CN106496208A

CN106496208A - 恩曲他滨的制备方法

Info

Publication number: CN106496208A
Application number: CN201610910507.XA
Authority: CN
Inventors: 应述欢; 皮红军; 王亮; 刘胜辉; 陈健
Original assignee: Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Bocimed Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-10-19
Filing date: 2016-10-19
Publication date: 2017-03-15

Abstract

本发明公开了恩曲他滨的制备方法。本发明提供了一种恩曲他滨的制备方法，其包括以下步骤：步骤A：在醇类溶剂中，将恩曲他滨粗品与卤化氢进行成盐反应，得到恩曲他滨氢卤酸盐；所述的恩曲他滨粗品的HPLC纯度大于或等于85.0％；所述的卤化氢为氯化氢、溴化氢或碘化氢；X为氯、溴或碘；步骤B：在醇类溶剂中，将步骤A制得的恩曲他滨氢卤酸盐与有机碱进行中和反应，得到恩曲他滨即可；X为氯、溴或碘；本发明的制备方法操作简单、后处理简便、收率高、制得的恩曲他滨产品纯度高、HPLC纯度大于99.60％、最大单一杂质小于0.10％能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

Description

恩曲他滨的制备方法

技术领域

本发明涉及恩曲他滨的制备方法。

背景技术

恩曲他滨I(Emtriva、FTC)与其他抗逆转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染的治疗。恩曲他滨I是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化为具有细胞活性的5’-三磷酸盐，5’-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链终止，从而抑制HIV-1逆转录酶及HBV-DNA聚合酶活性。恩曲他滨I结构如式I所示：

现有技术条件下制备恩曲他滨I的方法都是由恩曲他滨中间体III反应得到，由于恩曲他滨I具有较大的水溶性，后处理得到的粗品含有大量无机盐，故无法直接结晶纯化，需要进行柱分离才能纯化，操作条件繁琐、耗费大量物料，不利于工业化生产。因此需要寻找一种操作简单、后处理简便、收率高、制得的产品纯度高能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产的恩曲他滨的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中恩曲他滨的制备方法操作复杂、后处理方法复杂、生产成本高、制得的产品很难达到原料药标准、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种恩曲他滨的制备方法。本发明的制备方法操作简单、后处理简便、收率高、制得的恩曲他滨产品纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

本发明提供了一种恩曲他滨的制备方法，其包括以下步骤：

步骤A：在醇类溶剂中，将恩曲他滨粗品与卤化氢进行成盐反应，得到恩曲他滨氢卤酸盐；所述的恩曲他滨粗品的HPLC纯度大于或等于85.0％；所述的卤化氢为氯化氢、溴化氢或碘化氢；X为氯、溴或碘；

步骤B：在醇类溶剂中，将步骤A制得的恩曲他滨氢卤酸盐与有机碱进行中和反应，得到恩曲他滨即可；X为氯、溴或碘；

在所述的步骤A中，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；进一步优选异丙醇。

在所述的步骤A中，所述的恩曲他滨粗品与所述的醇类溶剂的质量体积比值优选1∶1g/mL～1∶30g/mL，进一步优选1∶5g/mL～1∶20g/mL；例如1∶10g/mL。

在所述的步骤A中，所述的卤化氢优选氯化氢或溴化氢。当采用氯化氢时可以为氯化氢气体或者氯化氢的醇溶液的形式；当采用氯化氢醇溶液时，所述的氯化氢醇溶液的浓度优选1mol/L～3mol/L，例如2mol/L。当采用溴化氢时可以为溴化氢的醇溶液的形式；当采用溴化氢醇溶液时，所述的溴化氢醇溶液的浓度优选1mol/L～3mol/L，例如2mol/L。

在所述的步骤A中，所述的卤化氢与所述的恩曲他滨粗品的摩尔比值优选1～1.2，进一步优选1～1.1，例如1.0。

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的温度优选-20℃～30℃，进一步优选0℃～30℃，例如10℃～20℃。

