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CN106459047A - 咪唑并[1,2‑a]吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物用于治疗心血管疾病 - Google Patents

咪唑并[1,2‑a]吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物用于治疗心血管疾病 Download PDF

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CN106459047A
CN106459047A CN201580033558.2A CN201580033558A CN106459047A CN 106459047 A CN106459047 A CN 106459047A CN 201580033558 A CN201580033558 A CN 201580033558A CN 106459047 A CN106459047 A CN 106459047A
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alkyl
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represent
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M·福尔曼
F·旺德
J-P·施塔施
T·马夸特
L·迪茨
李民坚
N·C·雷
I·武亚辛诺维奇
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Bayer Pharma AG
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Bayer Pharma AG
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Abstract

本申请涉及新的杂环基取代的和杂芳基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶，其制备方法，其单独或以结合物形式用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

Description

咪唑并[1,2-a]吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物用于 治疗心血管疾病
本申请涉及新的杂环基取代的和杂芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶，其制备方法，其单独或以结合物形式用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是用于治疗和/或预防心血管病症的药物的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一是环单磷酸鸟苷(cGMP)。它与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成了NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)到cGMP的生物合成。目前已知的该家族的代表物可以按照结构特征或按照配体类型分为两组：可被利钠肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶，和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异源二聚体非常可能含有一个血红素，其是调节中心的一部分。这对于激活机制是至关重要的。NO能够结合至血红素的铁原子上并因此显著地增加酶的活性。相反地，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够结合至血红素的中心铁原子上，但是CO的刺激比NO的刺激少得多。
通过形成cGMP，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中起着重要的作用，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中和在神经元信号传输中，以及在基于上述过程紊乱的病症中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。
由于预期的高效率和低水平的副作用，一种可能的通过旨在影响生物体中的cGMP信号通道来治疗这些疾病的不依赖NO的治疗为一种具有希望的方法。
迄今为止，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用了其效果基于NO的化合物，如有机硝酸酯。NO通过生物转化形成并且通过攻击血红素的中心铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐药性的发展也是这种治疗方式的关键性的缺点之一。
近年来，已经记载了一些直接(即无需预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，例如，3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Mülsch等人，Brit.J.Pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐[Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307]、异甘草素[Yu等人，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
可用于治疗病症的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物尤其记载于EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[参见Chem.Abstr.112：178986]、WO 96/34866-A1、EP 1277 754-A1、WO 2001/096335、WO 2006/015737-A1、WO 2006/135667、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO2012/165399-A1中。
本发明的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并且适于治疗和/或预防疾病的新物质。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，其中苯基被1至4个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基
以及
其中吡啶基被1个或2个彼此独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R2代表(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表0、1或2，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环可被1个或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表5元至10元杂芳基，
其中5元至10元杂芳基被(C1-C8)-烷氧基取代，
其中(C1-C8)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
并且
其中5元至10元杂芳基可被1个或2个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基和(C1-C6)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷基、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R6代表氢或卤素。
如果被式(I)所涵盖且在以下提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，则本发明的化合物为式(1)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，被式(1)所涵盖且在以下提及的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及被式(1)所涵盖且在以下作为工作实施例提及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包括其本身不适于药学应用但可用于例如本发明的化合物的分离或纯化的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为通过与溶剂分子配位而形成固态或液态络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的具体形式，其中与水进行配位。在本发明的上下文中优选的溶剂合物为水合物。
根据其结构，本发明的化合物可以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或——如果合适——以构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)的形式存在。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以用已知的方法从对映异构体和/或非对映异构体的这类混合物中分离立体异构均一的成分；为此目的，优选使用色谱法，尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以互变异构的形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。在本文中，本发明的化合物的同位素变体理解为意指这样的化合物：其中本发明的化合物中的至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子所替换。可纳入本发明的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的特定的同位素变体，尤其是其中已纳入一种或多种放射性同位素的变体，可有益于例如研究作用机理或活性化合物在体内的分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适于此目的。此外，由于化合物的更高的代谢稳定性，所以纳入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处，例如延长在体内的半衰期或减小所需的活性剂量；因此，本发明的化合物的此类修饰在一些情况下也可构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法，例如通过下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的方法，通过使用各个试剂和/或起始物料的相应的同位素修饰来制备。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。在本文中，术语“前药”指这样的化合物：其本身可能有生物活性或无生物活性，但在体内停留期间反应(例如通过代谢或水解)得到本发明的化合物。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基定义如下：
