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CN106488912A - 肾外髓质钾通道的抑制剂 - Google Patents

肾外髓质钾通道的抑制剂 Download PDF

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CN106488912A
CN106488912A CN201580038258.3A CN201580038258A CN106488912A CN 106488912 A CN106488912 A CN 106488912A CN 201580038258 A CN201580038258 A CN 201580038258A CN 106488912 A CN106488912 A CN 106488912A
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CN
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alkyl
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halogen
pharmaceutically acceptable
compound
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Application number
CN201580038258.3A
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A.帕斯特纳克
I.戴维斯
丁法祥
董书志
江金龙
顾新
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐，其是ROMK(Kir1.1)通路的抑制剂。所述化合物可以用作利尿剂和/或促尿钠排泄剂，且用于医学病况包括心血管疾病诸如高血压、心力衰竭和慢性肾病以及与过量盐和水潴留相关的病况的治疗和预防。

Description

肾外髓质钾通道的抑制剂
发明领域
本发明涉及可用作肾外髓质钾通道抑制剂的新型螺环化合物及其盐。本发明进一步涉及含有此类化合物的组合物，以及其使用方法。
发明背景
肾外髓质钾(ROMK)通道(Kir1.1)(参见例如Ho, K.等人, Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel, Nature, 1993, 362(6415): p. 31-8.1, 2；和Shuck, M.E.等人, Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J Biol Chem,1994, 269(39): 第24261-70页)是在肾的两个区域(髓袢升支粗段(TALH)和皮质集合管(CCD))中表达的钾通道的内向整流家族的成员(参见Hebert, S.C.等人, Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005, 85(1): 第319-713页)。在TALH处，ROMK参与穿过腔膜的钾再循环，这对Na+/K+/2Cl-共转运子的功能(肾单位的该部分中的盐再摄取的速率决定步骤)是至关重要的。在CCD处，ROMK提供钾分泌路径，其通过阿米洛利-敏感的钠通道与钠摄取紧密偶联(参见Reinalter, S.C.等人, Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders, ActaPhysiol Scand, 2004, 181(4): 第513-21页；和Wang, W., Renal potassium channels: recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5): 第549-55页)。ROMK通道的选择性抑制剂(在本文中也称作ROMK的抑制剂或ROMK抑制剂)预计代表与目前使用的临床药剂相比具有潜在降低的不利(即低-或高钾血、糖尿病的新发病、血脂异常)的用于治疗高血压和可获益于利尿剂治疗的其它症状的新型利尿剂(参见Lifton, R.P.,A.G. Gharavi, 和D.S. Geller, Molecular mechanisms of human hypertension,Cell, 2001, 104(4): 第545-56页)。人类遗传学(Ji, W.等人, Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5): 第592-9页；和Tobin, M.D.等人, Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6): 第1658-64页)和啮齿动物中的ROMK基因切除(参见Lorenz, J.N.等人, Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter's syndrome, J Biol Chem, 2002, 277(40): 第37871-80页和Lu, M.等人, Absence of small conductance K+ channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in ROMK (Bartter's) knockout mice, J Biol Chem, 2002, 277(40): 第37881-7页)支持这些预期。就我们所知，由Lewis, L.M.等人, High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7.1, Mol Pharmacol,2009, 76(5): 第1094–1103页中描述的在Vanderbilt University进行的研究工作报道了首先公开的ROMK的小分子选择性抑制剂，包括VU590。化合物VU591后来报道于Bhave, G.等人, Development of a Selective Small-Molecule Inhibitor of Kir1.1,the Renal Outer Medullary Potassium Channel, Mol Pharmacol, 2011, 79(1), 第42–50页，其文本指出，“ROMK (Kir1.1)是一类新型袢利尿剂的推定药物靶点，其可以降低血压而不引起低钾血症。”
从那以来，已描述了许多ROMK抑制剂。
ROMK的选择性小分子抑制剂的持续发现对于开发高血压、心力衰竭、水肿状态和相关病症的新治疗是需要的。本发明的式I化合物及其盐是ROMK通道的选择性抑制剂，并且可以用于治疗高血压、心力衰竭和其中用利尿剂或促尿钠排泄剂治疗是有益的其它病况。
发明概述
本发明提供了式I化合物
及其药学上可接受的盐。式I化合物是ROMK(Kir1.1)通道的抑制剂。因此，式I化合物可以用于一种或多种可得益于ROMK的抑制的疾病状态的治疗、抑制或改善的方法中。本发明的化合物可用于治疗方法，所述方法包括向需要利尿剂和/或促尿钠排泄剂的患者给药治疗或预防有效量的式I化合物。因此，式I化合物可以是用于治疗、预防、或治疗和预防医学病况(包括但不限于，心血管病诸如高血压和心力衰竭以及慢性肾病和与过量的盐和水潴留相关的病况)的有价值的药物活性化合物。本发明的化合物可进一步与其它治疗有效剂(包括但不限于，可用于治疗高血压、心力衰竭和与过量的盐和水潴留相关的病况的其它药物)组合使用。本发明还涉及制备式I化合物的方法和包含式I化合物的药物组合物。本发明的这些和其它方面从本文所含的描述中将是明显的。
发明详述
本发明涉及以下化合物，(1)-(33)的化合物∶
(1) 式I的化合物∶
或其药学上可接受的盐，其中：
Z是
X1、X2、X3和X4，当存在时，各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O(氧代)、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或-C1-3烷基，其任选地被-OCH3或1至3个-F取代；
R3b是-H或-C1-3烷基，或当虚线键是双键时，R3b不存在；
或R3a和R3b与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；
每个R4独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；
R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
或R7和R8与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
或R10和R11接合在一起以代表-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-CH2OCH2-；
R12、R13和R14各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；
当R3b不存在时，m是0，或当R3b存在时，m是1；
部分虚线双键("- - -")代表单键或双键，其中：
(i)当m是1时，则虚线键是单键；且
(ii)当m是0且R2不是= O时，则虚线键是双键；且
n是0或1。
(2) 具有结构式Ia的式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中变量n、Z、R1、R2、R3a、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和其中所有其它变量各自如上文式I中所定义。
(3) 具有结构式Ia的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z是
X1、X2、X3和X4各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O(氧代)、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或-C1-3烷基，其任选地被-OCH3或1至3个-F取代；
每个R4独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；
R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；且
n是0或1。
(4) (1)-(3)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Z是
X1或X2之一是C(R4)，且另一个是N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O(氧代)、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H或任选地被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
每个R4独立地是-H、卤素或任选地被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或-C1-3烷基；
R11是-H或-C1-3烷基；
R12、R13和R14各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；且
n是0或1。
(5) (1)-(4)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1是-H或卤素；
R2是-H；
R3a是-H或-C1-3烷基；
每个R4是-H；
R5是-H、卤素或-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H；
R11是-H；
R12、R13和R14各自独立地是-H、卤素、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；且
n是0或1。
(6) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中X1、X2、X3和X4如其中所定义。
(7) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中R12和R13如其中所定义。
(8) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中X1、X2、X3和X4如其中所定义。
(9) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中R12和R13如其中所定义。
(10) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中X1、X2、X3和X4如其中所定义。
