恶性脑部疾病的方法就显得尤为迫切。
例如在神经退行性疾病的药物治疗方面，由于BBB的存在，其治疗难度大。目前的临床应用药物中，几乎100%大分子药物和约98%小分子药物难以透过BBB进入中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)。通过注射或口服途径的全身给药除了难以穿透BBB外，还可能因为在其他组织的大量分布，可能带来胃肠道反应、心律失常等副作用，并且老年患者，尤其是AD患者，服药顺应性差，难以坚持多次多剂量服用。
血脑屏障是神经科学需要攻克的一道难关，找到有效、特别是安全和可逆地打开血脑屏障的方法，是神经学疗法发展多年来的主要目标之一。众所周知，由于血脑屏障的存在，诸如脑部癌症(即恶性神经胶质瘤)以及在脑部中或者脑部周围形成的其他癌症的疾病非常难以治疗，因此具有高的死亡率。
用于治疗脑部肿瘤的最直接方式是通过外科手术将其去除。手术在获得组织诊断结果及从相邻的正常脑部中去除肿瘤的质量效应方面是有效的。然而，其是侵入性的、昂贵的、并且对于病人有引起潜在手术并发症的风险。最重要的是，手术不能治疗恶性的脑部肿瘤，因为在确诊时癌细胞通常已经侵入到正常的脑部。此外，手术仅在肿瘤处于手术可到达的位置时是可用的。位于脑部内深处的肿瘤通常是不宜动手术的，这是因为手术会严重削弱病人的神经功能。即使手术是可行的，仍然存在脑部受损的风险以及与手术相关的极长的恢复时间。
放射治疗也是一种用于脑部癌症的治疗模式。其通常被设定为分段(Fractionated)剂量治疗，在数周的时间段内覆盖围绕肿瘤的某一区域。包括射波刀(Cyberknife)和伽马刀的空间局部形式的放射都曾被使用，具有不同水平的成功。尽管放射仍被广泛认为是用于恶性脑部肿瘤的附加治疗的有效方式，但其具有的缺点是它仅有有限的小部分应用，因为脑部的一些部位被放射到会形成严重后遗症。
系统化疗可用于对抗脑部肿瘤。系统化疗是作为放射和手术的辅助的一个可行的选择。然而，由于血脑屏障原因与来自化疗制剂的系统副作用的原因，系统化疗在脑部癌症方面是大大受限的。
1993年比利时科学家首次报道骆驼血液中的抗体有一半左右没有轻链，而且这些缺失轻链的“重链抗体”(heavy-chain antibodies, HCAbs)能像正常抗体一样与抗原等靶标紧密结合，另外不像scFv那样互相沾粘，甚至聚集成块。
骆驼单链抗体只包含一个重链可变区（Variable domain of heavy-chainantibody , VHH)和两个常规的恒定区CH2与CH3区，更重要的是单独克隆并表达出来的VHH区具有很好的结构稳定性与抗原结合活性，VHH是目前己知的可结合目标抗原的最小单位，所以VHH也被称为纳米抗体(Nanobody)。骆驼单链抗体具有高亲和力和高特异性的特点，而免疫原性(尽管非人源，但免疫原性很低)和毒性则非常低，且不容易粘连。
与人抗体的重链可变区VH相比，纳米抗体的簇互补区CDR3更长，可以形成凸环结构，能够深入抗原内部更好的结合抗原，因而亲和力更高。此外，纳米抗体的疏水残基被亲水残基取代，水溶性更好，不易形成聚集体。
纳米抗体是目前已知的可结合目标抗原的最小单位。VHH晶体大小2.5nm×4nm，分子量只有12KD-15KD，其分子结构比较稳定，能够耐高温并在极端苛刻的环境中保持活性。研究证实，将VHH在37℃放置1周仍能保持80%的生物活性，表明纳米抗体在室温下保存相当稳定，这使其比常规抗体更易于储藏和运输。
纳米抗体具有强而快的组织穿透能力，而且能够有效穿透脑部与上颈部皮肤和鼻腔粘膜，进入脑部致密组织如实体瘤中发挥作用，为脑部给药提供了新方法。
同时，纳米抗体具有可逆的重折叠能力即易复性，试验表明，纳米抗体在90℃高温处理后，仍然保持了较高的活性，能重新获得抗原结合能力。而所有常规抗体在90℃处理后都丧失了活性，发生了不可逆的聚合。在恶劣条件，如在离液剂、存在蛋白酶和极度pH值变性的条件下，正常抗体会失效或分解，而纳米抗体仍具有高度的稳定性。
另外，纳米抗体在强变性剂的条件下也表现出不易变性或者变性后易复性的特点。
与传统抗体相比，1）纳米抗体容易获得，通过免疫、B淋巴细胞分离、抗体库展示技术筛选等均能获得；2）稳定性好，其内部折叠中含有多个二硫键，使其结构具有很好的稳定性，可在常温放置；3）可溶性高，不像scFv那样容易聚集成团，纳米抗体亲水性好，具有很好的水溶性，能提高作为药物的利用率；4）吸收好，由于可溶性高，所以纳米抗体具有高吸收率的优点；5）纳米抗体表达容易，不像传统抗体那样必须要在哺乳动物细胞中进行表达，难度大、产量低、成本高，VHH可以在原核细胞中进行高效表达，有研究者将产量提高到了2.5g/L；6）人源化简单，与人类重链基因的同源性在80～90%，人源化已经取得成功；7）纳米抗体容易穿过生物膜系统，也易于偶联其他分子。