在本发明的上下文中，烷基为具有指定的特定碳原子数的直链或支链烷基基团。例如并优选可提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
在本发明的上下文中，环烷基或碳环代表具有指定的特定环碳原子数的单环饱和烷基基团。例如并优选可提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如并优选可提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本发明的上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和与氧原子连接的羰基基团的直链或支链烷氧基基团。例如并优选可提及以下基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明的上下文中，烷基磺酰基为具有1至4个碳原子并且通过磺酰基基团键合的直链或支链烷基基团。例如并优选可提及以下基团：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本发明的上下文中，4元至7元杂环或4元至7元杂环基为具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环，其含有一或两个选自N、O、S、SO和SO2的环杂原子并且通过环碳原子或任选的环氮原子连接。例如可提及以下基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基(hexahydroazepinyl)和六氢-1,4-二氮杂环庚三烯基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
在本发明的上下文中，杂芳基代表具有总共5至10个环原子的单环芳族杂环(杂芳族)，其含有最高达三个相同或不同的选自N、O和/或S的环杂原子并通过环碳原子或任选地通过环氮原子连接。例如并优选可提及以下基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑基、1,3-噻唑-5-基、1,3-噻唑-2-基、1,3-噁唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
在本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。
在R3或R1可代表的基团的式中，由符号*、#或##标记的线的端点不代表碳原子或CH2基团，而是键合到与R3或R1连接的各自标记的原子的键的一部分。
当本发明的化合物中的基团被取代时，所述基团可以是单取代或多取代的，除非另有说明。在本发明的上下文中，所有出现多于一次的基团均被彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、抑止(checking)、缓解、减轻、限制、减少、制止、消退或治愈疾病、病况(condition)、病症、损伤或健康问题，或这类状态和/或这类状态的症状的发展、病程(course)或进展。术语“疗法(therapy)”在本文中理解为与术语“治疗(treatment)”同义。
在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”和“预防(preclusion)”同义使用并指避免或减少感染、经受、遭受或患有疾病、病况、病症、损伤或健康问题或这类状态和/或这类状态的症状的发展或进展的风险。
可以部分或完全治疗或预防疾病、病况、病症、损伤或健康问题。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CD2，
R1代表环己基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1至4个彼此独立地选自以下的取代基取代：
氟、溴、氯、氰基和甲基，
以及
其中吡啶基被1个或2个彼此独立地选自氟、氰基和甲基的取代基取代，
R2代表(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表0或1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成3元至7元碳环，
其中所述3元至7元碳环可被1个或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C8)-烷氧基，
其中(C1-C8)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
并且
R13代表氢、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R14代表氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R15代表氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R16代表氢、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R17代表氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、氰基、甲基、甲氧基或环丙基，
R6代表氢或氟。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基基团
其中
##代表连接至A的点，
并且
R18、R19和R20彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R18、R19、R20中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成3元至6元碳环，
R10代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C8)-烷氧基，
其中(C1-C8)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
R13代表氢或甲基，
R14代表氢、氟、氯或甲基，
R15代表氢、氟、氯或甲基，
R16代表氢或甲基，
并且
R17代表氢、氟、氯或甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氯或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基基团
其中
##代表连接至A的点，
并且
R18、R19和R20彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R18、R19、R20中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C6)-烷氧基，
其中(C1-C6)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
R13代表氢，
R14代表氢或氟，
R15代表氢或氟，
R4代表氢，
R5代表氢、氯或甲基，
R6代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基基团
其中
##代表连接至A的点，
并且
R18、R19和R20彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R18、R19、R20中的至少两个不同于氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基基团
其中
##代表连接至A的点，
并且
R18代表氢，
并且
R19和R20代表氟。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R2代表甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C6)-烷氧基，
其中(C1-C6)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
R13代表氢，
R14代表氢或氟，
R15代表氢或氟。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，
R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氮，
其中氮被羟基取代，
R7代表氢，
R8代表甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C6)-烷氧基，
其中(C1-C6)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
R13代表氢，
R14代表氢或氟，
R15代表氢或氟。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C6)-烷氧基，
其中(C1-C6)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
R13代表氢，
R14代表氢，
R15代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢、氯或甲基。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氯。
在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表甲基。
不论具体说明的基团的相应组合为何，在基团的相应组合或优选组合中具体说明的各个基团定义还视需要而被其他组合的基团定义替代。
特别优选上述优选范围的两个或更多个的组合。
本发明还提供一种制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于
使式(II)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上所定义，并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下反应，得到式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有以上给出的含义，
并且随后使其在合适的酸的存在下反应，得到式(IV)的咪唑并[1,2-a]吡啶
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有以上给出的含义，