(11) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中R12、R13和R14如其中所定义。
(12) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中X1、X2、X3和X4如其中所定义。
(13) (1)-(5)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是：
其中R12、R13和R14如其中所定义。
(14) (1)-(4)和(6)-(13)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H、-OCH3或F，且更具体地其为-H。
(15) (1)-(14)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是-H。
(16) (1)-(4)和(6)-(15)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–H、-OH、=O、-CH3或–OCH3。
(17) (1)-(16)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-H。
(18) (1)-(4)和(6)-(17)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是–H、–C1-3烷基或环丙基。
(19) (1)-(17)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a是-H或–CH3。
(20) (1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是–H或–C1-3烷基。
(21) (1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3b是-H，或当虚线双键是双键时，R3b不存在。
(22) (1)-(3)和(6)-(21)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4独立地是–H、-F、-Cl、-C(O)OCH3、-C3-4环烷基，具体地环丙基、-OCH3或–C1-3烷基，其任选地被-OH或1-3个–F取代，且具体地每个R4是–H或–C1-3烷基。在具体实施方案中，至少一个R4是-H。
(23) (1)-(4)和(6)-(22)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是-H，卤素，具体地-F或-Cl，或-C1-3烷基，且更具体地其为-H或-CH3。
(24) (1)-(23)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是-H或-CH3，且更具体地其为-H。
(25) (1)-(3)和(6)-(24)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7，当存在时，是-H，-CH3或-CH2OH，且更具体地其为-H或-CH3。
(26) (1)-(3)和(6)-(25)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8，当存在时，是-H或-CH3，更具体地其为-H。
(27) (1)-(26)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是-H，-OH，-OCH3或-CH2OH，且具体地其为-H或-OH。
(28) (1)-(3)和(6)-(27)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是-H，-CH2OH，-CH2OCH3或-C1-3烷基，其任选地被1至3个-F取代，具体地-H或-CH3，且更具体地-H。
(29) (1)-(3)和(6)-(28)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是-H，-CH2OH，-CH2OCH3或-C1-3烷基，其任选地被1至3个-F取代，具体地-H或-CH3，且更具体地-H。
(30) (1)-(29)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R12、R13和R14各自独立地是-H、-F、-Cl、-CF3、-C1-3烷基或-OC1-3烷基。
(31) (1)-(30)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
(32) (1)-(24)和(27)-(30)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
(33) 式I的化合物，其在本文别处公开或者是：
8-(2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((S)-2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((R)-2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
或其药学上可接受的盐。
本文使用下面定义的术语进一步描述本发明的化合物，除非另有说明。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，诸如烷氧基等，意指可以是直链或支链或其组合的碳链，其含有指定数目的碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在具体实施方案中，烷基意指直链或支链的C1-6或C1-3烷基。
“烷氧基”是指与氧连接的烷基。在具体实施方案中，烷氧基意指直链或支链的C1-6或C1-3烷氧基，其中连接点在氧处。
“环烷基”是指具有指定碳原子数目的饱和环烃基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在具体实施方案中，环烷基意指C3-6或C3-4环烷基。在具体实施方案中，环烷基意指C3环烷基(或环丙基)。
“卤素”或“卤代（halo）”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有明确地描绘或描述，在结构式中用“漂浮（floating）”键描绘的变量，诸如取代基R12和R13，允许在各自连接的环中的任何可用的碳原子上。
如果适用的话，可以在能够产生稳定结构的任何可用碳原子上取代。
此外，数值范围，当提供时(例如，1-6)，明确地包括该范围内的各个和每个数值作为离散的实施方案。
本文所述的化合物的原子可表现出它们的天然同位素丰度，或一个或多个原子可人为富集具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括(1)-(33)中任一项的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可产生某些治疗优点，诸如提高体内半衰期或降低剂量要求，或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。可以无需过度实验通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素富集试剂和/或中间体制备本文所述的(1)-(33)中任一项的同位素富集化合物。
本文涵盖(1)-(33)中任一项的化合物的单一互变异构体，以及其混合物。互变异构体定义为经历质子从化合物的一个原子快速迁移至化合物的另一个原子的化合物。一些本文描述的化合物可以作为具有氢的不同连接点的互变异构体存在。此类实例可以是被称为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。
本文描述的化合物可以含有不对称中心，且因此可以作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。当将本发明式中与手性碳的键描绘为直线时，应当理解包括手性碳的(R)和(S)构型和因此两种对映异构体及其混合物。本发明包括所有此类可能的立体异构体，作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体混合物。除非另有说明，显示在某些位置立体化学未定义的涵盖本发明的化合物的式。因此，可以理解，本发明包括(1)-(33)中任一项的化合物的所有立体异构体以及其药学上可接受的盐。
通常优选给药作为对映异构纯制剂的本发明的化合物。可以通过任何大量常规方法将外消旋混合物分离为它们的单一对映异构体。这些包括手性色谱，用手性助剂衍生，随后通过色谱法或结晶分离，以及非对映异构盐的分级结晶。
可以通过例如从合适溶剂分级结晶分离对映异构体的非对映异构对，并且可以通过常规方法，例如，通过使用光学活性酸或碱作为拆分试剂（resolving agent）或在手性HPLC柱上，将由此获得的对映异构体对分离成单一立体异构体。此外，通过立体有择合成，使用已知构型的光学纯的起始材料或试剂，可以获得(1)-(33)中任一项的化合物的任何对映异构体或非对映异构体。
此外，本发明化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在，并且因此意在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂合物。(1)-(33)中任一项的化合物的溶剂合物，且尤其是水合物，也包括于本发明中。
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸(包括无机碱或酸，以及有机碱或酸)制备的盐。
术语“药学上可接受的盐”内涵盖的碱性化合物的盐是指本文所述化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应来制备。本文所述的碱性化合物的代表性盐包括但不限于下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐（camsylate）、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐（edisylate）、丙酸酯十二烷基硫酸盐（estolate）、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-葡甲胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐（pamoate（embonate））、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本文所述的化合物携带酸性基团时，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于：衍生自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。在具体实施方案中，所述盐选自铵、钙、镁、钾或钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括下列的盐：伯、仲和叔胺，环状胺，以及碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
导致体内转化成在本发明的范围内的化合物的本发明的化合物的任何药学上可接受的前药修饰也在本发明的范围内。例如，可任选地通过可用羧酸基的酯化或通过在化合物中的可用羟基上形成酯来制备酯。类似地，可以制备不稳定酰胺。可以制备本发明的化合物的药学上可接受的酯或酰胺以充当前药，其可特别在体内水解回酸(或-COO-，取决于在其中发生转化的流体或组织的pH)或羟基形式，并因此涵盖于本发明的范围内。药学上可接受的前药修饰的实例包括但不限于，-C1-6烷基酯和被苯基酯取代的-C1-6烷基。
因此，除非另有规定，本文中描述和要求保护的通用结构式、实施方案和具体化合物内的化合物涵盖其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物理形式(例如非晶形和结晶形式)、溶剂合物和水合物形式和这些形式的任何组合，以及其盐、其前药形式及其前药形式的盐，只要此类形式是可能的。
根据本发明的式I化合物是ROMK抑制剂，因此可以用作利尿剂和/或促尿钠排泄剂。ROMK抑制剂可以用来有助于增加排尿和增加尿量，以及还防止或降低肾中的钠再吸收，导致钠和水的排泄增加。因此，该化合物可以用于治疗或预防或治疗和预防获益于增加从身体排泄水和钠的病症。因此，本发明的化合物可以用于抑制ROMK的方法中，包括向有需要的患者以ROMK抑制有效量给药式I化合物。这也涵盖该化合物用于抑制患者的ROMK的用途，其包括向需要利尿、促尿钠排泄或两者的患者以治疗有效量给药权利要求1的化合物。可以例如在下述铊通量测定中检查式I化合物对ROMK的抑制。此外，本发明还涉及使用式I化合物或其盐验证体外测定，例如但不限于本文所述的铊通量测定的用途。