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的时间优选1小时～10小时，进一步优选小时1～5小时，例如2小时。

所述的步骤A优选采用以下步骤：将卤化氢的醇溶液加入到恩曲他滨粗品与醇类溶剂形成的溶液中，进行成盐反应，得到恩曲他滨氢卤酸盐即可。所述的加入的方式优选滴加，滴加的速度优选1mL/分钟～50mL/分钟，例如20mL/分钟～30mL/分钟。

所述的步骤A优选包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到恩曲他滨氢卤酸盐。

步骤A中，所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选40℃～60℃，例如60℃；所述的真空干燥的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如4小时～5小时；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。

所述的步骤A优选进一步包括以下后处理步骤：将得到的恩曲他滨氢卤酸盐重结晶得到纯化后的恩曲他滨氢卤酸盐。

在步骤A优选进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的重结晶采用的溶剂优选醇类溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂或醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多。所述的醚类溶剂优选异丙醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和正丁醚中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。当采用醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂时，所述的醚类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值优选1～2；例如1.6或1.3。所述的醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂进一步优选甲醇与异丙醚的混合溶剂或者乙醇与2-甲基四氢呋喃的混合溶剂。当采用醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值优选1～2，例如1或1.7；所述的醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂进一步优选异丙醇与乙酸异丙酯的混合溶剂或者乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂。

在步骤A优选进一步包括的后处理步骤中，所述的醇类溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂或醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的质量体积比值优选1∶1g/mL～1∶30g/mL，进一步优选1∶2g/mL～1∶20g/mL；例如1∶5g/mL、1∶10g/mL、1∶13g/mL、1∶14g/mL或1∶16g/mL。

在步骤A优选进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶的温度优选50℃～80℃，进一步优选55℃～70℃，例如55℃～65℃或者60℃～70℃。

在步骤A优选进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶优选采用以下步骤1或者步骤2：

步骤1：将恩曲他滨氢卤酸盐溶解在醇类溶剂中，再加入醚类溶剂或酯类溶剂，冷却析晶得到纯化后的恩曲他滨氢卤酸盐；

步骤2：将恩曲他滨氢卤酸盐溶解在醇类溶剂中，再冷却析晶得到纯化后的恩曲他滨氢卤酸盐。

步骤1或步骤2中，所述的溶解的温度优选50℃～80℃，进一步优选55℃～70℃，例如55℃～65℃或者60℃～70℃。

步骤1或步骤2中，所述的冷却析晶的温度优选0℃～20℃，进一步优选5℃～15℃，例如5℃～10℃或10℃～15℃。所述的冷却析晶的时间优选1小时～5小时，进一步优选1小时～3小时，例如1小时。

步骤1或步骤2中，所述的溶解和冷却析晶优选在搅拌的条件下进行，所述的搅拌的速度优选60转/分钟～120转/分钟，例如60转/分钟、80转/分钟、90转/分钟、100转/分钟或120转/分钟。

所述的步骤A再进一步优选重结晶后还包括过滤、洗涤和干燥的步骤。

在步骤A再进一步优选包括的步骤中，所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的洗涤采用的溶剂优选醇类溶剂、醚类溶剂或酯类溶剂；所述的醚类溶剂优选异丙醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和正丁醚中的一种或多种。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。所述的醇类溶剂优选叔丁醇。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选40℃～60℃，例如50℃～60℃；所述的真空干燥的时间优选1小时～10小时，进一步优选2小时～6小时，例如4小时～8小时；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。

在所述的步骤B中，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；进一步优选甲醇。

在所述的步骤B中，所述的恩曲他滨氢卤酸盐与所述的醇类溶剂的质量体积比值优选1∶1g/mL～1∶20g/mL，进一步优选1∶2g/mL～1∶10g/mL；例如1∶5g/mL或1∶8g/mL。

在所述的步骤B中，所述的有机碱优选三乙胺和/或N，N-二异丙基乙基胺。

在所述的步骤B中，所述的有机碱与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的摩尔比值优选1～2；进一步优选1～1.5；例如1.0、1.2或1.4。