然后用卤素等同物将其转化成式(V)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上所定义，并且
X1代表氯、溴或碘，
并且随后在惰性溶剂中，在合适的过渡金属催化剂的存在下，使其与式(VI)的化合物反应
其中
R3A具有以上对于R3所给出的含义
并且
T2代表氢或(C1-C4)-烷基，或两个T2基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，
得到式(I-A)的化合物
并且随后使这些化合物——如果R3A代表
在惰性溶剂中，在合适的碱的存在下，与式(VIII)的化合物反应
R10A-X2(VIII)
其中
X2代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
并且
R10A代表(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被硝基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
得到(VII-A)或(VII-B)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有以上给出的含义
并且
R10A代表(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被硝基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
并且在惰性溶剂中，在雷尼镍或钯/碳的存在下，在氢气气氛中，将硝基化合物转化成式(I-B和I-C)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R10各自具有以上给出的含义，
随后脱去所存在的任何保护基团，并且任选地将所得到的式(I)的化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
所述制备方法可例如通过以下合成方案(方案1和2)来说明：
方案1：
[a)：氢氧化锂，THF/甲醇/H2O，室温；b)：6N盐酸，100℃；c)：N-溴代琥珀酰亚胺，乙醇，室温；d)：四(三苯基膦)钯(0)(或[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)络合物)，磷酸钾(或碳酸钠)，乙醇/水/甲苯，90℃]。
方案2：
[a)：碳酸铯，二噁烷，室温；b)：雷尼镍，EtOH，H2，1巴，室温]。
式(VI)、(VIII)、(IX)和(XI)的化合物是市售可得的、文献已知的或可以类似于文献方法来制备。
式(II)的化合物中的酯基T1的水解通过常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理酯而进行，在使用碱的情况下，通过用酸处理将最初形成的盐转化为游离羧酸。在叔丁酯的情况下，酯的水解优选用酸进行。在苄基酯的情况下，酯的水解优选通过用活性碳上的钯或雷尼镍氢解而进行。用于该反应的合适的惰性溶剂为水或通常用于酯水解的有机溶剂。这优选包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可以使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
用于酯水解的合适的碱为常规无机碱。其优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。
用于酯水解的合适的酸通常为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸或其混合物，任选地加入水。在叔丁酯的情况下，优选氯化氢或三氟乙酸，且在甲酯的情况下，优选盐酸。
酯水解通常在0℃至+100℃的温度范围内进行，优选在+0℃至+50℃下进行。
这些转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在每种情况下都在大气压下进行。
用于方法步骤(III)→(IV)的合适的溶剂为水和二噁烷。也可以使用所述溶剂的混合物。
用于方法步骤(III)→(IV)的合适的酸为氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、硫酸、乙酸或其混合物，任选地加入水。优选使用盐酸。
脱羧反应(III)→(IV)通常在+20℃至+100℃的温度范围内进行，优选在75℃至+100℃下进行。所述转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在大气压下进行。
用于方法步骤(IV)→(V)的合适的溶剂包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用甲醇和/或乙醇。
用于反应(IV)→(V)的合适的卤素源为，例如，N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴或碘。优选使用N-溴代琥珀酰亚胺。
反应(IV)→(V)通常在+20℃至+100℃的温度范围内进行，优选在+20℃至+80℃的范围内进行。所述反应可在大气压、加压或减压(例如在0.5至5巴的范围内)下进行。通常，所述反应在大气压下进行。
方法步骤(V)+(VI)→(I-A)在于反应条件下为惰性的溶剂中进行。合适的溶剂为，例如，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，或其他溶剂如1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、甲苯或水。也可以使用所述溶剂的混合物。优选甲醇、乙醇、甲苯和水。
转化反应(V)+(VI)→(I-A)可任选地在合适的钯和/或铜催化剂的存在下进行。合适的钯催化剂为，例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)以及相应的二氯甲烷络合物，任选地与另外的膦配体结合，例如(2-联苯)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(SPHOS)、二环己基[2',4',6'-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]膦(XPHOS)、双(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)或4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)[参见，例如，Hassan J.等人，Chem.Rev.102，1359-1469(2002)]。
转化反应(V)+(VI)→(I-A)任选地在合适的碱的存在下进行。用于该转化的合适的碱为常规无机碱或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯；碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或磷酸钾。优选使用磷酸钾。
反应(V)+(VI)→(I-A)通常在0℃至+200℃的温度范围内进行，优选在+100℃至+150℃下进行。所述转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。通常，所述反应在大气压下进行。
用于方法步骤(I-A)+(VIII)→(VII-A)或(I-A)+(VIII)→(VII-B)的惰性溶剂为，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
用于方法步骤(I-A)+(VIII)→(VII-A)或(I-A)+(VIII)→(VII-B)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
所述反应通常在0℃至+120℃的温度范围内进行，优选在+20℃至+80℃下进行，任选在微波中进行。所述反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。
用于方法步骤(VII-A)→(I-B)或(VII-B)→(I-C)的惰性溶剂为，例如，醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，以及二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、二噁烷、DMF、水、乙酸、稀盐酸或水。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
反应(VII-A)→(I-B)或(VII-B)→(I-C)在合适的催化剂的存在下进行。合适的催化剂为，例如，钯/碳、氢氧化钯(II)/碳、氧化铂(IV)、铂和雷尼镍。优选使用雷尼镍或钯/碳。
所述反应通常在0℃至+120℃的温度范围内进行，优选在+20℃至+80℃下进行。
所述反应在标准压力或加压(例如1.0至50巴)下在氢气气氛中进行。优选地，所述反应在标准的氢气压力下进行。
作为氢气的替代，也可以使用其他氢源如环己烯、环己二烯和甲酸铵。
式(II)的化合物是文献中已知的或可通过以下方法制备：将式(IX)的化合物
其中R4、R5和R6具有以上给出的含义，
在惰性溶剂中，在合适的碱的存在下，与式(X)的化合物反应
其中A和R1具有以上给出的含义，并且
X3代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
得到式(XI)的化合物
其中R1、R4、R5和R6各自具有以上给出的含义，
并且随后在惰性溶剂中将其与式(XII)的化合物反应
其中R2和T1各自如上所定义。
所述方法以示例性方式通过以下方案(方案3)来说明：
方案3：
[a)：i)甲醇钠，甲醇，室温；ii)DMSO，室温；b)：Br2，H2SO4/HOAc c)：EtOH，分子筛，回流；d)：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷，甲基氯化锌，THF，100℃]。
可修改所示合成顺序以使得各反应步骤以不同的次序进行。这种修改的合成顺序的一个实例示于方案4中。
方案4：
[a)：EtOH，分子筛，回流：b)：b)碳酸铯，DMF，50℃]。
用于反应步骤(IX)+(X)→(XI)的惰性溶剂为，例如，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烯或氯苯，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二乙二醇二甲基醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，醇如甲醇、乙醇、叔丁醇，或其他溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
用于方法步骤(IX)+(X)→(XI)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选加入碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾；氨基化物如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。