随着生物工程技术的不断发展，大量纳米抗体药物将不断涌现。目前其临床试验的主要剂型为注射剂和口服剂。由于纳米抗体药物分子量小，体内稳定性差，且口服时易受胃肠道酶降解和肝脏酶系统的首过效应影响，要达到有效的药物治疗浓度，病人需要长期多次重复注射或口服给药。
经头颈部内外表皮的给药制剂系统是指能促进治疗药物有效透过头颈部皮层组织或鼻腔粘膜，进入头颅内系统作用的控释药物经皮给药系统。其可避免胃肠道pH、酶、食物及其他药物的相互作用而引起的胃肠道吸收困难，避免首过效应。还可以避免注射给药带来的不便与低效率，延长单次给药后的疗效，通过药物贮库和控释特性控制半衰期短药物的治疗时间。
由于特殊的物理和生物特性，纳米抗体能够有效地穿透头颈部外皮组织和鼻腔粘膜内皮组织进入颅内，实现透皮颅内给药。纳米抗体经头颈内外表皮给药是一种安全有效的给药方式，是生物医药施药方式方法和剂型的创新。
利用纳米抗体打开大脑的终极防线——血脑屏障，许多治疗肿瘤的药物就可以进入大脑，包括老年痴呆症也可以用同样的手段进行治疗，使这种方法成为治疗癌症、帕金森和老年痴呆症等恶性脑病的巨大进步。
人体鼻腔与颅腔在解剖生理上有着独特的联系，嗅神经上皮是中枢神经系统(CNS)与外界直接接触的唯一组织。被鼻纤毛覆盖的嗅神经感觉神经元的轴突形成束，能够穿过筛板进入颅腔，并且与脑内嗅球的僧帽细胞和丛细胞(mitral and tufted cells)形成突触连接，这是药物从鼻腔吸收入脑的嗅黏膜上皮通路。鼻腔给药后，药物分子滞留于嗅部黏膜而易吸收进入脑脊液，因而可绕过BBB进入CNS，发挥治疗作用。
由于上述嗅神经通路和嗅黏膜上皮通路的存在，使得鼻腔已成为向脑内非侵袭性输送药物的有效途径。但由于一些药物的透膜能力差，以溶液形式直接给药易受鼻腔中酶的降解和鼻纤毛的清除，因此经鼻入脑的药量仍然很低，无法达到有效的临床治疗效果。因此，纳米抗体药物与鼻黏膜接触时间长，延缓药物消除，可提高药物有效入脑浓度。
鼻腔黏膜组织中的蛋白水解酶含量较少，有利于保持纳米抗体药物的稳定。纳米抗体药物分子量小，体积小，结构与生物活性稳定，易穿过脑部皮肤和鼻腔粘膜和皮层组织，达到理想的透皮吸收效果，进入脑部血液循环系统，到达预设病症靶点，发挥药物作用。
经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统通过头颈外表层和鼻腔粘膜内表层进行给药，具有疗效高、给药方便、非侵入性、无痛等优点，产品制备工艺简便，适合工业化生产，国内外未见其相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，所述给药系统无毒、低成本、方便使用，特别适用于纳米抗体类药物与其他药物混合的经头颈部外表皮层和鼻腔粘膜内表皮层部位给药。
此外，本发明的目的还在于提供上述纳米抗体给药制剂系统的制备方法及应用。
本发明所述的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统包括具有生物活性的特异性纳米抗体，以及维护增加纳米抗体稳定性和组织穿透性的抗体药物载体，所述抗体药物载体包括，但不限于水溶性高分子生物糖胶基质、聚乙烯醇、多聚氨基酸、甘油、磷脂、羧甲基纤维素钠、胶原蛋白、水解酶抑制剂中的一种，或几种的任意比例混合物，所述特异性纳米抗体包括人源化和非人源化的抗体形式。所述经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统非同于注射剂型和口服剂型，是将药物有效成分通过头颈部外表皮层皮肤和鼻腔黏膜内表皮层部位进行给药，具有无疼痛、自我给药和可在任何时间处理等优点，与注射剂型相比，使用简单，且给药效率高。
本发明中，所述的抗体药物载体是由水溶性高分子生物糖胶基质、聚乙烯醇等基质材料与水混合构成，此类抗体药物载体载药量大，与多种药物包括植物提取物、化学药物的亲和力好，经头颈部外表皮层和鼻腔粘膜缓释释药，透皮效果好、透气，皮肤贴敷舒适度高，基本无皮肤刺激及过敏反应，是理想的经头颈部外表皮层和鼻腔粘膜给药传送平台，与多种药物组合，能够制备多种缓释经头颈部外表皮层和鼻腔粘膜给药系统。