在所述的步骤B中，所述的中和反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如15℃～25℃。

在所述的步骤B中，所述的中和反应的时间优选1小时～5小时，进一步优选1小时～3小时，例如1小时。

所述的步骤B优选采用以下步骤：向恩曲他滨氢卤酸盐与醇类溶剂形成的混合物中，加入有机碱，进行中和反应得到所述的恩曲他滨即可。所述的加入的方式优选滴加；所述的滴加的速度优选1克/分钟～30克/分钟，例如3.6克/分钟～5.5克/分钟、7.8克/分钟～10.3克/分钟或9.3克/分钟～14.0克/分钟。

所述的步骤B优选采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂得到恩曲他滨即可。所述的除去溶剂优选减压蒸馏的方式。

所述的步骤B优选进一步包括以下后处理步骤：将得到的恩曲他滨打浆，过滤，洗涤，干燥，得到纯化后的恩曲他滨。所述的打浆可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的打浆和洗涤的溶剂优选卤代烃类溶剂，所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的打浆的温度优选20℃～25℃。所述的打浆的时间优选1小时～3小时，例如1小时。所述的过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选50℃～60℃；所述的真空干燥的时间优选1小时～24小时，进一步优选6小时～12小时；所述的真空干燥的压强优选-0.08MPa～-0.1MPa。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法操作简单、后处理简便、收率高、制得的恩曲他滨产品纯度高能够达到原料药标准(HPLC纯度大于99.60％，最大单一杂质小于0.10％)、生产成本低、适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：恩曲他滨中间体III的制备方法(参考专利CN200410023745.6，实施例1)

720g恩曲他滨中间体IV加入7.2L二氯甲烷、20mLDMF，冷却到0～5℃，滴加氯化亚砜192mL于1.2L二氯甲烷的溶液。在10～15℃搅拌2小时，减压浓缩，然后加入2.2L甲苯并冷却待用。324g 5-氟胞嘧啶、12g硫酸铵、600mL六甲基二硅基胺烷，加入960mL甲苯，加热回流1～2小时。稍微冷却到90℃以下，滴加350mL三乙胺，加热到回流但不剧烈。滴加入上述制备的氯代物溶液，用240mL甲苯洗涤。回流2～3小时，冷却到30～35℃，滴加180mL三乙胺于水中的溶液2.9L，冷却到15～20℃，搅拌1小时，滴加正庚烷2.9L，搅拌16小时，过滤，水洗，干燥后得到恩曲他滨中间体III，504g，收率50.5％，HPLC纯度98.17％。

实施例2：恩曲他滨盐酸盐II粗品的制备方法

420g恩曲他滨中间体III(HPLC纯度98.17％)加入磷酸二氢钾540g、水600mL、乙醇300mL，在10～15℃滴加160g硼氢化钠于800mL水和8mL质量百分比为25％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，在20～30℃搅拌2～3小时，用1mol/L的盐酸调节至pH为4～5，搅拌0.5小时，再用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH为7，用甲苯和水萃取三次。有机相为薄荷醇弃去。水相分出后浓缩至干得恩曲他滨I粗品(HPLC纯度95.73％)。

300g恩曲他滨I粗品(HPLC纯度95.73％)用异丙醇3L溶解，在10～20℃下滴加0.6L2N异丙醇氯化氢溶液，约20～30分钟加完，加完后在10～20℃下搅拌2小时析出恩曲他滨盐酸盐II。过滤，滤饼用异丙醇(1L)淋洗两次，60℃真空(压强为-0.08MPa～-0.1MPa)烘干4～5小时得到275g恩曲他滨盐酸盐II粗品。收率93.6％，HPLC纯度99.03％。