所述反应通常在0℃至+120℃的温度范围内进行，优选在+20℃至+80℃下进行，任选在微波中进行。所述反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。
用于环闭合反应以得到咪唑并[1,2-a]吡啶基础骨架(XI)+(XII)→(II)或(IX)+(XII)→(XIII)的惰性溶剂为常规有机溶剂。其优选包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或醚如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲基醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。也可以使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇。
所述环闭合反应通常在+50℃至+150℃的温度范围内进行，优选在+50℃至+100℃下进行，任选在微波中进行。
环闭合反应(XI)+(XII)→(II)或(IX)+(XII)→(XIII)任选地在脱水反应添加剂的存在下进行，例如在分子筛(孔径)的存在下或借助于水分离器进行。反应(XI)+(XII)→(II)或(IX)+(XII)→(XIII)使用过量的式(XII)的试剂(例如用1至20当量的试剂(XII))，任选地加入碱(例如碳酸氢钠)进行，在这种情况下，该试剂的添加可以一次性或分数份进行。
本发明的其他化合物还可任选地由通过以上方法所获得的式(I)的化合物开始通过各个取代基的官能团(尤其是对于R3所列的那些)的转化而制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，并且包括例如以下反应：亲核取代和亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消去、烷基化、氨基化、酯化、酯水解、醚化、醚水解、碳酰胺的形成以及临时保护基团的引入和脱去。
本发明的化合物具有有价值的药理学特性并可用于预防和/或治疗人和动物的疾病。本发明的化合物提供了另一种治疗替代方案并因此扩大了药学领域。
本发明的化合物引起血管舒张和抑制血小板聚集，并导致血压降低和冠状血流量增加。这些作用通过可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP的增加来调节。此外，本发明的化合物增强了增加cGMP水平的物质(例如EDRF(内皮衍生舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物)的作用。
本发明的化合物适于治疗和/或预防心血管病症、肺病症、血栓栓塞病症和纤维化病症。
因此，本发明的化合物可用药物中，所述药物用于治疗和/或预防心血管病症，例如，高血压、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周血管和心脏血管病症、心律失常、房性和室性心律失常，以及传导受损，例如，I-III度房室传导阻滞(AB阻滞I-III)、室上快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速性心律失常、扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交接性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结折返性心动过速、预激综合征(Wolff-Parkinson-Whitesyndrome)；急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病症(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心源性休克、感染性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳击者心肌病(boxer cardiomyopathy)(室性期前收缩(PVC))；用于治疗和/或预防血栓栓塞病症和局部缺血如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、暂时性和局部缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛，水肿形成如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由心力衰竭引起的水肿、外周循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、内皮功能紊乱，以预防例如溶栓治疗后、经皮腔内血管成形术(PTA)后、经腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)后、心脏移植和搭桥手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、增加的纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性临床表现，以及更具体或相关类型的疾病，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、全心衰竭(global failure)、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥大型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺陷、与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、复合性心脏瓣膜缺损(combined heart valve defect)、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心脏储积病症(cardiac storagedisorder)、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭，以及现有的慢性心力衰竭恶化的急性期(心力衰竭恶化)。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常(dyslipidaemias)、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症(abetelipoproteinaemia)、谷甾醇血症(sitosterolaemia)、黄瘤病、丹吉尔病、肥胖症(adiposity)、肥胖症(obesity)，以及混合性高脂血症和代谢综合征。
本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑病(erythematosis)、甲癣、风湿病症，以及用于促进伤口愈合。
本发明的化合物还适于治疗泌尿系统病症，例如，良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺增大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫泌尿综合征(FUS))；泌尿生殖系统病症，包括神经性膀胱过度活动症(OAB)和(IC)、失禁(UI)(例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压迫性尿失禁或溢流性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI))、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性病症。
本发明的化合物还适于治疗和/或预防肾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性临床表现，以及潜在或相关的肾脏病症，如肾灌注不足、透析时低血压(intradialytichypotension)、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病，肾病病症如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫性肾病如肾移植排斥和免疫复合物诱发的肾病、有毒物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化以及肾病综合征，所述肾病综合征可具有下述诊断特征：例如肌酸酐和/或水排泄的异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酸酐的血液浓度异常升高，肾脏酶(例如谷酰基合成酶)的活性改变，尿液渗透压或尿量的改变，微量白蛋白尿增加，大量白蛋白尿，肾小球和小动脉病变，肾小管扩张，高磷血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症——例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨代谢和碳水化合物代谢紊乱——的用途
此外，本发明的化合物还适于治疗和/或预防哮喘病症、肺动脉高血压(PAH)和其他形式的肺动脉高压(PH)，包括左心疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺动脉高压，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤(ALI)，α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)，肺纤维化，肺气肿(例如香烟烟雾诱发的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
本发明描述的化合物还是用于控制以NO/cGMP系统失调为特征的中枢神经系统病症的活性化合物。它们特别适于在认知损伤后提高理解力、注意力、学习或记忆力，所述认知损伤如特别是伴随状况/疾病/综合征发生的认知损伤，如轻度认知损伤、年龄相关的学习和记忆力减退、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、具有学习和记忆力问题的儿童的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、伴随着额叶退化的痴呆(包括皮克氏综合征、帕金森病、进行性核性麻痹)、伴随着皮质基底退化的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏舞蹈病、脱髓鞘作用、多发性硬化症、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴随着痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病。它们还适于治疗和/或预防中枢神经系统病症如焦虑、紧张和抑郁状态，CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及适于控制食物、兴奋剂和成瘾物质摄取的病理性紊乱。