本发明的化合物可以用于引起利尿、促尿钠排泄或两者的方法中，其包括向有需要的患者以治疗有效量给药式I化合物。因此，本发明的式I化合物可以用于治疗、预防医学病况或降低发生医学病况的风险的方法中，所述医学病况得益于水和钠的排泄增加，诸如但不限于：高血压症，诸如原发性高血压(也称为原发性或特发性高血压)，其为没有发现病因的高血压形式，心力衰竭(其包括急性心力衰竭和慢性心力衰竭，后者也称为充血性心力衰竭)和/或与过量盐和水潴留相关的其它病况的一种或多种。所述化合物还可以用于治疗与几种原发性疾病(诸如肾、肺、内分泌和血管疾病)的任一种相关的高血压，包括治疗患有医学病况(诸如心力衰竭和/或慢性肾病)的患者。此外，式I化合物可以用于治疗、预防一种或多种病症或降低发生一种或多种病症的风险的方法中，所述病症诸如肺高血压，尤其是肺高动脉压(PAH)、心血管疾病、水肿状态、糖尿病、尿崩症、手术后的容量过载、内皮功能障碍、舒张功能障碍、收缩期功能障碍、稳定和不稳定型心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、动脉粥样硬化、肝硬化、腹腔积水、先兆子痫、脑水肿、肾病、肾小球肾炎、肾病综合症、急性肾功能不全、慢性肾功能不全(也称为慢性肾病，或更通常称为肾损伤)、急性肾小管坏死、高钙血症、特发性水肿、Dent氏病、美尼尔氏病、青光眼、良性颅内高压，以及利尿剂或促尿钠排泄剂或两者会具有治疗或预防益处的其它病症。可以将本发明的化合物给药至患有或处于患有利尿剂、或促尿钠排泄剂或两者对其具有治疗或预防益处的一种或多种病况(如本文描述的那些)的风险的患者。
式I化合物相比于目前使用的临床药剂可以潜在地减少易患性（liability）(例如，低或高钾血症、糖尿病的新发作、血脂异常等)。此外，所述化合物可以具有降低的利尿耐受性的风险，这可以是长期使用袢利尿剂的一个问题。
通常，作为ROMK抑制剂的化合物可以被识别为是当测试时在下文中进一步更详细描述的铊通量测定法中具有5 μM或更小，优选1 μM或更小，更具体地0.25 μM或更小的IC50的那些化合物。
待给药的化合物的剂量取决于个案，且照惯例针对个体情况调整以实现最佳作用。因此，其取决于待治疗的病症的性质和严重性，也取决于待治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体响应，取决于所用化合物的效力和作用持续时间，取决于该疗法是急性还是慢性还是预防性的，或取决于除式I化合物外是否给药其它活性化合物。为了确定预防、逆转或阻止病况进展所需的治疗有效或预防有效剂量，这些因素的考虑完全在普通技术的临床医师的技术范围内。预计该化合物将在每日基础上长期给药适合治疗或预防与患者相关的医学病况的时长，包括持续数天、数月、数年或患者一生的治疗过程。
通常，约0.001至100 mg/kg，具体地0.001至30 mg/kg，特别是0.001至10 mg/kg(在每种情况下为mg/kg体重)的日剂量适合给药至体重约75kg的成人以获得所需结果。该日剂量具体地以单剂量给药，或可分成几个，例如2个、3个或4个单独剂量并基于每日计可以是例如但不限于，0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1 mg、1.25 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg等。在一些情况下，根据化合物的效力或个体响应，可能必需向上或向下偏离给定的日剂量。此外，该化合物可以配制用于速释或调整释放，诸如延长或受控释放。
术语“患者”包括使用本活性剂用于预防或治疗医学病况的动物，具体地哺乳动物，尤其是人。向患者给药药物包括自身给药和由另一人向患者给药两者。患者可能需要治疗现有疾病或医学病况，或可能需要预防治疗以预防或降低发展所述疾病或医学病况或由疾病或医学病况发展长期并发症的风险。
术语“治疗有效量”意在表示引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师追求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量。“预防有效量”意在表示预防或降低研究人员、兽医、医生或其他临床医师追求在组织、系统、动物或人中预防生物学或医学事件的发生风险的药物量。如本文中所使用，术语“预防”(“preventing”、“prevention”、“prophylactic”)和这些术语的变体是指尚未存在于患者中病况的临床症状出现之前将化合物给药至患者。应当理解，具体日剂量可以同时是治疗有效量，其例如用于治疗高血压和预防有效量，其例如用于预防或降低心肌梗塞风险或预防和降低与高血压相关的并发症风险。
在本发明的治疗方法中，该ROMK抑制剂可以以含有常规无毒药学上可接受载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂形式通过任何合适的给药途径，例如口服、肠胃外或经直肠给药。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内(IV)、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。对于慢性适应症诸如高血压或慢性心力衰竭的治疗，口服制剂是优选的，特别是固体口服剂量单元，诸如丸剂、片剂或胶囊剂，更具体地片剂。对于急性治疗，例如对于急性心力衰竭的治疗，IV给药是优选的。
本发明还提供了由式I化合物和药学上可接受的载体(其由一种或多种赋形剂或添加剂组成)组成的药物组合物。赋形剂或添加剂是用于配制活性药物成分的惰性物质。为了口服使用，含有活性成分的本发明的药物组合物可以是诸如丸剂、片剂、糖锭、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备。片剂含有与适合于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。赋形剂可以是例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、甘露糖醇、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
药物组合物还可含有其它常规添加剂，例如但不限于，润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、增甜剂、着色剂、调味剂、香料、增稠剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、实现储库(depot)效果的试剂、改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。可以采用口服速释和时控缓释剂型，以及肠溶包衣口服剂型。片剂可以未包衣或它们可通过已知技术包衣以用于美学目的，掩蔽味道或用于其它原因。包衣也可用于延迟在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供经更长时段的持续作用。例如，可以采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊呈现，其中活性成分与水或可混溶溶剂诸如丙二醇、PEG和乙醇，或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适合于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。可通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油诸如液体石蜡中来配制油性悬浮液。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加增甜剂和调味剂以提供可口的口服制剂。可通过添加抗氧化剂诸如抗坏血酸来保存这些组合物。可以用增甜剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制糖浆和酏剂。
本发明还涵盖制备药物组合物的方法，其包括将式I化合物与药学上可接受的载体组合。还涵盖通过将式I化合物与药学上可接受的载体组合制成的药物组合物。此外，治疗有效量的本发明的化合物可用于制备在本文所述的剂量下可用于抑制ROMK、用于引起利尿和/或促尿钠排泄和/或用于治疗、预防或降低本文所述的任何医学病况的风险的药物。
药物组合物中的式I的活性化合物和/或其药学上可接受的盐的量可以例如但不限于，基于游离酸/游离碱重量计每剂量约0.1 mg至1 g，具体地0.1 mg至约200 mg，更具体地约0.1 mg至约100 mg，甚至更具体地约0.1至约50 mg，但根据药物组合物的类型、活性成分的效力和/或所治疗的医学病况，其也可以更低或更高。基于游离酸/游离碱重量计，药物组合物通常包含约0.5至约90重量%的活性化合物。
式I化合物抑制ROMK。由于这种性质，除用作人用药和兽用药中的药学活性化合物外，它们还可用作科学工具或用作生物化学研究(其中期望此类对ROMK的作用)的辅助，还可用于诊断用途，例如在细胞样品或组织样品的体外诊断中。式I化合物也可用作用于制备其它药学活性化合物的中间体。
一种或多种额外药物活性剂可以与式I化合物组合给药。一种或多种额外活性剂意指不同于式I化合物且是在体内具有活性的一种或多种药物活性剂的药物化合物，包括在给药后转化为药学活性形式的前药，例如酯化形式，并且还包括所述额外活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐，当此类形式是商业销售或另外化学可能的时。通常，任何合适的一种或多种额外活性剂，包括但不限于，抗高血压剂、额外的利尿剂、抗动脉粥样硬化剂，诸如调脂质化合物、抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂可以与式I化合物以任何组合以单剂量制剂形式(固定剂量药物组合)使用，或可以以允许活性剂的同时或相继给药(单独活性剂的共同给药)的一个或多个单独剂量制剂形式向患者给药。一种或多种可用的额外活性剂的实例包括但不限于，噻嗪样利尿剂，例如，氢氯噻嗪(HCTZ或HCT)；血管紧张素转化酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)；血管紧张素转化酶(ACE)和中性肽链内切酶(NEP)的双重抑制剂，例如，奥帕曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II受体拮抗剂，也称为血管紧张素受体阻断剂或ARB，其可以是游离碱、游离酸、盐或前药形式，诸如，阿齐沙坦，例如，阿齐沙坦酯钾(EDARBI®)、坎地沙坦，例如，坎地沙坦西酯 (ATACAND®)、依普沙坦，例如，甲磺酸依普沙坦 (TEVETAN®)、厄贝沙坦 (AVAPRO®)、氯沙坦，例如，氯沙坦钾 (COZAAR®)、奥美沙坦，例如，奥美沙坦酯(olmesartan medoximil)(BENICAR®)、替米沙坦 (MICARDIS®)、缬沙坦(DIOVAN®)，以及所使用的任何这些药物与噻嗪样利尿剂(例如，氢氯噻嗪)的组合(例如，HYZAAR®、DIOVAN HCT®、ATACAND HCT®)，等)；保钾利尿剂，诸如盐酸阿米洛利、安体舒通、依普利酮(epleranone)、氨苯蝶啶，其各自有或没有HCTZ；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酰唑胺；中性内肽酶抑制剂(例如，塞奥芬和磷酰二肽)；醛固酮拮抗剂；醛固酮合酶抑制剂；肾素抑制剂(例如二-和三肽的脲衍生物(参见美国专利5,116,835)、氨基酸和衍生物(美国专利5,095,119和5,104,869)、通过非肽键连接的氨基酸链(美国专利5,114,937)、二-和三-肽衍生物(美国专利5,106,835)、肽基氨基二醇类(美国专利5,063,208和4,845,079)和肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸酯类(美国专利5,089,471)；以及如以下美国专利5,071,837；5,064,965；5,063,207；5,036,054；5,036,053；5,034,512和4,894,437中公开的各种其它肽类似物，和小分子肾素抑制剂(包括二醇磺酰胺类和亚磺酰类(美国专利5,098,924)、N-吗啉代衍生物(美国专利5,055,466)、N-杂环醇类(美国专利4,885,292)和吡咯咪唑酮(pyrolimidazolones)(美国专利5,075,451)；还有胃酶抑素衍生物(美国专利4,980,283)和含statone的肽的氟-和氯-衍生物(美国专利5,066,643)；enalkrein; RO 