进而，本发明抗体药物载体中优选的载体为胶原蛋白，包括胶原蛋白肽、胶原和明胶。联合胶原蛋白作为纳米抗体应用，可以用于经头颈部外表皮层和鼻腔粘膜给药系统治疗其他脑部皮肤疾病。
胶原蛋白是一种高分子功能性蛋白质，是皮肤的主要组成部分，占皮肤真皮层80%的比重，在皮肤中构成了一张细密的弹力网，牢固锁住水分，支撑着皮肤。胶原蛋白是由3条肽链拧成螺旋纤维状蛋白质，也是人体内含量最丰富的蛋白质，广泛分布于结缔组织、皮肤、骨骼、内脏细胞间质及肌腔、韧带、巩膜等部位，大约占人体总蛋白质的30%及以上。它富含人体需要的脯氨酸、羟脯氨酸等胶原蛋白特征氨基酸，是人体细胞特别是肌肤细胞外基质中的重要组成部分。
胶原蛋白可细分为大分子胶原蛋白和小分子胶原蛋白肽，平常我们食用的猪蹄的胶质，里面含有胶原蛋白，但它是大分子蛋白质，其分子量在30万道尔顿以上，并不能被人体直接吸收，且吸收率很低；而通过酸碱、酶切等技术，把分子量控制在6000道尔顿以内的胶原蛋白，称之为胶原蛋白肽。肽是介于氨基酸和大分子蛋白质之间的物质，两个或以上的氨基酸脱水缩合形成若干个肽键从而组成一个肽，多个肽进行多级折叠就组成一个蛋白质分子。肽是精准的蛋白质片段，其分子只有纳米般大小，血管及肌肤等极易吸收，其吸收率要远远高于大分子蛋白质。
皮肤对胶原蛋白肽有很好的吸收作用，胶原蛋白肽分子量小，其不同肽段的多肽链没有相互铰链，而是呈线性结构。实验表明，胶原蛋白肽的吸收率在95～100%之间，而胶原蛋白吸收率在0～2.5%之间。胶原蛋白肽有良好的溶解性，胶原蛋白肽含有大量的亲水基团(-COOH，-NH2，-OH)，从而使得多肽与水分子之间的相互作用增强，其水溶性大为增加。胶原蛋白肽本身就是蛋白质类物质，安全，无任何毒副作用。
本发明一种优选的抗体药物载体是由以下重量份数的辅料混合构成：水溶性高分子生物糖胶基质8份、胶原8份、胶原蛋白肽10份，多羟化合物10份、聚乙烯醇5份、左旋糖酐10份、多聚氨基酸10份、甘油10份、磷脂5份、明胶2.5份、羧甲基纤维素钠1份、水20份。
利用上述抗体药物载体制备本发明给药制剂系统的方法是将所述重量份数的聚乙烯醇加入所述重量份数的水中，95℃加热搅拌45min，使聚乙烯醇完全溶解，依次加入所述重量份数的水溶性高分子生物糖胶基质、胶原、胶原蛋白肽、多羟化合物、左旋糖酐、多聚氨基酸、甘油、磷脂、明胶和羧甲基纤维素钠，加热至60～70℃搅拌15min，使完全溶解并混合均匀，待温度降至10～20℃，加入需要剂量的特异性纳米抗体，制成经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统。
本发明中，所述的特异性纳米抗体包括活性纳米抗体、纳米抗体片段及基因工程改造的纳米抗体，或多靶向纳米抗体聚合链接体。
本发明所述的纳米抗体还可以是表达和纯化的纳米抗体，或给药系统中活性益生微生物表达释放的活性纳米抗体、多靶向纳米抗体聚合链接体，纳米抗体与蛋白的偶联体，纳米抗体与药物的偶联体，以在头颈部外表皮层和鼻腔粘膜邻近进行表达和分泌。
具体地，上述纳米抗体聚合链接体中，包括相同或不同的纳米抗体之间的聚合，包括纳米抗体与融合蛋白的结合以延长药物在体内的半衰期，包括纳米抗体与化学小分子药物的结合。可以是相同或不同的纳米抗体之间进行聚合，也可以是纳米抗体与白蛋白进行结合，以延长药物在抗体药物载体以及人体内的半衰期。纳米抗体存在的半衰期并不是非常长，需要采取措施延长其在抗体药物载体和头颈部皮肤和鼻腔粘膜里的半衰期。本发明经头颈部外表皮层和鼻腔粘膜给药的纳米抗体制剂通过纳米抗体与白蛋白融合，Fc融合、PEG化等改造措施，纳米抗体存在于抗体药物载体及在头颈部皮肤上和鼻腔粘膜内的半衰期可以大大延长。
本发明所述的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统中，所述纳米抗体是针对不同病灶的特异性纳米抗体，所述病灶靶点包括，但不限于，头颈部皮肤和鼻腔及耳腔内环境和邻近器官的炎症、病毒细菌感染、头颈部肿瘤、脑神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿病、各类脑肿瘤、脑癌症、恶性神经胶质瘤、脑膜炎症、脑血管病、偏头痛、脑皮肤病、头皮疾病、老年痴呆症、特异性皮炎、鼻腔肿瘤与癌症、慢性鼻窦炎症等。