实施例3：恩曲他滨氢溴酸盐II’粗品的制备方法

42g恩曲他滨中间体III(HPLC纯度98.17％)加入磷酸二氢钾54g、水60mL、乙醇30mL，在10～15℃滴加16g硼氢化钠于80mL水和1mL质量百分比为25％氢氧化钠水溶液(所述的质量百分比是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)，在20～30℃搅拌2～3小时，用1mol/L的盐酸调节至pH为4～5，搅拌0.5小时，再用2mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH为7，用甲苯和水萃取三次。有机相为薄荷醇弃去。水相分出后浓缩至干得恩曲他滨I粗品(HPLC纯度94.67％)。

30g恩曲他滨I粗品(HPLC纯度94.67％)用异丙醇300mL溶解，在10～20℃下滴加60mL 2N乙醇溴化氢溶液，约2～3分钟加完，加完后在10～20℃下搅拌2小时析出恩曲他滨氢溴酸盐II’。过滤，滤饼用异丙醇淋洗两次，60℃真空(压强为-0.08MPa～-0.1MPa)烘干4～5小时得到28.6g恩曲他滨氢溴酸盐II’粗品。收率84.2％，HPLC纯度98.66％。

实施例4：恩曲他滨盐酸盐II的精制方法

200g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.03％)，加入甲醇1L，加热到55～65℃溶解，再加入异丙醚1.6L，降温到10～15℃，并搅拌1小时，搅拌的速度为60转/分钟，过滤，用异丙醚300mL洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小时得到恩曲他滨盐酸盐II，178g，HPLC纯度99.96％，收率89.0％。

实施例5：恩曲他滨盐酸盐II的精制方法

10g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.03％)，加入乙醇60mL，加热到55～65℃溶解，再加入乙酸乙酯100mL，降温到10～15℃，并搅拌1小时，搅拌的速度为80转/分钟，过滤，用乙酸乙酯30mL洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小时得到恩曲他滨盐酸盐II，8.74g，HPLC纯度99.90％，收率87.4％。

实施例6：恩曲他滨盐酸盐II的精制方法

10g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.03％)，加入异丙醇80mL，加热到55～65℃溶解，再加入乙酸异丙酯80mL，降温到10～15℃，并搅拌1小时，搅拌的速度为100转/分钟，过滤，用乙酸异丙酯30mL洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小时得到恩曲他滨盐酸盐II，8.66g，HPLC纯度99.95％，收率86.6％。

实施例7：恩曲他滨盐酸盐II的精制方法

10g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.03％)，加入乙醇60mL，加热到55～65℃溶解，再加入2-甲基四氢呋喃80mL，降温到10～15℃，并搅拌1小时，搅拌的速度为120转/分钟，过滤，用2-甲基四氢呋喃30mL洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小时得到恩曲他滨盐酸盐II，8.37g，HPLC纯度99.81％，收率83.7％。

实施例8：恩曲他滨盐酸盐II的精制方法

10g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.03％)，加入叔丁醇100mL，加热到60～70℃溶解，降温到5～10℃，并搅拌1小时，搅拌的速度为90转/分钟，过滤，用冷却到0℃的叔丁醇30mL洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小时得到恩曲他滨盐酸盐II，8.09g，HPLC纯度：99.83％，收率80.9％。

实施例9：恩曲他滨氢溴酸盐II’的精制方法

23.1g恩曲他滨氢溴酸盐II’(HPLC纯度98.66％)，加入甲醇116mL，加热到55～65℃溶解，再加入异丙醚185mL，降温到10～15℃，并搅拌1小时，过滤，用异丙醚35mL洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小时得到恩曲他滨氢溴盐II，20.3g，HPLC纯度99.92％，收率87.9％。

实施例10：恩曲他滨I的制备方法

170g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.96％)，加入甲醇850mL，加热到50～60℃溶解，降温到15～25℃，滴加入三乙胺62g约6～8分钟加入。在15～25℃搅拌1小时，真空浓缩去除甲醇，加入700mL二氯甲烷，在20～25℃搅拌1小时，过滤，滤饼加入500mL二氯甲烷，在20～25℃搅拌1小时，过滤，滤饼用250mL二氯甲烷洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥6～12小时得到138g恩曲他滨I，HPLC纯度99.94％，最大单一杂质0.04％，灼烧残渣0.03％，收率93.2％。