此外，本发明的化合物还适于控制脑血流量并且是控制偏头痛的有效药剂。它们还适于预防和控制脑梗塞后遗症(脑中风)，如中风、脑缺血和颅脑创伤。本发明的化合物同样可用于控制疼痛和耳鸣状况。
此外，本发明的化合物有抗炎作用，并因此可用做治疗和/或预防以下疾病的抗炎剂：败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾的炎性病症、慢性肠炎(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、风湿病症、炎性皮肤病症和炎性眼病症。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
本发明的化合物还适于治疗和/或预防内部器官(例如肺、心脏、肾、骨髓以及特别是肝)的纤维化病症，以及皮肤纤维化和纤维化眼病症。在本发明的上下文中，术语纤维化病症特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、由糖尿病引起的纤维化损伤、骨髓纤维化及相似的纤维化病症、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕(包括手术后的肥厚性瘢痕)、痣、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变和结缔组织病症(例如结节病)。
本发明的化合物还适于控制术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕。
本发明的化合物还可在美容方面用于皮肤的老化和角质化。
此外，本发明的化合物适于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防病症、尤其是上述病症的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症和动脉硬化的用途。
本发明还提供本发明的化合物，其用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症和动脉硬化的方法中。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防病症、尤其是上述病症的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症和动脉硬化的药物的用途。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防病症、特别是上述病症的方法。
本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症、纤维化病症和动脉硬化的方法。
本发明的化合物可以单独使用或——如果需要——可与其他活性化合物结合使用。本发明还提供药物，其包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物，尤其是用于治疗和/或预防上述病症的活性化合物。适于结合物的活性化合物的优选实例包括：
·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明(molsidomine)或SIN-1、以及吸入性NO；
·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和他达拉非(tadalafil)；
·抗血栓形成剂，例如并优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质；
·降血压的活性化合物，例如并优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂，以及利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性化合物，例如并优选选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂(例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂)，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成剂优选理解为意指选自以下的化合物：血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂结合给药，所述血小板聚集抑制剂例如并优选阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或双嘧达莫(dipyridamole)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂结合给药，所述凝血酶抑制剂例如并优选希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂结合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如并优选替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与Xa因子抑制剂结合给药，所述Xa因子抑制剂例如并优选利伐沙班(rivaroxaban)(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物结合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂(例如并优选香豆素)结合给药。
降血压剂优选理解为意指选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂结合给药，所述钙拮抗剂例如并优选硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻断剂(例如并优选哌唑嗪(prazosin))结合给药。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与β-受体阻断剂结合给药，所述β-受体阻断剂例如并优选普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维地洛(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈比洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂结合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如并优选氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂结合给药，所述ACE抑制剂例如并优选依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎诺普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与内皮素拮抗剂结合给药，所述内皮素拮抗剂例如并优选波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂结合给药，所述肾素抑制剂例如并优选阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂结合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如并优选螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与袢利尿剂(例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide))、保钾利尿剂(例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene))、醛固酮拮抗剂(例如螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone))以及噻嗪类利尿剂(例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide))结合给药。
脂类代谢调节剂优选理解为意指选自以下的化合物：CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂结合给药，所述CETP抑制剂例如并优选达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY 60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂结合给药，所述甲状腺受体激动剂例如并优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与来自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂结合给药，所述来自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如并优选洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗舒伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂结合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如并优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂结合给药，所述ACAT抑制剂例如并优选阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂结合给药，所述MTP抑制剂例如并优选英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂结合给药，所述PPAR-γ激动剂例如并优选吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂结合给药，所述PPAR-δ激动剂例如并优选GW 501516或BAY68-5042。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂结合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如并优选依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕马苷(pamaqueside)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂结合给药，所述脂肪酶抑制剂例如并优选奥利司他(orlistat)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂结合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如并优选消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考来替兰(colestimide)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂结合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如并优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂结合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如并优选gemcabene calcium(CI-1027)或烟酸。