进而，具体地，所述纳米抗体针对性的病症靶点包括，但不限于，HER2(humanepidermal growth factor receptor 2 or HER2/neu)、EGFR(epidermal growth factorreceptor)、VEGF(vascular endothelial growth factor)、VEGFR、FGFa(epidermalgrowth factor a)、FGFb(epidermal growth factor b)，TNFa(Tumor Necrosis Factora)、TNFb(Tumor Necrosis Factor b)、PD-1、PD-L1、CTLA4、Sclerostin、Glucagon-likepeptide 1、Glucagon-like peptide receptor，干扰素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-17a等，以及细菌、病毒感染。
更进一步地，本发明所述经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统中可以包含有一种或多种特异性纳米抗体，并可以与其它种药物组合，形成复合给药系统。
本发明将所述经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统制备成乳膏、药滴剂、亲水凝胶、凝胶、膜剂、鼻腔喷雾剂、鼻腔泡腾颗粒剂、鼻腔散剂、鼻腔霜剂或鼻腔洗剂、软贴、框架贴等各种适合于经头颈部皮肤和鼻腔粘膜给药的外用剂型，将纳米抗体分散于水、凝胶或膏霜中涂于头颈部皮肤上使用，在头颈部皮肤表层与鼻腔粘膜释放活性纳米抗体或抗体片段，使活性纳米抗体或抗体片段能有效穿过头颈部外表皮层皮肤和鼻腔粘膜。
本发明所述经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统的具体应用包括将所述制剂通过头颈部皮肤和鼻腔粘膜吸收进入脑部血液循环到达预设病灶部位发挥作用，也包括将制剂系统用于通过头颈部皮肤和鼻腔粘膜吸收用于局部施药区域发挥作用。
具体地，包括无需窜透血脑屏障，纳米抗体经头颈部外表皮层和鼻腔内表皮层进入颅内大脑组织和中枢神经系统到达预设病灶靶点发挥药物作用的制剂的应用。
包括使纳米抗体穿透头颈部内外表皮组织，窜透血脑屏障，进入血液循环，到达预设中枢神经系统病灶部位发挥药物作用的制剂的应用。
本发明所述的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统可以用于治疗自身免疫性疾病，包括阿兹海默与癌症等。
阿兹海默病患者大脑内含有β淀粉样蛋白和Tau蛋白。这两种蛋白的非正常堆积均会影响神经元的正常功能，并导致神经细胞凋亡。因此，用纳米抗体激活机体自身免疫系统，将这两种沉积蛋白清除出大脑。
特异性针对β淀粉样蛋白的纳米抗体在经过头颈部皮肤和鼻腔粘膜进入脑部后，可以选择性与脑内的淀粉样斑块结合，然后激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。
一般而言，神经退行性疾病的病灶部位和/或BBB的某些受体表达可通过纳米抗体发生改变，并可被利用作为靶向病变部位的基础，如低密度脂蛋白受体相关蛋白在病灶部位和BBB均高表达。利用上述蛋白配体的纳米抗体作为靶向分子，可协助携带药物的载体穿越BBB，并在AD和PD的病灶部位浓集，提高治疗效果，降低毒副作用。
本发明所述的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统还可以作为老年人的特殊卫生保健产品，例如将纳米抗体经头颈部皮肤和鼻腔粘膜用于脑部营养调节。
神经退行性疾病的预防和治疗都面临诸多困难。在传统药物治疗方面，由于BBB的存在，神经退行性疾病的治疗难度大。目前临床应用药物中，几乎100%的大分子药物和约98%小分子药物都难以透过BBB进入CNS。通过注射或口服途径的全身给药除了难以穿透BBB外，还可能因为在其他组织的大量分布，可能带来胃肠道反应、心律失常等副作用，并且老年患者，尤其是AD患者，服药顺应性差，难以坚持多次多剂量服用。
本发明纳米药物抗体透过BBB进入CNS的实现方式包括：1)作为靶向药物，经头颈部皮肤和鼻腔粘膜，绕过BBB进入CNS，实现跨细胞转运；2)直接渗透过脑皮肤细胞间扩散；3)直接渗透入脑部病灶血管跨细胞扩散；4)白蛋白和组蛋白通过吸附实现跨细胞转运。