实施例11：恩曲他滨I的制备方法

8.5g恩曲他滨盐酸盐II(HPLC纯度99.81％)，加入甲醇68mL，加热到50～60℃溶解，降温到15～25℃，滴加入N，N-二异丙基乙基胺4.65g，约20秒～30秒加入。在15～25℃搅拌1小时，真空浓缩去除甲醇，加入35mL二氯甲烷，在20～25℃搅拌1小时，过滤，滤饼加入25mL二氯甲烷，在20～25℃搅拌1小时，过滤，滤饼用13mL二氯甲烷洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥6～12小时得到6.76g恩曲他滨I，HPLC纯度99.87％，最大单一杂质0.05％，灼烧残渣0.04％，收率91.3％。

实施例12：恩曲他滨I的制备方法

20g恩曲他滨氢溴酸盐II’(HPLC纯度99.92％)，加入甲醇160mL，加热到50～60℃溶解，降温到15～25℃，滴加入N，N-二异丙基乙基胺10.94g，约2分钟～3分钟。在15～25℃搅拌1小时，真空浓缩去除甲醇，加入82mL二氯甲烷，在20～25℃搅拌1小时，过滤，滤饼加入59mL二氯甲烷，在20～25℃搅拌1小时，过滤，滤饼用30mL二氯甲烷洗涤两次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥6～12小时得到13.4g恩曲他滨I，HPLC纯度99.92％，最大单一杂质0.04％，灼烧残渣0.05％，收率88.9％。

实施例13：恩曲他滨盐酸盐II粗品的制备方法

300g恩曲他滨I粗品(HPLC纯度85.21％)用异丙醇3L溶解，在10～20℃下滴加0.6L2mol/L异丙醇氯化氢溶液，约20～30分钟加完，加完后在10～20℃下搅拌2小时析出恩曲他滨盐酸盐II。过滤，滤饼用异丙醇(1L)淋洗两次，60℃真空(压强为-0.08MPa～-0.1MPa)烘干4～5小时得到206g恩曲他滨盐酸盐II粗品。收率79.2％，HPLC纯度98.89％。

实施例14：恩曲他滨盐酸盐II粗品的制备方法

300g恩曲他滨I粗品(HPLC纯度90.36％)用异丙醇3L溶解，在10～20℃下滴加0.6L2mol/L异丙醇氯化氢溶液，约20～30分钟加完，加完后在10～20℃下搅拌2小时析出恩曲他滨盐酸盐II。过滤，滤饼用异丙醇(1L)淋洗两次，60℃真空(压强为-0.08MPa～-0.1MPa)烘干4～5小时得到223g恩曲他滨盐酸盐II粗品。收率85.8％，HPLC纯度98.95％。

对比实施例1：恩曲他滨I的原始制备方法(参照专利文献US5814639和US5914331)

200g的200～300目硅胶填料，加入3g恩曲他滨I粗品(HPLC纯度98.17％)，用含10％～15％甲醇的二氯甲烷溶液400～500mL冲洗，淋洗液真空浓缩。用异丙醇重结晶，得到0.91g恩曲他滨成品，收率35.0％，HPLC纯度99.74％，最大单一杂质0.08％。

对比实施例2：恩曲他滨I的原始制备方法(参考文献：《中国药物化学杂志》，2002年，12卷，34页和《中国医药工业杂志》2005年，36卷，589页)

3g恩曲他滨I粗品(HPLC纯度98.17％)，用甲醇/异丙醇多次重结晶，得到2.23g恩曲他滨成品，收率85.8％，HPLC纯度99.52％，最大单一杂质0.39％。灼烧残渣0.75％(不满足API的要求0.1％)。