42-5892;A 65317; CP 80794; ES 1005; ES 8891; SQ 34017;阿利克仑(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半富马酸盐)、SPP600、SPP630和SPP635)；内皮素受体拮抗剂；血管扩张剂(例如硝普盐)、钙通道阻断剂(例如氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫䓬、非洛地平、加洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平、苄普地尔、尼索地平)；钾通道活化剂(例如尼可地尔、吡那地尔、克罗卡林、米诺地尔、aprilkalim、氯普唑仑)；交感神经阻滞剂；β-肾上腺素能阻断药(例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、美托洛尔酒石酸盐、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔)；α肾上腺素能阻断药(例如doxazocin、prazocin或α甲基多巴)；中枢α肾上腺素能激动剂；外周血管扩张剂(例如肼酞嗪)；硝酸酯或一氧化氮供体化合物，例如，单硝酸异山梨醇酯；降脂质剂，例如HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如辛伐他汀和洛伐他汀，其以内酯前药形式作为ZOCOR®和MEVACOR®销售并且在给药后作为抑制剂发挥功能，和二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐，诸如阿托伐他汀(特别是以LIPITOR®销售的钙盐)、罗苏伐他汀(特别是以CRESTOR®销售的钙盐)、普伐他汀(特别是以PRAVACHOL®销售的钠盐)、和氟伐他汀(特别是以LESCOL®销售的钠盐)；胆固醇吸收抑制剂，诸如依泽替米贝(ZETIA®)和依泽替米贝与任何其它降脂质剂诸如上述HMG-CoA还原酶抑制剂的组合，和特别是与辛伐他汀(VYTORIN®)或与阿托伐他汀钙的组合；速释或控释形式的烟酸，特别是与DP拮抗剂诸如拉罗皮兰(laropiprant)组合和/或与HMG-CoA还原酶抑制剂组合的烟酸；烟酸受体激动剂，诸如阿昔莫司和阿昔呋喃以及烟酸受体部分激动剂；代谢改变剂，包括胰岛素增敏剂和用于治疗糖尿病的相关化合物，诸如双胍类(例如二甲双胍)，氯茴苯酸类(例如瑞格列奈、那格列奈)，磺酰脲类(例如氯磺丙脲、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)，噻唑烷二酮类，也称作格列酮类(例如吡格列酮、罗格列酮)，α葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)，二肽基肽酶抑制剂(例如西格列汀(JANUVIA®)、阿格列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀)，麦角生物碱(例如溴隐亭)，组合药物，诸如JANUMET®(含二甲双胍的西他列汀)和可注射糖尿病药，诸如艾塞那肽和醋酸普兰林肽；磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂，诸如西地那非(Revatio，Viagra)、他达拉非(Cialis，Adcirca)、伐地那非HCl(Levitra)；或有益于上述疾病的预防或治疗的其它药物，包括但不限于二氮嗪；且包括化学上可能的上述药剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式、前药形式(包括但不限于酯类)以及前药的盐。提供了上面提到的药物的商标名称，用于例举一种或多种活性剂的销售形式；此类药物可以用于单独的剂型中，用于与式I化合物同时或相继给药，或其中的一种或多种活性剂可以用于包含式I化合物的固定剂量药物组合中。
实施例
在以下方案和实施例中描述了用于制备本发明的化合物的几种方法。起始材料和中间体是购买的、由已知程序制备或如另外举例说明制备。如下方案还描述了式I化合物的一些经常应用的途径。在一些情况下，实施反应方案的步骤的顺序可能变化以促进反应或避免不需要的反应产物。方案中的“R”取代基对应于式I中在结构的相同位置处所定义的取代基。环结构∶
意在代表如式I中所定义的Z的每个单独基团。
在苄基位置处被OH基团取代的化合物1.3，可以遵循方案1中详述的顺序来制备。在高温下环氧化物1.1与螺环胺1.2偶联导致形成作为主要产物的醇1.3和作为次要副产物的醇1.4(Nomura, Y.等人Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6)。可以在常规加热下或通过使用微波仪器加热实施该反应。在该反应中，可以使用许多溶剂，例如，乙醇和2-丙醇。螺环胺可以是游离碱，或它们可以是盐，在所述情况下，可以添加碱，诸如三乙胺或N;N-二异丙基乙胺。注意，当采用对映异构纯的手性环氧化物时，环氧化物开环，同时保留苄基位置的立体化学，并且可以获得单独异构体。或者，可以进行1.3或1.4的对映异构体或非对映异构体的手性HPLC分离，以提供单一对映异构体或非对映异构体。
方案1
可以通过方案2中详述的顺序来制备式2.2的化合物。可以在螺环胺1.2的还原烷基化反应中通过使用各种还原胺化条件(例如，使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或四异丙醇钛，随后是硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，使用醛或酮2.1。
方案2
螺环酰胺基呋喃酮1.2可以如方案3中所述来制备。可以使用钯催化剂和配体，例如，乙酸钯和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，将螺环氨基内酰胺3.1与呋喃酮三氟甲磺酸酯或溴化物3.2偶联。本文描述的一些螺环氨基内酰胺3.1可商购，其它可以如下面实验部分中所述来制备。4-溴呋喃-2(5H)-酮可商购，其它呋喃酮可以如下面实施例中所述来制备。通过去除保护基，例如，可以用TFA或HCl去除叔丁氧基羰基，将中间体3.3转化为螺环酰胺基呋喃酮1.2。
方案3
螺环氨基内酰胺4.4可以以许多方式制备，包括方案4中所述的那些。可以使用碱诸如二异丙基氨基锂，用溴乙腈4.2将商购的氨基酯4.1烷基化，以提供腈中间体4.3。还原，例如在氧化铂或Raney镍存在的情况下使用氢化，产生内酰胺4.4。或者，可以使用碱例如二异丙基氨基锂，用烯丙基卤4.5将氨基酯4.1烷基化，以提供烯丙基中间体4.6。氧化裂开（cleavage），采用例如四氧化锇和高碘酸钠，提供酮或醛4.7。串联（tandem）内酰胺环化为4.4的还原胺化可以以几种方式实现，包括在溶剂诸如甲醇中用乙酸铵和氰基硼氢化钠处理，如下所示。
方案4
方案5显示螺环呋喃酮中间体5.5A和5.5B的制备。可以使用碱诸如KHMDS用溴乙腈将商购的氨基酯5.1烷基化，以提供腈中间体5.2。还原，例如使用氧化铂和氢气，产生氨基醇5.3，其在甲醇中用氨环化，以得到内酰胺5.4。使用钯催化剂和配体将内酰胺5.4与呋喃酮三氟甲磺酸酯或溴化物偶联，随后是柱分离，产生中间体反式异构体5.5A和顺式异构体5.5B。
方案5
中间体6.3A和6.3B的制备如方案6中所述完成。顺式外消旋醇5.5B中的苄基保护基团被BOC基团替代。然后，可以使类型6.1的BOC保护的化合物转化为反式外消旋的氟化物6.2，其通过手性柱分离，随后用DCM中的TFA进行BOC基团的脱保护，以得到类型6.3的中间体。
方案6
可以从卤素取代的苯胺7.1开始类型1.1的四唑-环氧化物中间体的制备(方案7)。可以通过在钯催化的偶联条件下，用乙烯基三氟硼酸钾处理7.1(其中，X是氯基团、溴基团、碘基团或三氟甲磺酸酯基)(Molander, G.; Luciana, A. Journal of Organic Chemistry,2005, 70(10), 3950-3956)，随后用NBS/NaOH将形成的苯乙烯(7.2)环氧化，形成中间体1.1中的环氧化物环。或者，可以采用用于形成苯乙烯的其它方法，例如，使用乙烯基锡烷试剂和钯催化剂，并且可以使用用于环氧化苯乙烯的其它方法，例如，m-CPBA。可以在手性HPLC色谱条件下拆分式1.1的外消旋的环氧化物，以提供其对映异构体(R)-7.3A和(S)-7.3B。
方案7
可以从卤素取代的苯胺8.1开始类型8.2的三唑-芳基卤中间体的制备(方案8；X =卤素)。因此，三唑环的形成可以通过卤素取代的苯胺8.1与二甲酰肼（N'-formylformohydrazide）在170℃下缩合来完成。
方案8
类型9.2的卤素取代的四唑并[1,5-a]喹啉中间体中的四唑环的形成可以通过6-卤素取代的喹啉9.1或6-卤素取代-2-氯喹啉9.3与叠氮化钠在高温诸如130℃下的环化来完成(方案9 )。
非对映异构体和对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以通过本文公开的方法的适当改变如本领域已知地实现。可以通过结晶产物或如果必要的话用含有已知绝对立体化学的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的X射线晶体学或通过振动圆二色谱(VCD)光谱法确定它们的绝对立体化学。
可以适当地通过实施例中公开的程序的改变来制备主题化合物。起始材料可商购或通过已知程序或如举例说明进行制备。
在氮气或氩气下使用无水溶剂和试剂进行对水分或空气敏感的反应。通过通常用E. Merck预涂覆TLC板、硅胶60F-254、层厚度0.25 mm进行的分析型薄层色谱法(TLC)或液相色谱-质谱法(LC-MS)测定反应进程。
通常，所用分析型LC-MS系统由具有正离子检测模式的电喷雾电离的WATERS ZQ平台以及具有自动取样器的Agilent 1100系列HPLC组成。所述柱通常是WATER XTERRA MSC18, 3.0 × 50 mm, 5 μm。流量为1 mL/min，且进样体积为10 μL。UV检测在210–400 nm范围内。流动相由溶剂A(水+0.05% TFA)和溶剂B(乙腈+0.05% TFA)组成，梯度为100%溶剂A持续0.7 min，经3.75 min变成100%溶剂B，保持1.1 min，随后经0.2 min回到100%溶剂A。
通常使用质谱定向系统进行制备型HPLC纯化。通常它们在配置有LC-MS系统的WATERS色谱工作站上进行，其由以下组成：具有电喷雾电离的WATERS ZQ单quad MS系统、WATERS 2525梯度泵、WATERS 2767进样器/收集器、WATERS 996 PDA检测器，MS条件为：150-750 amu，正电喷雾，MS触发的收集，和WATERS SUNFIRE C-18 5微米，30 mm (id) x 100 mm柱。流动相由在含有0.1%TFA的水中的乙腈(10-100%)的混合物组成。流量保持在50 mL/min，进样体积为1800 μL，UV检测范围为210–400 nm。针对各化合物优化流动相梯度。
使用微波辐射进行的反应通常使用Personal Chemistry制造的Emrys Optimizer或BIOTAGE制造的Initiator进行。
在旋转蒸发器上在减压下进行溶液浓缩。通常使用BIOTAGE快速色谱装置(DyaxCorp.)在硅胶(32-63 mM, 60 Å孔径)上在所示尺寸的预填筒（cartridge）中进行快速色谱法。除非另有指明，在CDCl3溶液中在500 MHz光谱仪上获得1H NMR波谱。以百万分之份数(ppm)报道化学位移。使用四甲基硅烷(TMS)作为CD3Cl溶液中的内标，并且使用残留CH3OH峰或TMS作为CD3OD溶液中的内标。以赫兹(Hz)为单位报道偶联常数(J)。
通常在CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OD、CHIRALCEL IA或CHIRALCELOJ柱之一(250 x 4.6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)上用所示百分比的己烷中的乙醇(%Et/Hex)或庚烷中的异丙醇(%IPA/Hep)作为等度溶剂系统进行手性分析型色谱法。有时在CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD、CHIRALCEL OD、CIRALCEL IA或CHIRALCEL OJ柱之一(20 x 250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)上用与手性分析型色谱法上确定的所需等度溶剂系统或通过超临界流体(SFC)条件进行手性制备型色谱法。或者，使用CHIRALPAK AS、CHIRALPAK AD-H、CHIRALCEL OD-H、CHIRALPAK IC或CHIRALCEL OJ-H柱之一(250 x 21.2 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.)通过超临界流体(SFC)条件进行手性制备型色谱法。当实施例和表格中提供保留时间时，它们无意作为特定化合物的限定性特征，因为如本领域技术人员已知的，根据色谱条件，诸如所用柱、柱的条件和所用溶剂系统和设备，保留时间将变化，并且峰洗脱的时机和/或顺序可以变化。