本发明还提供包含至少一种本发明的化合物、通常与一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的助剂的药物，以及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此目的，其可以适合的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以适于这些给药途径的给药形式给药。
用于口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物的释放的抗胃液的包衣或延迟溶解的包衣或不溶的包衣)、在口腔中迅速崩解的片剂或薄膜剂/扁圆剂(oblate)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶胶囊剂或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末剂、乳剂(emulsion)、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免吸收步骤的情况下进行(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内途径)或在包括吸收的情况下进行(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)。适于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉末剂形式的注射和输液用制剂。
对于其他的给药途径，合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂、雾化剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜剂/扁圆剂或胶囊剂；栓剂、耳用或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性悬浮剂(洗剂、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性悬浮剂、软膏剂、乳膏剂(cream)、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、洒粉剂(sprinkling powder)、植入物或支架。
优选口服和肠胃外给药，尤其是口服给药。
本发明的化合物可转化成所述给药形式。这可用本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上合适的助剂混合来完成。这些助剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)以及调味剂(flavour)和/或气味矫正剂(odour correctant)。
通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，为达到有效结果，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重。在口服给药的情况下，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。
然而，在有些情况下，可能需要偏离所述量，具体由体重、给药途径、对活性化合物的个体响应、制剂的性质以及给药时间或给药间隔决定。因此，在有些情况下，小于上述最小量可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。在较大量给药的情况下，可取的是将这些剂量分成一天内的几个单独的剂量。
以下工作实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，以下试验和实施例中的百分比均为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下均基于体积计。
A.实施例
缩写和首字母缩略词
aq. 水溶液
calc. 计算的
br. 宽信号(NMR耦合模式)
CAS No. 化学文摘服务编号
δ NMR谱中的位移(以ppm表示)
d 双峰(NMR耦合模式)
TLC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(在MS中)
Et 乙基
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(N-[(dimethylamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]-pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methy lmethanaminium hexafluorophosphate)
HOBT 1H-苯并三唑-1-醇
HPLC 高压高效液相色谱法
HRMS 高分辨质谱法
ID 内径
conc. 浓的
LC-MS 液相色谱法-质谱法联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m 多重峰
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振波谱法
PDA 光电二极管阵列检测器
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Ph 苯基
q 四重峰(NMR耦合模式)
quint. 五重峰(NMR耦合模式)
RF 保留因子(在薄层色谱法中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(NMR耦合模式)
t 三重峰(NMR耦合模式)
THF 四氢呋喃
TBTU (苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐((benzotriazol-1-yloxy)bisdimethylamino methylium fluoroborate)
UPLC-MS 超高压液相色谱法-质谱法联用
UV 紫外分光法
v/v (溶液的)体积比
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPHOS 二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦
在以下段落中记录的1H NMR谱中的质子信号的多重性代表在每种情况下观察到的信号形式，并且未考虑任何高阶信号现象。在所有1H NMR谱数据中，化学位移δ均以ppm表示。
此外，起始物料、中间体和工作实施例可以水合物的形式存在。没有水含量的定量测定。在某些情况下，水合物可影响1H NMR谱，并且可能移动和/或显著加宽1H NMR中的水信号。
除非另有说明，以下试验和实施例中的百分比均为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下均基于体积计。
当用制备型HPLC通过上述方法(其中流动相包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨)纯化本发明的化合物时，如果本发明的化合物包含足够的碱性或酸性官能度，则本发明的化合物可以盐形式(例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐)获得。这样的盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化成相应的游离碱或酸。
在下文所述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，以相应的碱或酸的盐的形式说明的任何化合物通常是通过相应的制备和/或纯化方法获得的准确化学计量组成未知的盐。因此，在这类盐的情况下，除非更具体地说明，否则名称和结构式的附加项，如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”不应以化学计量意义来理解，而是仅对其中存在的成盐组分具有描述性特征。
如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述制备和/或纯化方法以化学计量组成未知的溶剂合物、例如水合物(如果它们具有确定类型)的形式获得，则这相应地适用。
LC/MS和HPLC方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50×1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；柱温箱(oven)：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mm×1mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min10％A；流速：0.33ml/min；柱温箱：50℃；UV检测：210nm。
方法3(DCI-MS)：
仪器：DSQ II；Thermo Fisher-Scientific；使用NH3的DCI，流速：1.1ml/min；源温度：200℃；电离能70eV；加热DCI丝至800℃；质量范围80-900。
方法4(LCMS)：
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30×2mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；柱温箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV检测：208-400nm。
方法5(LC-MS)：
仪器：Acquity UPLC与Quattro Micro质谱仪联用；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm ID，填充直径(packing diameter)1.7μm)；流动相A：10mM的碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 97％A，3％B，流速1ml/min；1.5min100％B，流速1ml/min；1.9min 100％B，流速1ml/min；2.0min97％A，3％B，流速0.05ml/min；柱温度：40℃；UV检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正和负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