本发明首次公开了特异性纳米抗体的头颈部内外表皮给药制剂系统及其制备方法和应用。纳米抗体是目前已知的可结合目标抗原的最小单位，其三维结构的特点决定了纳米抗体的生物活性相对稳定性等生物特性。本发明通过优化载体配方，维护增强了纳米抗体的稳定性和组织穿透性，实现了纳米抗体经头颈部皮肤和鼻腔粘膜给药系统在疾病治疗和老年人保健领域的广泛应用。本发明的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统是一种安全有效的给药方式，开拓了纳米抗体生物医药的新剂型，其应用前景非常广阔。
具体实施方式
下述实施例给出了本发明具体的实施方式。然而，需要说明的是，下面仅是针对本发明应用的示例或举例说明。本领域技术人员可以设计出许多改变和可选的组合物、方法和系统，而没有脱离本发明的精神和范围。所附权利要求意欲覆盖这些改变和安排。因此，尽管本发明在下面进行了详细的举例描述，但也仅是提供了本发明实施方式的某个细节之一。在不脱离本发明的核心内容：纳米抗体生物药透皮给药制剂系统构思的前提下，所做出的若干的变形和改进，均应属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例的目的在于提供一种以水溶性高分子蛋白材料为主要基质的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，该给药系统的制备方法，以及所述给药系统的应用。
该给药系统是一种以水溶性高分子生物糖胶为主要抗体药物载体的经头颈部皮肤和鼻腔粘膜给药系统，该给药系统中，一个典型的抗体药物载体的重量份数组成为：水溶性高分子生物糖胶基质8份、胶原8、胶原蛋白肽10，多羟化合物10份、聚乙烯醇5份、左旋糖酐10份、多聚氨基酸10份、甘油10份、磷脂5份、明胶2.5份、羧甲基纤维素钠1份、水20份。
对于不同的纳米抗体，上述抗体药物载体可以进行相应的调整，以更好的维护和增加纳米抗体的稳定性和组织穿透性。
本实施例上述以水溶性高分子生物糖胶为主要抗体药物载体的经头颈部皮肤和鼻腔粘膜缓释给药系统可以采用下述方法制备得到：按照处方比例，称取聚乙烯醇加入到适量水中，95℃加热搅拌45min，使聚乙烯醇完全溶解，依次加入所述重量份数的水溶性高分子生物糖胶基质、胶原、胶原蛋白肽、多羟化合物、左旋糖酐、多聚氨基酸、甘油、磷脂、明胶和羧甲基纤维素钠，加热至60～70℃搅拌15min，使完全溶解并混合均匀，待温度降至10～20℃，加入需要剂量的特异性纳米抗体，制成经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统。
上述经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统还可以进一步加工成乳膏、交联PEG亲水凝胶、凝胶等多种剂型方式。
上述经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统也可以加工成鼻腔泡腾颗粒剂、鼻腔散剂、鼻腔霜剂、鼻腔洗剂等剂型方式。
实施例2
本实施例采用胶原蛋白作为抗体药物载体制备经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统相关制剂。
所述胶原蛋白可以是胶原蛋白肽、胶原，或者是明胶。
本实施例所用的胶原蛋白肽可以由明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱经酶解法制得，其相对分子量不高于100kD。
本实施例使用的胶原可以由猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱经酶解制得，其相对分子量为250～300kD。
本实施例所制备的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统中，纳米抗体有效成分与胶原蛋白的重量份数比为0.001～0.1∶1，优选的重量份数比为0.1∶5～50。其中纳米抗体有效成分与胶原蛋白的重量比例是指最终产品中二者固形物的重量之比。
本实施例经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统中所使用的胶原蛋白可以是胶原蛋白肽或胶原单独投料，还可以是胶原蛋白肽与胶原的混合投料，主要在于二者性质相似，只是分子量存在一定差异。胶原是由三条肽链拧成的螺旋形纤维状蛋白质，是组成动物结缔组织重要的蛋白质，其主要从猪皮、牛皮、牛跟腱、猪跟腱、猪骨、牛骨等原料中简单水解得到。