由对比实施例1可见，恩曲他滨I的制备方法现有技术中，如专利文献US5814639和US5914331所报导，中间体III还原后形成水溶性的恩曲他滨I，通过重结晶将无机盐与恩曲他滨I分离收率低，需要进行柱层析分离除无机盐，需要硅胶量和溶剂量比较多(恩曲他滨I的几百倍，见对比实施例1)，生产成本高，不适合于工业化生产(见对比实施例1)。

由对比实施例2可见，恩曲他滨I的制备方法现有技术中，如期刊文献《中国药物化学杂志》，2002年，12卷，34页和《中国医药工业杂志》2005年，36卷，589页所报导，中间体III还原后形成水溶性的恩曲他滨I，不进行柱层析分离，则得到的产品纯度达不到原料药要求(见对比实施例2)，难以工业化并且成本也高。

Claims

1.一种恩曲他滨的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：在所述的步骤A中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的恩曲他滨粗品与所述的醇类溶剂的质量体积比值为1∶1g/mL～1∶30g/mL；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的卤化氢为氯化氢或溴化氢；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的卤化氢与所述的恩曲他滨粗品的摩尔比值为1～1.2；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的温度为-20℃～30℃；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的时间为1小时～10小时；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的恩曲他滨氢卤酸盐与所述的醇类溶剂的质量体积比值为1∶1g/mL～1∶20g/mL；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的有机碱为三乙胺和/或N，N-二异丙基乙基胺；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的有机碱与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的摩尔比值为1～2；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的中和反应的温度为0℃～40℃；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的中和反应的时间为1小时～5小时。

3.如权利要求2所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：

在所述的步骤A中，所述的醇类溶剂为异丙醇；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的恩曲他滨粗品与所述的醇类溶剂的质量体积比值为1∶5g/mL～1∶20g/mL；

和/或，

在所述的步骤A中，当采用氯化氢时为氯化氢气体或者氯化氢的醇溶液的形式；

和/或，

在所述的步骤A中，当采用溴化氢时为溴化氢的醇溶液的形式；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的卤化氢与所述的恩曲他滨粗品的摩尔比值为1～1.1；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的温度为0℃～30℃；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的时间为1小时～5小时；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的醇类溶剂为甲醇；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的恩曲他滨氢卤酸盐与所述的醇类溶剂的质量体积比值为1∶2g/mL～1∶10g/mL；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的有机碱与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的摩尔比值为1～1.5；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的中和反应的温度为10℃～30℃；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的中和反应的时间为1小时～3小时。

4.如权利要求3所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：

在所述的步骤A中，所述的恩曲他滨粗品与所述的醇类溶剂的质量体积比值为1∶10g/mL；

和/或，

在所述的步骤A中，当采用氯化氢醇溶液时，所述的氯化氢醇溶液的浓度为1mol/L～3mol/L；

和/或，

在所述的步骤A中，当采用溴化氢醇溶液时，所述的溴化氢醇溶液的浓度为1mol/L～3mol/L；

和/或，

在所述的恩曲他滨氢卤酸盐的制备方法中，所述的卤化氢与所述的恩曲他滨粗品的摩尔比值为1.0；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的温度为10℃～20℃；

和/或，

在所述的步骤A中，所述的成盐反应的时间为2小时；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的恩曲他滨氢卤酸盐与所述的醇类溶剂的质量体积比值为1∶5g/mL或1∶8g/mL；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的有机碱与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的摩尔比值为1.0、1.2或1.4；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的中和反应的温度为15℃～25℃；

和/或，

在所述的步骤B中，所述的中和反应的时间为1小时。

5.如权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：

所述的步骤A采用以下步骤：将卤化氢的醇溶液加入到恩曲他滨粗品与醇类溶剂形成的溶液中，进行成盐反应，得到恩曲他滨氢卤酸盐即可；

和/或，

所述的步骤A包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤、干燥得到恩曲他滨氢卤酸盐；

和/或，

所述的步骤B采用以下步骤：向恩曲他滨氢卤酸盐与醇类溶剂形成的混合物中，加入有机碱，进行中和反应得到所述的恩曲他滨即可；

和/或，

所述的步骤B采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂得到恩曲他滨即可。

6.如权利要求5所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：所述的步骤A进一步包括以下后处理步骤：将得到的恩曲他滨氢卤酸盐重结晶得到纯化后的恩曲他滨氢卤酸盐；