快速色谱法在硅胶(230-400目)上实施。除非另有指明，在CDCl3溶液中获得NMR波谱。偶联常数(J)以赫兹(Hz)为单位。
本文使用的缩写包括∶ -C(O)CH3(Ac)；乙酸(AcOH；HOAc)；-OC(O)CH3(OAc)；水溶液(aq)；苄基(bn)；苄氧基羰基(Cbz)；3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)；戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinne) (DMP；1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮；氘化氯仿(CDCl3)；二亚苄基丙酮(dba)；二乙胺(DEA)；二碳酸二叔丁酯((BOC)2O，Boc2O)；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)；二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA、DIEA或Hunig's碱)；N;N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲硫醚(DMS)；二氧杂环己烷是1,4-二氧杂环己烷；1,2-二氯乙烷(DCE)；1-氯乙基氯甲酸酯(ACE-Cl)；1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf，DPPF)；乙酸乙酯(EtOAc或EA)；二乙醚(乙醚或Et2O)；石油醚(PE或石油醚(petrol ether))；克(g)；己烷(Hex)；小时(h或hr)；六甲基磷酰胺(HMPA)；高压液相色谱(HPLC)；2-丙醇(IPA)；二异丙基氨基锂(LDA)；质谱(ms或MS)；甲醇-d4(CD3OD)；微升(μL)；毫克(mg)；毫升(mL)；毫摩尔(mmol)；分钟(min)；甲基叔丁基醚(MTBE)；中压液相色谱(MPLC)；N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)；Pd(dppf)Cl2或PdCl2(dppf)是可以与CH2Cl2络合的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；苯基(Ph)；双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(KHMDS)；对甲苯磺酸(TsOH或PTSA)；四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)；三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)；保留时间(Rt)；室温(rt或RT)；饱和(sat.或sat'd)；饱和氯化钠水溶液(盐水)；三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)；三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)、(Tf)2O)；三乙胺(TEA)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；快速色谱(FC)；液相色谱(LC)；液相色谱-质谱(LCMS、LC/MS或LC-MS)；超临界流体色谱(SFC)；叔丁氧基羰基(Boc或BOC)；三氟化二乙氨基硫(DAST)；二乙基氨基二氟化锍四氟硼酸盐(XtalFluor-E)；二氯甲烷(DCM)；二甲基乙酰胺(DMA；DMAC)；二甲亚砜(DMSO)；1,3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)；乙酸(HOAc)；甲基(Me)；甲醇(MeOH)；N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)；薄层色谱(TLC)。CELITE®是硅藻土的商标名称，且 SOLKA FLOC®是粉末纤维素的商标名称。X或x可以用来表示重复动作的次数(例如，用2 x 200 mL 1N HCl洗涤)，或表达尺寸(例如，柱的尺寸为30 x 250mm) 。
下面是用于制备用来制备随后的实施例中描述的最终产物的中间体的代表性程序。提供这些实施例仅仅为了进一步举例说明的目的，并不解释为对本公开发明进行限制。
应当理解，化合物中的手性中心可以以“S”或“R”立体构型或作为两者的混合物存在。在中间体化合物和最终化合物的许多实施例中，将具有外消旋手性中心的此类化合物分离为单一立体异构体，例如，称为异构体A(或对映异构体A等)，其是指观察到的较快洗脱的异构体，以及异构体B(或对映异构体B等)，其是指观察到的较慢洗脱的异构体，并且每种此类异构体可以在实施例中指示为快速或缓慢洗脱的异构体。当单一“A”或“B”异构体中间体用于制备下游化合物时，所述下游化合物可以采用对应于先前使用的中间体的“A”或“B”符号。下述任何中间体在本文中可以通过以“I-”或“Int-”置于其之前的数目来表示。为了举例说明，在标题为“中间体3”的实施例中，外消旋的母体标题化合物可被称为中间体3(或I-3)，且分离的立体异构体被指示为中间体3A和3B(或I-3A和I-3B)。在一些实施例中，具有手性中心的化合物合成衍生自单一异构体中间体；例如，使用立体异构体I-9B制备实施例4。除了在母体异构体混合物中定义的手性中心之外，没有测定每种分离的异构体的绝对立体化学(R或S)，除非另有具体描述。在化学结构图中可以使用星号(*)，其指示手性中心的位置。
中间体1
三氟甲磺酸4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基酯
步骤A：4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯
在0℃下经2小时向2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(5.05 g, 35.0 mmol)于水(10 mL)中的溶液中逐滴添加溴(1.805 mL, 35.0 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，以得到标题化合物。1H NMR (500MHz, CDCl3), δ 4.32-4.27 (m, 2 H), 2.455 (s, 2 H), 1.99 (s, 3 H), 1.337-1.31(t, 3 H)。
步骤B：4-羟基-3-甲基呋喃-2(5H)-酮
将4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(7.81 g, 35 mmol)和溴化氢(0.040 mL, 48%, 0.35mmol)的混合物在100℃下加热6小时。将沉淀物通过过滤收集，并用乙酸乙酯洗涤，以得到标题化合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ 4.60 (s, 2 H), 3.31 (s, 1H), 1.69 (s, 3H)。
步骤C：三氟甲磺酸4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基酯
在-78℃下向4-羟基-3-甲基呋喃-2(5H)-酮(400 mg, 3.51 mmol)于二氯甲烷(10 mL)中的溶液中逐滴添加2,6-二甲基吡啶 (0.612 mL, 5.26 mmol)和三氟甲磺酸酐 (0.711mL, 4.21 mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，并在室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用1 N氯化氢洗涤三次，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以得到标题化合物。LCMS [M +1]+ = 247.0。
中间体2
2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤A：哌啶-4-甲酸甲酯
在0℃下向哌啶-4-甲酸(1000 g, 7.75 mol)于MeOH (8000 mL)中的溶液中添加SOCl2(1000 mL)。将混合物在室温下搅拌18小时并浓缩，以得到标题化合物。1H-NMR (400 MHz,CD3OD) δ 3.74 (s, 3 H), 3.43-3.35 (m, 2 H), 3.12-3.06 (m, 2 H), 2.81-2.74 (m,1 H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H)。
步骤B：哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
在0℃下向哌啶-4-甲酸甲酯(1400 g, 7.75 mol)于DCM (8000 mL)中的溶液中逐滴添加NaHCO3 (1953 g, 23.21 mol)和Boc2O (2030 g, 9.3 mol)。将混合物在室温下搅拌18小时，并过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到标题化合物。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.100-3.90 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.85-2.79 (m, 2 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 2 H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9 H)。
步骤C：4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
在-70℃下在N2下向哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(185 g, 761.3 mmol)于THF(1200 mL)中的溶液中逐滴添加LDA [从THF (300 mL)中的正-BuLi (2.5 M, 420 mL)和二异丙胺 (128 g, 1.07 mol)制备]。将混合物在-70℃下搅拌1.5小时，并在-70℃下向该混合物中添加溴乙腈(128 g, 1.12 mol)于THF (300 mL)中的溶液。继续在-70℃下搅拌1小时，并在20℃下搅拌18小时。将所得混合物用H2O淬灭。分离有机层，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱，以得到标题化合物。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90-3.75 (m, 5 H), 3.12-3.00 (m, 2 H), 2.61-2.56 (m, 2 H), 2.19-2.1 (m, 2 H), 1.59-1.50 (m, 2 H),1.40 (s, 9 H)。
步骤D：1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在室温下向4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(350 g, 1.2 mol)于MeOH(6000 mL)中的溶液中添加NH3·H2O (400 mL)和Raney-Ni (300 g)。将混合物在2 MPa氢气下在50℃下搅拌18小时，并过滤。浓缩滤液。将粗产物用EtOAc洗涤，以得到标题化合物。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.30 (s, 1 H), 4.08-3.92 (m, 2 H), 3.38-3.30 (m, 2 H),3.01-2.91 (m, 2 H), 2.10-2.00 (m, 2 H), 1.88-1.78 (m, 2 H), 1.49-1.32 (m, 11H)。
步骤E：2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯：