本实施例所用的胶原，酶解时一般采用胃蛋白酶、木瓜蛋白酶或无花果酶等单酶酶解，多在低温下(l℃以下)进行，防止蛋白变性，不破坏独特的右手螺旋结构主体，仅切除非胶原性尾肽部位，其相对分子量250～300kD，具有完整的三螺旋结构。胶原进一步水解得到明胶，其相对分子量100～200kD，三螺旋结构己被破坏。胶原蛋白肽为明胶的更进一步酶解产物，其相对分子量在100kD以下，其中绝大部分以胶原蛋白寡肽的形式存在，相对分子量在40kD以下。
本实施例所用胶原蛋白还可以直接从明胶、阿胶、新阿胶等原料中酶解得到。胶原和明胶的相对分子量大，水溶性差，粘稠度高，机械强度大，辅助药物成型性好，能黏附伤口，而且在胶原酶的作用下，可酶解成寡肽或氨基酸参与组织生长；而胶原蛋白的相对分子量较小，所含的胶原蛋白寡肽较多，水溶性强，易于被人体吸收利用，而且由于脯氨酸和羟脯氨酸含量较多，可以直接参与机体的组织细胞生长，为其提供原料。胶原、明胶、胶原蛋白肽均能在中药外用制剂中发挥促进伤口愈合与组织修复等作用。
本实施例所用胶原蛋白肽的主要原料來源于明胶、阿胶、新阿胶、猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟中的任意一种或几种，经过彻底酶解制得，所述酶解方法可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意一种的单酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意几种酶的组合酶解，还可以是完全仿照人体消化吸收过程的仿生酶解法(即首先采用模拟人体胃部消化过程及理化参数的胃蛋白酶酶解法，然后进行模拟人体肠道消化吸收过程及理化参数的胰(蛋白)酶酶解法，从而得到可供人体直接吸收的低分子寡肽物质)。
本实施例所用胶原蛋白肽的主要制备方法为：取胶原原料，清水或盐溶液洗净，并除去脂肪、残肉等杂质，加酸或碱调节适当pH值，低温(0～1℃)酶解24～72小时，离心，取上清液，调节适当pH值，加入所需蛋白酶进行充分酶解，取上清液，加中性盐盐析，透析除杂，进一步纯化，即得。
本实施例所用胶原的主要原料来源于猪皮、牛皮、猪骨、牛骨、猪跟腱或牛跟腱中的任意一种或几种，经过适当酶解法制得，其相对分子量250～300kD。所述酶解方法可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意一种的单酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、碱性蛋白酶、菠萝蛋白酶、无花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意几种酶的组合酶解。
本实施例所用胶原的主要制备方法为：取胶原原料，清水或盐溶液洗净，并除去脂肪、残肉等杂质，加酸或碱调节适当pH值，低温(0～1℃)酶解24～72小时，离心，取上清液，加中性盐盐析，透析除杂，进一步纯化，即得。
本实施例所述胶原蛋白肽或胶原的制备工艺中，所用的酸为苹果酸、柠檬酸、醋酸、或HP值可调人工合成酸碱水中的任意一种或几种，所用的碱为HP值可调人工合成酸碱水。
本实施例所述胶原蛋白肽或胶原的制备工艺中，盐析所用的盐可以是硫酸铵、硫酸镁、硫酸钠、氯化钠或磷酸钠中的任意一种或几种。
本实施例所述胶原蛋白肽或胶原的制备工艺中，如果采用的碱为HP值可调人工合成酸碱水，则无需采用盐析工艺，其制备工艺将是无毒，无污染。
实施例3
一种经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，所述给药系统中的纳米抗体可以消除IL-1 alpha (Interleukin 1 alpha) TNF-alpha，IL-8 (Interleukin 8)等炎症因子。
实施例4
一种经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，所述给药系统中的纳米抗体通过凝胶以消除Propionibacterium acnes (P. acnes)等感染细菌。
实施例5
一种经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，是基于靶向EGFR、HER2、VEGFR2、c-Met、CXCR7等的抗肿瘤纳米抗体的凝胶，可涂于经脑部皮肤和鼻腔粘膜，也可以形成纳米颗粒在癌变区域渗透，而用于治疗癌症。
实施例6
一种经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，是基于特异性抑制TNFR1的三价纳米抗体的凝胶，可以抗炎症性疾病。