和/或，

所述的步骤B进一步包括以下后处理步骤：将得到的恩曲他滨打浆，过滤，洗涤，干燥，得到纯化后的恩曲他滨。

7.如权利要求6所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶采用的溶剂为醇类溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂或醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶的温度为50℃～80℃；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶采用以下步骤1或者步骤2：

步骤2：将恩曲他滨氢卤酸盐溶解在醇类溶剂中，再冷却析晶得到纯化后的恩曲他滨氢卤酸盐；

和/或，

所述的步骤B采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的打浆和洗涤的溶剂为卤代烃类溶剂；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的打浆的温度为20℃～25℃；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的打浆的时间为1小时～3小时；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的干燥为真空干燥。

8.如权利要求7所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的醇类溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂或醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的质量体积比值为1∶1g/mL～1∶30g/mL；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的醚类溶剂为异丙醚、二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和正丁醚中的一种或多种；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，当采用醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂时，所述的醚类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值为1～2；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，当采用醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值为1～2；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶的温度为55℃～70℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的溶解的温度为50℃～80℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的冷却析晶的温度为0℃～20℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的冷却析晶的时间为1小时～5小时；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的溶解和冷却析晶在搅拌的条件下进行；

和/或，

所述的步骤B采用的步骤中，所述的滴加的速度为1克/分钟～30克/分钟；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的打浆的时间为1小时；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的真空干燥的温度为50℃～60℃；

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的真空干燥的时间为1小时～24小时；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的真空干燥的压强为-0.08MPa～-0.1MPa。

9.如权利要求8所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的醇类溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂或醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的质量体积比值为1∶2g/mL～1∶20g/mL；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，当采用醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂时，所述的醚类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值为1.6或1.3；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，当采用醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂时，所述的酯类溶剂与所述的醇类溶剂的体积比值为1或1.7；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的重结晶的温度为55℃～65℃或者60℃～70℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的溶解的温度为55℃～70℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的冷却析晶的温度为5℃～15℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的冷却析晶的时间为1小时～3小时；

和/或，

步骤1或步骤2中，当所述的溶解和冷却析晶在搅拌的条件下进行时，所述的搅拌的速度为60～120转/分；

和/或，

所述的步骤B采用的步骤中，所述的滴加的速度为3.6克/分钟～5.5克/分钟、7.8克/分钟～10.3克/分钟或9.3克/分钟～14.0克/分钟；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷；

和/或，

所述的步骤B进一步包括的后处理步骤中，所述的真空干燥的时间为6小时～12小时。

10.如权利要求9所述的恩曲他滨的制备方法，其特征在于：

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的醇类溶剂、醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂或醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂与所述的恩曲他滨氢卤酸盐的质量体积比值为1∶5g/mL、1∶10g/mL、1∶13g/mL、1∶14g/mL或1∶16g/mL；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的醇类溶剂与醚类溶剂的混合溶剂为甲醇与异丙醚的混合溶剂或者乙醇与2-甲基四氢呋喃的混合溶剂；

和/或，

在所述的步骤A进一步包括的后处理步骤中，所述的醇类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂为异丙醇与乙酸异丙酯的混合溶剂或者乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的溶解的温度为55℃～65℃或者60℃～70℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的冷却析晶的温度为5℃～10℃或10℃～15℃；

和/或，

步骤1或步骤2中，所述的冷却析晶的时间为1小时；

和/或，

步骤1或步骤2中，当所述的溶解和冷却析晶在搅拌的条件下进行时，所述的搅拌的速度为60转/分钟、80转/分钟、90转/分钟、100转/分钟或120转/分钟。