在N2下向1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(80.0 g, 315 mmol)和三氟甲磺酸4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基酯(中间体1; 85.2 g, 346 mmol)、Xantphos(13.6 g, 23.6 mmol)和Cs2CO3 (153.7 g, 471.8 mmol)于甲苯(1200 mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3 (7.20 g, 7.86 mmol)。将反应混合物在90℃下在N2下加热18小时，过滤通过CELITE垫。浓缩滤液。将残余物经由结晶纯化，以得到标题化合物。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.23 (s, 2 H), 4.02-3.99 (m, 4 H), 3.06-3.05 (m, 2 H), 2.15-2.11 (m,2 H), 2.02 (s, 3 H), 1.87-1.81 (m, 2 H), 1.51-1.41 (m, 11 H)。
步骤F：2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮：
在0℃下向2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(57.0 g, 163 mmol)于EtOAc (180 mL)中的混合物中添加饱和HCl(g)/EtOAc (712 mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并过滤。将滤液浓缩，以得到HCl盐。在0℃下向HCl盐(54.2 g, 189 mmol)于MeOH (550 mL)的混合物中添加NaHCO3 (31.8 g,378 mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，直至pH = 8。过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物再溶解于MeOH中，并浓缩，直至出现沉淀物。过滤掉沉淀物。浓缩滤液，以得到作为游离胺的标题化合物。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.24 (s, 2 H), 4.10-4.07 (m, 2 H), 3.22-3.16 (m, 2 H), 2.93-2.87 (m, 2 H), 2.22-2.19 (m, 2 H), 2.0 (s, 3 H), 1.94-1.87 (m, 2 H), 1.67-1.61 (m, 2 H)。
中间体3A
(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
中间体3B
(R)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
步骤A：4-(2-甲基烯丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
将N-boc-哌啶-4-甲酸甲酯(2 g, 8.22 mmol)于THF (40 ml)中的溶液冷却至-78℃。在氮气下，向该溶液中逐滴添加LDA (6.17 ml, 12.33 mmol, 2.0 M，在THF中)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，并添加3-溴-2-甲基丙烯(1.6 g, 11.85 mmol)于THF (2 ml)中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌1小时后，用饱和氯化铵水溶液(5 ml)淬灭反应物。将混合物温热至室温，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到标题化合物。LCMS [M-56+1]+ = 242.2。
步骤B：4-(2-氧代丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
在氮气下向4-(2-甲基烯丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(2.2 g, 7.40 mmol)于二氧杂环己烷/水(60 ml, 1/1)中的溶液中添加四氧化锇(0.038g, 0.148 mmol)和高碘酸钠(2.88 g, 13.46 mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用二氯甲烷稀释，并用20% Na2S2O3 (20 ml)洗涤。将有机层合并，并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷中的0-60％乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物。LCMS [M+23]+ = 322.2。
步骤C：3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(外消旋)
向4-(2-氧代丙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(1.15 g, 3.84 mmol)于甲醇(25ml)中的溶液中添加乙酸铵(3.85 g, 49.9 mmol)、氰基硼氢化钠 (0.681 g, 10.83 mmol)和硫酸镁 (2.54 g, 21.13 mmol)。将混合物在80℃下在密封管中加热12小时，冷却至室温，并过滤通过CELITE垫。将滤饼用甲醇洗涤。然后将合并的滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脱，以提供标题化合物。LCMS [M+23]+ =291.2。
步骤D：(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和(R)-3-甲 基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
使3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(外消旋)经历SFC手性分离。将两种对映异构体在CHIRALCEL IA柱上拆分，用30% MeOH:MeCN (2:1)/CO2 (10MPa, 35℃)洗脱。快速洗脱组分为(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，且缓慢洗脱组分为(R)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
中间体4A
(S)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
步骤A：(S)-3-甲基-1-氧代-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
向密封管中添加(S)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(中间体3A; 4.20 g, 15.65 mmol)、4-溴呋喃-2-酮(3.83 g, 23.48 mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨 (3.62 g, 6.26 mmol)、K2CO3 (4.33 g, 31.3 mmol)、水(846 µl, 47.0mmol)和乙酸钯(II) (0.376 g, 1.675 mmol)以及甲苯 (80 ml)。将所得混合物用N2气体鼓泡20分钟。将管密封并将混合物在90℃下加热48小时。冷却至室温之后，将混合物用EtOAc稀释并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用0-100% EtOAc/己烷作为梯度，以得到标题化合物。LCMS[M+1]+ = 351.4。
步骤B：(S)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1- 酮
向(S)-3-甲基-1-氧代-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.78 g, 5.08 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10 ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将溶液浓缩，并将残余物通过用甲醇洗涤并用1N氨/甲醇洗脱而在离子交换柱(SCX)上碱化，以得到标题化合物。LCMS [M+1]+ = 251.23。
中间体4B
(R)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
使用与(S)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体4A)类似的程序、但在步骤(A)中用(R)-3-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(中间体3B)开始，制备(R)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
中间体5
6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷- 8-甲酸叔丁酯 (顺式)
步骤A：1-苄基-4-(氰基甲基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯
向装有1-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(1.0 g, 3.8 mmol)和搅拌棒的烧瓶中添加K2CO3 (1.06 g, 7.6 mmol)、溴乙腈 (0.92 g, 7.6 mmol)和丙酮(15 mL)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后加热至45℃，持续3小时。将反应物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过MPLC纯化，使用10-100％乙腈(0.1% TFA)/水(0.1％TFA)作为梯度，以提供标题化合物。LCMS [M+1]+= 301。
步骤B：8-苄基-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
向装有1-苄基-4-(氰基甲基)-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(900 mg, 3.0 mmol)的烧瓶中添加氧化铂(100 mg, 0.44 mmol)、MeOH (20 mL)和乙酸(20 mL)。将混合物在氢气气氛下剧烈搅拌24小时。通过过滤通过CELITE垫去除催化剂，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOH (100 mL)中，并添加K2CO3 (2.1 g, 15 mmol)。将混合物在90℃下加热4小时，冷却至室温，并添加DCM (200 mL)以沉淀固体。然后通过过滤去除固体，浓缩滤液，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用0- 10% MeOH/DCM(与10% NH4OH混合)作为洗脱溶剂，以得到标题化合物。LCMS [M+1]+= 261。
步骤C：8-苄基-6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺 [4.5]癸-1-酮 (反式和顺式)
向装有8-苄基-6-羟基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(520 mg, 2.0 mmol)的烧瓶中添加乙酸钯(22 mg, 0.10 mmol)、K2CO3 (550 mg, 4.00 mmol)、Xantphos (120 mg, 0.20mmol)、三氟甲磺酸4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基酯(中间体1; 640 mg, 2.6 mmol)和水(110 mg, 6.0 mmol)。将混合物加热至60℃，持续16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得油装载至硅胶柱上，并用EtOAc/己烷洗脱。分离两个峰。快速洗脱峰是次要产物(Bn-反式，外消旋)，且缓慢移动点是主要产物(Bn-顺式，外消旋)。LCMS[M+1]+= 357。