实施例7
一种经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，该制剂系统中含有的特异性纳米抗体是特异性针对β淀粉样蛋白的纳米抗体，在经过头颈部皮肤和鼻腔粘膜进入脑部后，它可以选择性地与脑内的淀粉样斑块结合，然后激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑，从而有效地治疗阿兹海默病与老年痴呆症。
本发明的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统中还可以包含活性微生物。其中抗体或抗体片段可以在头颈部皮肤表面和鼻腔粘膜表面进行表达和/或分泌。
上述本发明所列举的任何一项经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，其中的抗体是VHH型或VNAR型重链免疫球蛋白或其片段，优选来源于羊驼Camelids，最优选来源于美洲驼重链抗体或其片段，或者抗体是免疫球蛋白重链或轻链的结构域抗体(dAb)或其片段。
本发明所述的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统能够提高生物利用度，减少用药剂量，降低不良反应，提高药物治疗指数，增加临床用药安全性和制剂顺应性。因此，本发明所述的给药系统具备传统药物传输系统无法比拟的优越性，然而目前世界上尚没有本发明所述的经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统应用。
其中的纳米抗体鼻腔粘膜凝胶制剂是弱交联的聚合物，与水接触能膨胀并于黏膜表面扩展。它们能与吸收处的膜紧密黏着，将药物释放系统定位于某部位，并能延长滞留时间。虽然鼻腔粘膜皮因没有产生黏液的腺体细胞，不是严格意义上的黏膜上皮。
这样的黏膜黏着有三个步骤：1)、受表面能效应和扩展过程的影响；2)、通过聚合物黏膜接触面的聚合物链从缠绕状态解开；3)、暴露的活动部位与组织大分子结合。干的水凝胶黏着于潮湿组织相当牢固，从组织表面吸收水使表面脱水，并使表面压力降低，就像锚一样吸附于黏膜表面，从而延长了药物在局部的作用时间。
以下列举了部分本发明可实施的纳米抗体VHH序列，该序列均已公开报道。但适用于本发明的纳米抗体VHH序列并不限于此。
含有128个氨基酸的VHH-αHER2序列1：DVQLVESGGG，SVQGAAGGSL，RLSCAASDIT，YSTDCMGWFR，QAPGKEREGV，ATINNGRAIT，YYADSVKGRF，TISQDNAKNT，VYLQMNSLRP，KDTAIYYCAA，RLRAGYCYPA，DYSMDYWGKG，TQVTVSSG。
含有126个氨基酸的VHH-αHER2 序列2：DVQLEESGGG，SVQTGGSLRL，SCAASGYTYS，SACMGWFRQG，PGKEREAVAD，VNTGGRRTYY，ADSVKGRFTI，SQDNTKDMRY，LQMNNLKPED，TATYYCATGP，RRRDYGLGPC，DYNYWGQGTQ，VTVSSG。
含有132个氨基酸的VHH-αVEGF序列1：MAQVQLQESG，GGSVQDGGSL，RLSCAASGYA，YDTYYMGWFR，QAPGKEREWV，AGITSLVSGV，AYYKYYTDSV，KGRFTIFRDD，DKNTVDLQMN，SLKPEDTAIY，YCAASRSGLR，ARLLRPELYE，YWGQGTQVTV，SS。
含有129个氨基酸的VHH-αVEGF序列2：MAQVQLQESG，GGSVQAGGSL，RLSCVASGDT，YSSACMGWFR，QAPGKEREGV，ATICTSTSMR，TRYYADAVKA，RFTISQDNAK，NTVYLQMNSL，KPEDIAMYYC，ATGHTVGSSW，RDPGAWRYWG，QGTQVTVSS。
含有138个氨基酸的VHH-αEGFR序列1：QVQLQESGGG，LVQPGGSLRL，SCAASGRTFS，SYAMGWFRQA，PGKQREFVAA，IRWSGGYTYY，TDSVKGRFTI，SRDNAKTTVY，LQMNSLKPED，TAVYYCAATY，LSSDYSRYAL，PQRPLDYDYW，GQGTQVTVSS，LEHHHHHH。