步骤D：6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(顺式)。
向8-苄基-6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(顺式) (10 g, 28.2 mmol)和碳酸二叔丁酯(7.21 ml, 31.0 mmol)于甲醇 (50ml)中的溶液中添加碳载钯 (1.501 g, 1.411 mmol)。经周末使所得混合物在45psi下在室温下经历氢化，并在氮气下过滤通过CELITE。浓缩滤液，并将残余物在硅胶上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，以得到标题化合物。LCMS [M+1]+ = 367.1。
步骤E：6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯 (反式)。
遵循与用于6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(顺式)的程序类似的程序、以8-苄基-6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式)开始，合成6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(反式)。LCMS [M+1]+ = 367.1。
中间体6A
(5R,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 (反式，对映异构体 A)
步骤A：(5S,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂 螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(反式、快速对映异构体 A)和(5R,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧 代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(反式、缓慢对映 异构体 B)。
在氮气下在0℃下向6-羟基-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(中间体5，顺式，外消旋) (1.84 g, 5.02 mmol)于二氯甲烷(100 ml)中的溶液中逐滴添加DAST (0.863 ml, 6.53 mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2.5小时，并用添加200 mL饱和碳酸氢钠来淬灭。分离有机层，并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，以得到6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(反式，外消旋)。LCMS [M+1]+ = 369.19。将外消旋物在手性AD-H柱上使用CO2中的甲醇(0.05% DEA)来分离，以得到(5S,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(反式，快速对映异构体 A)和(5R,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(反式，缓慢，对映异构体 B)。LCMS [M+1-56]+ = 313.0。
步骤B：(5R,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺 [4.5]癸-1-酮 (反式，对映异构体 A)
向(5S,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(反式，快速对映异构体 A) (0.60 g, 1.629 mmol)于二氯甲烷(5 ml)中的溶液中添加三氟乙酸(5 ml, 64.9 mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，并浓缩。将残余物在BOND ELUT SCX离子交换柱上碱化，用MeOH洗涤以去除酸，随后用甲醇中的1N氨洗脱，以得到(5R,6S)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式，对映异构体 A)。LCMS [M+1]+ = 269.0。
中间体6B
(5S,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮 (反式，对映异构体 B)
向(5R,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(中间体6A，步骤A，反式，缓慢，对映异构体 B) (0.60 g, 1.629mmol)于二氯甲烷(5 ml)中的溶液中添加三氟乙酸(5 ml, 64.9 mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，并浓缩。将残余物在BOND ELUT SCX离子交换柱上碱化，用MeOH洗涤以去除酸，然后用甲醇中的1N氨洗脱，以得到(5S,6R)-6-氟-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(反式，对映异构体 B)。LCMS [M+1]+ = 269.0。
中间体7
4-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-4H-1,2,4-三唑
步骤A：4-(4-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑
将4-溴苯胺 (7.81 ml, 68.1 mmol)和1,2-二甲酰肼 (6 g, 68.1 mmol)的混合物在180℃下加热3小时。冷却至室温之后，将残余物通过硅胶色谱法纯化，使用50-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+= 223.90, 225.90。
步骤B：4-(4-乙烯基苯基)-4H-1,2,4-三唑
将4-(4-溴苯基)-4H-1,2,4-三唑 (7.85 g, 35.0 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.431 g, 1.752 mmol)、三乙胺 (9.77 ml, 70.1 mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(9.39 g,70.1 mmol)于乙醇 (100 ml)中的混合物在回流下在N2下加热4小时。过滤通过CELITE之后，将滤液浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱溶剂，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+=172.01。
步骤C：4-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-4H-1,2,4-三唑
向4-(4-乙烯基苯基)-4H-1,2,4-三唑 (100 mg, 0.584 mmol)于二氯甲烷(1 ml)中的溶液中添加mCPBA (196 mg, 0.876 mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将溶液分配于10％碳酸钾(50 ML)和二氯甲烷(50 mL)之间。将碱相用二氯甲烷萃取两次，将合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，并将残余物在TLC上纯化，使用乙酸乙酯作为展开（developing）溶剂，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+=188.03. 1HNMR (500 MHz, CDCl3), δ 8.479(s,2H), 7.454-7.384(m, 4H), 3.925(br s, 1H), 3.204-3.186(m, 1H), 2.783-2.777(m,1H)。
中间体8
5-(环氧乙烷-2-基)-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶
步骤A：5-溴-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶
将5-溴吡啶-2-胺(9.43 g, 54.5 mmol)和1,2-二甲酰肼(4.8 g, 54.5 mmol)的混合物在190℃下加热1.5小时。冷却至室温之后，将残余物用DCM处理，通过过滤收集固体，并用DCM洗涤，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+ = 224.93, 226.93。
步骤B：2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-乙烯基吡啶
将5-溴-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶(3.4 g, 15.11 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.617 g, 0.755 mmol)、三乙胺(4.21 ml, 30.2 mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(4.05g, 30.2 mmol)于乙醇 (50 ml)中的混合物在回流下在N2下加热3小时。过滤通过CELITE之后，将滤液浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱溶剂，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+ =173.11。
步骤C：5-(环氧乙烷-2-基)-2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶
向2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-5-乙烯基吡啶 (1.45 g, 8.42 mmol)于叔丁醇 (50 ml)和水(50.0 ml)中的悬浮液中添加NBS (1.499 g, 8.42 mmol)，并将所得悬浮液在40℃下加热过夜。冷却至0℃之后，逐滴添加5 mL水中的NaOH (1.010 g, 25.3 mmol)，并将所得溶液在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用DCM萃取两次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用0-10% MeOH/DCM作为洗脱溶剂，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+= 189.12。
中间体9A
(R)-2-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-2H-四唑。
中间体9B
(S)-2-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-2H-四唑
步骤A：三氟甲磺酸4-(2H-四唑-2-基)苯基酯
向4-(2H-四唑-2-基)苯酚(2.5 g, 15.42 mmol)于DCM (80 ml)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺 (4.04 ml, 23.13 mmol)，并将溶液冷却至-5℃。将三氟甲磺酸酐(3.13 ml, 18.50 mmol)逐滴添加至上述溶液。将所得溶液在-5℃下搅拌20分钟，然后在0℃下搅拌1小时。将反应物用饱和NaHCO3淬灭，并分配于DCM和饱和NaHCO3之间。将碱相用DCM萃取四次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+=295.13。
步骤B：2-(4-乙烯基苯基)-2H-四唑
将乙烯基三氟硼酸钾(3.23 g, 24.13 mmol)和三氟甲磺酸4-(2H-四唑-2-基)苯基酯(3.55 g, 12.07 mmol)于乙醇 (60 ml)中的溶液用N2吹扫30分钟，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.493 g, 0.603 mmol)和三乙胺 (3.36 ml, 24.13 mmol)。将所得混合物在回流下在N2下加热4.5小时。过滤之后，将滤液浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用20-70％EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以得到标题化合物。LC/MS [M+1]+= 173.2。
步骤C：(R)-2-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-2H-四唑和(S)-2-(4-(环氧乙烷-2-基) 苯基)-2H-四唑
向2-(4-乙烯基苯基)-2H-四唑(1.78 g, 10.34 mmol)于叔丁醇(20 ml)和水(10.0ml)中的悬浮液中添加NBS (1.840 g, 10.34 mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌2小时。冷却至0℃之后，逐滴添加氢氧化钠(1.240 g, 31.0 mmol)于5 mL 水中的溶液，将所得溶液在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，并将残余物在硅胶柱上纯化，使用30-50% EtOAc/己烷作为洗脱溶剂，以得到作为外消旋物的2-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-2H-四唑，将其在CHIRALPAK AD-H柱上在10MPa下分离，使用35％甲醇/CO2作为洗脱溶剂，以得到较快洗脱物(R)-2-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-2H-四唑和较慢洗脱物(S)-2-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-2H-四唑。LC/MS [M+1]+= 189.3。
实施例1
(R)-8-(2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋 喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮
将2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮(中间体2;50 mg, 0.200 mmol)和(R)-2-(4-(环氧乙烷-2-基)苯基)-2H-四唑(FAST) (中间体9A)48.9 mg, 0.260 mmol)于乙醇 (3 ml)中的混合物在95℃下加热过夜。去除挥发性液体之后，将残余物在TLC上纯化，使用30% MeOH/EtOAc作为展开溶剂，以得到残余物，将其在TLC上进一步纯化，使用10% MeOH/DCM作为展开溶剂，以提供(R)-8-(2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。LC/MS [M+1]+= 439.1, 1H-NMR (500Mz, CDCl3), δ (ppm): 9.020(s, 1H), 7.735-7.718(d, J=8.5Hz, 2H), 7.645-7.628(d, J=8.3Hz,2H), 5.293(s, 2H), 4.886-4.865(m,1H), 4.076-4.048(t, J=6.8Hz), 2H), 3.193-3.169(m, 1H), 2.891-2.867(m, 1H),2.694-2.663(m, 1H), 2.617-2.575(t, J=10.5Hz, 1H), 2.529-2.483(m, 1H), 2.359-2.319(t, J=10.0Hz, 1H), 2.199-2.171(t, J=7.0Hz, 2H), 2.083(s, 3H), 2.047-2.027(m, 2H), 1.668-1.604(t, J=6.2 Hz, 2H)。
表1. 遵循与实施例1中所述的程序类似的程序合成实施例2-6。
对实施例中的各最终产物化合物进行以下铊通量测定。
铊通量测定
对实施例的化合物进行铊通量测定。先前已经描述了该测定；参见，例如，PCT公布的申请WO 2013/062900。
使用铊通量测定对于本发明实施例中的化合物收集的数据显示在下表2中。所有测试的实施例中的最终产物化合物(非对映异构混合物和单独非对映异构体)在铊通量测定中具有小于1 μM的IC50效力。
表2
实施例编号 铊通量IC50 (μM)
1 0.007
2 0.176
3 0.248
4 0.007
5 0.003
6 0.005
尽管本发明已参考其某些具体实施方案进行描述，但许多替代实施方案对于本领域技术人员从本文描述的教导是明显的。权利要求的范围不应限于实施例中所述的优选实施方案，而应给出与作为整体的说明书一致的最广泛解释。没有具体的立体构型名称或在并非所有手性中心上具有此类名称的权利要求中的具体化合物(即种类)的记载或描绘意欲包括该化合物的外消旋物、外消旋混合物、各单独对映异构体、非对映异构混合物和各单独非对映异构体(其中由于存在一个或多个不对称中心，此类形式是可能的)。本文引用的所有专利、专利申请和出版物以其整体通过引用并入本文。

Claims (12)

1.具有结构式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Z是
X1、X2、X3和X4各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或-C1-3烷基，其任选地被-OCH3或1至3个-F取代；
R3b是-H或-C1-3烷基，或当虚线键是双键时，R3b不存在；
或R3a和R3b与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；
每个R4独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；
R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
或R7和R8与它们两者均连接的碳接合在一起以形成环丙基或环丁基；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
或R10和R11接合在一起以代表-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-或-CH2OCH2-；
R12、R13和R14各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；
当R3b不存在时，m是0，或当R3b存在时，m是1；
部分虚线双键("- - -")代表单键或双键，其中：
(i)当m是1时，则虚线键是单键；且
(ii)当m是0且R2不是= O时，则虚线键是双键；且
n是0或1。
2.具有结构式Ia的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
Z是
X1、X2、X3和X4各自独立地选自C(R4)和N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个且至多两个是N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H、-C3-4环烷基或-C1-3烷基，其任选地被-OCH3或1至3个-F取代；
每个R4独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；
R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、卤素、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R11是-H或任选地被-OH、-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
R12和R13各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；且
n是0或1。
3.权利要求1或2之一的化合物，其中：
Z是
X1或X2之一是C(R4)，且另一个是N；
R1是-H、卤素、-OH或-OC1-3烷基；
R2是-H、=O、-OH、-C1-3烷基或-OC1-3烷基；
R3a是-H或任选地被-OCH3或1至3个-F取代的-C1-3烷基；
每个R4独立地是-H、卤素或任选地被OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；
R5是-H、卤素或任选地被-O-C1-3烷基取代的-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H或-C1-3烷基，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H或-C1-3烷基；
R11是-H或-C1-3烷基；
R12、R13和R14各自独立地是-H、卤素、-CN、-C3-6环烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC1-4烷基，或-C1-4烷基，其任选地被-OH或1-3个-F取代；且
n是0或1；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中：
R1是-H或卤素；
R2是-H；
R3a是-H或-C1-3烷基；
每个R4是-H；
R5是-H、卤素或-C1-3烷基；
R6是-H或-C1-3烷基；
R7是-H，或当n是0时，R7不存在；
R8是-H，或当n是0时，R8不存在；
R9是-H、-F、-OH、-C1-3烷基、-OC1-3烷基或-CH2OH；
R10是-H；
R11是-H；
R12、R13和R14各自独立地是-H、卤素、-OC1-4烷基，或任选地被-OH或1-3个-F取代的-C1-4烷基；且
n是0或1；
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R9是-OH；或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中n是1；或其药学上可接受的盐。
7.化合物，其为：
8-(2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
8-(2-(6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-(2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-2-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((S)-2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-8-((R)-2-(4-(2H-四唑-2-基)苯基)-2-羟基乙基)-3-甲基-2-(5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；
或其药学上可接受的盐。
8.药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.权利要求8的药物组合物，其进一步包含选自以下的额外活性剂：洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氨氯地平、阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、或群多普利、阿米洛利、安体舒通、依普利酮或氨苯蝶啶，或其前药，或上述任一种的药学上可接受的盐。
10.用于抑制ROMK的方法，其包括向有需要的患者以ROMK抑制有效量给药权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用于引起利尿、促尿钠排泄或两者的方法，包括向有需要的患者以治疗有效量给药权利要求1-7的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
12.用于治疗一种或多种选自以下的病症的方法：高血压、急性心力衰竭、慢性心力衰竭、肺动脉高血压、心血管疾病、糖尿病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、稳定和不稳定型心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺张力过高、动脉粥样硬化、肝硬化、腹腔积水、先兆子痫、脑水肿、肾病、肾病综合症、急性肾功能不全、慢性肾病、高钙血症、Dent氏病、美尼尔氏病或水肿状态，所述方法包括向有需要的患者以治疗有效量给药权利要求1-7的任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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