以上非人源化的纳米抗体VHH序列，可将其天然存在的VHH序列结构域的氨基酸序列进行人源化改造，即可将其天然存在的VHH序列结构域的氨基酸序列中的一个以上氨基酸残基替换为常规人VH序列结构域相应位置处存在的氨基酸残基。
Claims (15)
1.经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统，包括具有生物活性的特异性纳米抗体，以及维护增加纳米抗体稳定性和组织穿透性的抗体药物载体，所述抗体药物载体包括但不限于水溶性高分子生物糖胶基质、聚乙烯醇、多聚氨基酸、甘油、磷脂、羧甲基纤维素钠、胶原蛋白、水解酶抑制剂中的一种，或几种的任意比例混合物，所述特异性纳米抗体包括人源化和非人源化的纳米抗体形式。
2.根据权利要求1所述的给药制剂系统，其特征是所述的胶原蛋白包括胶原蛋白肽、胶原和明胶。
3.根据权利要求2所述的给药制剂系统，其特征是所述抗体药物载体由以下重量份数的辅料混合构成：水溶性高分子生物糖胶基质8份、胶原8份、胶原蛋白肽10份，多羟化合物10份、聚乙烯醇5份、左旋糖酐10份、多聚氨基酸10份、甘油10份、磷脂5份、明胶2.5份、羧甲基纤维素钠1份、水20份。
4.权利要求3所述给药制剂系统的制备方法，是将所述重量份数的聚乙烯醇加入所述重量份数的水中，95℃加热搅拌45min，使聚乙烯醇完全溶解，依次加入所述重量份数的水溶性高分子生物糖胶基质、胶原、胶原蛋白肽、多羟化合物、左旋糖酐、多聚氨基酸、甘油、磷脂、明胶和羧甲基纤维素钠，加热至60～70℃搅拌15min，使完全溶解并混合均匀，待温度降至10～20℃，加入需要剂量的特异性纳米抗体，制成经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统。
5.根据权利要求1所述的给药制剂系统，其特征是所述的特异性纳米抗体包括活性纳米抗体、纳米抗体片段及基因工程改造的纳米抗体，或多靶向纳米抗体聚合链接体。
6.根据权利要求5所述的给药制剂系统，其特征是所述纳米抗体聚合链接体包括相同或不同的纳米抗体之间的聚合，包括纳米抗体与融合蛋白的结合以延长药物在体内的半衰期，包括纳米抗体与化学小分子药物的结合。
7.根据权利要求1、2、3、5或6所述的给药制剂系统，其特征是所述给药制剂系统中的特异性纳米抗体是针对不同病灶的特异性纳米抗体，所述病灶靶点包括头颈部皮肤和鼻腔及耳腔内环境和邻近器官的炎症、病毒细菌感染、头颈部肿瘤、脑神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症和亨廷顿病、各类脑部肿瘤与癌症、恶性神经胶质瘤、脑膜炎症、脑血管病、偏头痛、头皮疾病、特异性皮炎、老年痴呆症、鼻腔肿瘤与癌症、慢性鼻窦炎。
8.根据权利要求7所述的给药制剂系统，其特征是所述纳米抗体针对性的病症靶点包括但不限于HER2、EGFR、VEGF、VEGFR，FGFa、FGFb、TNFa、TNFb、PD-1、PD-L1、CTLA4，Sclerostin，Glucagon-like peptide 1，Glucagon-like peptide receptor，干扰素IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-17a，和细菌、病毒感染。
9.根据权利要求1、2、3、5或6所述的给药制剂系统，其特征是所述给药制剂系统中包含一种或多种特异性纳米抗体，并可以与其它种药物组合并用，形成复合经头颈部内外表皮的纳米抗体给药制剂系统。
10.根据权利要求1、2、3、5或6所述的给药制剂系统，其特征是所述给药制剂系统包括，但不限于，乳膏、药滴剂、亲水凝胶、凝胶、膜剂、鼻腔喷雾剂、软贴、框架贴。
11.将权利要求1所述给药制剂系统制备成通过头颈部皮肤和鼻腔粘膜吸收进入脑部血液循环到达预设病灶部位发挥作用的制剂的应用。
12.将权利要求1所述给药制剂系统制备成通过头颈部皮肤和鼻腔粘膜吸收用于邻近组织局部施药区域发挥药物作用的制剂的应用。
13.根据权利要求11或12所述的应用，包括无需窜透血脑屏障，纳米抗体经头颈部外表皮层和鼻腔内表皮层进入颅内大脑组织和中枢神经系统到达预设病灶靶点发挥药物作用的制剂的应用。
14.根据权利要求11或12所述的应用，包括使纳米抗体穿透头颈部内外表皮组织，窜透血脑屏障，进入血液循环，到达预设中枢神经系统病灶部位发挥药物作用的制剂的应用。
15.将权利要求1所述给药制剂系统制备成用于老年脑力神经系统的维护和保健的制剂的应用。
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