方法6(LC-MS)：
仪器：Acquity UPLC与Quattro Micro质谱仪联用；柱：Acquity UPLC BEH C18(50mm×2.1mm ID，填充直径1.7μm)；流动相A：0.1％的甲酸水溶液，流动相B：0.1％的甲酸乙腈溶液；梯度：0.0min 97％A，3％B，流速1ml/min；1.5min 100％B，流速1ml/min；1.9min100％B，流速1ml/min；2.0min 97％A，3％B，流速0.05ml/min；柱温度：40℃；UV检测：210nm至350nm；MS条件：电离模式：交替扫描正和负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
方法7(LC-MS)：
仪器：Waters 2690，PDA检测器Waters 2996与Quattro Micro mass MS检测器联用；柱：Waters SunFire C18 3.5μm，2.1×50mm；流动相A：10mM的碳酸氢铵水溶液(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；3.0min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；17.50min 5％A，95％B，流速0.5ml/min；19.00min 5％A，95％B，流速0.5ml/min；19.50min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；20.00min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；柱温度：30℃；UV检测：210nm至400nm；MS条件：电离模式：扫描正和负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：130至1100AMU。
方法8(LC-MS)：
仪器：Waters 2690，PDA检测器Waters 2996与Quattro Micro mass MS检测器联用；柱：Waters SunFire C18 3.5μm，2.1×50mm；流动相A：0.1％的甲酸水溶液，流动相B：0.1％的甲酸乙腈溶液；梯度：0.0min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；3.0min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；17.50min 5％A，95％B，流速0.5ml/min；19.00min 5％A，95％B，流速0.5ml/min；19.50min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；20.00min 95％A，5％B，流速0.5ml/min；柱温度：30℃；UV检测：210nm至400nm；MS条件：电离模式：扫描正和负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：130至1100AMU。
方法9(制备型HPLC)：
仪器：Waters 2690，PDA检测器Waters 2996与Quattro Micro mass MS检测器联用；柱：室温下的XBridge Prep.MS C18OBD(150mm×30mm ID，粒径5μm)；流动相A：10mM的NH4HCO3(用氨调节至pH 10)，流动相B：乙腈；梯度：0.0min 97％A，3％B；1.0min 97％A，3％B；30min 0％A，100％B；35min 0％A，100％B，流速50ml/min；柱温度：30℃；UV检测：210nm至400nm；MS条件：电离模式：扫描正和负电喷雾(ES+/ES-)；扫描范围：100至1000AMU。
起始物料和中间体：
实施例1A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
在室温下，首先将51g甲醇钠(953mmol，1.05当量)加入到1000ml甲醇中，加入100g2-氨基-3-羟基吡啶(908mmol，1当量)并将混合物在室温下搅拌15min。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物溶于2500ml DMSO中并加入197g 2,6-二氟苄基溴(953mmol，1.05当量)。在室温下4h后，将反应混合物加入到20l水中，将混合物再搅拌15min并滤出固体。将固体用1l水和100ml异丙醇以及500ml石油醚洗涤并在高真空下干燥。得到171g标题化合物(理论值的78％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.10(s,2H),5.52(br.s,2H),6.52(dd,1H),7.16-7.21(m,3H),7.49-7.56(m,2H)。
实施例2A
5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺
将32.6g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；138mmol，1当量)悬浮于552ml浓度为10％的硫酸中，并将混合物冷却至0℃。将8.5ml溴(165mmol，1.2当量)溶于85ml乙酸中，然后在90min内逐滴加入到用冰冷却的反应溶液中。添加结束后，将混合物在0℃下搅拌90min，然后用600ml乙酸乙酯稀释，并分离出水相。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并在硅胶上进行层析(石油醚/乙酸乙酯梯度作为流动相)。得到24g(理论值的55％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.96min
MS(ESpos):m/z＝315.1/317.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.14(s,2H),5.83(br.s,2H),7.20(t,2H),7.42(d,1H),7.54(q,1H),7.62(d,1H)。
实施例3A
6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
将16g粉末状分子筛和52.7ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8mmol，5当量)加入到于400ml乙醇中的24g 5-溴-3-[(2,6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例2A；76.2mmol；1当量)中，并将混合物加热回流过夜。加入8g分子筛并将混合物再加热回流24h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中并在硅胶上进行层析(流动相：二氯甲烷/甲醇20:1)。将含有产物的级分浓缩，并将残余物与100ml乙醚搅拌30min。然后将固体滤出，用少量乙醚洗涤并干燥。得到15g(理论值的45％)标题化合物。
LC-MS(方法2):Rt＝1.43min
MS(ESpos):m/z＝414.9/416.8(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.54(s,3H；被DMSO信号遮盖),4.37(q,2H),5.36(s,2H),7.25(t,2H),7.42(d,1H),7.61(q,1H),9.00(d,1H)。
实施例4A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
方法1：
将600mg(1.4mmol，1当量)6-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例3A)和230mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷络合物(0.282mmol，20mol％)溶于25ml THF中，并加入0.88ml(1.76mmol，1.2当量)2M的甲基氯化锌于THF中的溶液。在微波中，将反应混合物在100℃下加热40min。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩。残余物进行层析(Biotage Isolera Four；环己烷:乙酸乙酯)。得到225mg(理论值的38％)标题化合物。
方法2：
将20.00g(85.38mmol)实施例9A的8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44g(93.91mmol)2,6-二氟苄基溴和61.20g(187.83mmol)碳酸铯在1.18l DMF中在60℃下搅拌5h。然后将反应混合物加入到6.4l浓度为10％的氯化钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用854ml浓度为10％的氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并在室温下在高真空下干燥过夜。得到28.2g(理论值的92％；纯度：90％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.05min
MS(ESpos):m/z＝361.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(t,3H),2.36(s,3H),4.35(q,2H),5.30(s,2H),7.10(s,1H),7.23(t,2H),7.59(q,1H),8.70(s,1H)。
实施例5A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将220mg(0.524mmol，1当量)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例4A)溶于7ml THF/甲醇(1:1)中，加入2.6ml 1N的氢氧化锂水溶液(2.6mmol，5当量)并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物用1N的盐酸水溶液酸化并搅拌15min。将固体滤出，用水洗涤并在减压下干燥。得到120mg标题化合物(理论值的60％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.68min
MS(ESpos):m/z＝333.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.34(s,3H),5.28(s,2H),7.09(s,1H),7.23(t,2H),7.58(q,1H),8.76(s,1H),13.1(br.s,1H)。
实施例6A
3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺
目标化合物从文献中已知并记载于：
1)Palmer，A.M.等人，J Med.Chem.2007，50，6240-6264。
2)ALTANA WO2005/58325
3)ALTANA WO2005/90358
4)Cui,J.T.等人，J Med.Chem.2011，54，6342-6363
其他制备方法：
首先将200g(1mol)2-氨基-3-苄氧基吡啶加入到4l二氯甲烷中，并在0℃下，在30min内加入62ml(1.2mol)溴于620ml二氯甲烷中的溶液。添加结束后，将反应溶于在0℃下搅拌60min。然后将约4l饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。将有机相移出并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯6:4)纯化，并将产物级分浓缩。得到214g(理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.92min
MS(ESpos):m/z＝279(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.16(s,2H),5.94-6.00(m,2H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.47-7.52(m,2H),7.57-7.59(m,1H)。
实施例7A
8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将200g(0.72mol)实施例6A的3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)2-氯乙酰乙酸乙酯和436g 3A分子筛悬浮于6l乙醇中，并将悬浮液回流搅拌72h。将反应混合物通过硅胶过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯9:1，然后6:4)纯化，并将产物级分浓缩。得到221g(理论值的79％)目标化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.31min
MS(ESpos):m/z＝389(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(t,3H),2.58(s,3H),4.32-4.41(m,2H),5.33(s,2H),7.28-7.32(m,1H),7.36-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.98(d,1H)。
实施例8A
8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氩气下，将105g(270mmol)实施例7A的8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于4.2l 1,4-二噁烷中，并依次加入135.4g(539mmol，纯度50％)三甲基环三硼氧烷、31.2g(27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和78.3g(566mmol)碳酸钾，并将混合物回流搅拌8h。将反应混合物冷却至室温并使用硅胶通过过滤去除沉淀物，并将滤液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并通过硅胶色谱法(二氯甲烷:乙酸乙酯＝9:1)纯化。得到74g(理论值的84.6％；纯度100％)目标化合物。
LC-MS(方法4):Rt＝1.06min；非对映异构体纯度：
MS(ESpos):m/z＝325(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.34(br.s,3H),2.56(s,3H),4.31-4.38(m,2H),5.28(br.s,2H),6.99-7.01(m,1H),7.35-7.47(m,3H),7.49-7.54(m,2H),8.68-8.70(m,1H)。
实施例9A
8-羟基-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
首先将74g(228mmol)实施例8A的8-(苄氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入到1254ml二氯甲烷和251ml乙醇中，并在氩气下，加入20.1g 10％于活性碳上的钯(用水润湿，50％)。将反应混合物在室温和标准压力下氢化过夜。将反应混合物通过硅胶过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷:甲醇＝95:5)纯化。得到50.4g(理论值的94％)目标化合物。
DCI-MS:(方法3)(ESpos):m/z＝235.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(t,3H),2.27(s,3H),2.58(s,3H),4.30-4.38(m,2H),6.65(d,1H),8.59(s,1H),10.57(br.s,1H)。
实施例10A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
首先将10.0g(30.09mmol)实施例5A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸加入到228ml二噁烷中，加入25.1ml 6N的盐酸水溶液，并将混合物在100℃下搅拌2h。冷却后，在减压下去除二噁烷，并使用2N的氢氧化钠水溶液将水性残余物调节至pH 8。将所得到的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到8.97g目标化合物(理论值的97％，纯度94％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.70min
MS(ESpos):m/z＝289(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.22-2.30(m,6H)；5.27(s,2H)；6.67(s,1H)；7.21(t,2H)；7.53-7.63(m,2H)；7.89(s,1H)。
实施例11A
3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
在氩气以及避光条件下，首先将3.865g(13.41mmol)实施例10A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶加入到42ml乙醇中，加入2.625g(14.75mmol)N-溴代琥珀酰亚胺，并将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩。将残余物与约100ml水搅拌，然后将所得悬浮液在室温下搅拌30min。将所形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到4.48g目标化合物(理论值的91％，纯度100％)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.93min
MS(ESpos):m/z＝267(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.28(s,3H),2.33(s,3H)；5.30(s,2H)；6.89(s,1H)；7.22(t,2H)；7.53-7.63(m,1H)；7.75(s,1H)。
实施例12A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
首先将7.0g(21.07mmol)实施例5A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸加入到403ml二氯甲烷中，加入6.06g(31.60mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4.27g(31.60mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物，并将混合物在室温下搅拌10min。随后，加入5.63g(105.32mmol)氯化铵和25.68ml(147.5mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并将出现的固体滤出，然后与水在50℃下搅拌30min，再次滤出并用水洗涤。得到4.59g(理论值的65％)标题化合物。对合并的滤液部分(二氯甲烷/水)进行相分离。将二氯甲烷相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物与少量乙腈搅拌并滤出。得到另外1.29g(理论值的17％；纯度93％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.64min
MS(ESpos):m/z＝332(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.31(s,3H),2.50(s,3H；隐藏在DMSO信号之下),5.28(s,2H),6.92(s,1H),7.22(t,2H),7.35(br.s,2H),7.53-7.63(m,1H)；8.62(s,1H)。
实施例13A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈
首先将5.7g(17.20mol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例12A)加入到77ml THF中，并加入3.56ml(44.0mmol)吡啶。然后在室温下，逐滴滴加6.22ml(44.0mmol)三氟乙酸酐，并将反应混合物在室温下搅拌3h。添加结束后，将混合物加入到水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用1N的盐酸水溶液洗涤一次以及用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物减压干燥过夜。得到5.47g(理论值的90％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝1.12min
MS(ESpos):m/z＝314(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H),2.41(s,3H),5.31(s,2H),7.12(s,1H),7.23(t,2H),7.54-7.63(m,1H),8.09(s,1H)。
实施例14A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒(carboximidamide)
在氩气下，首先将2.26g(44.03mmol，2.52当量)氯化铵加入到69ml甲苯中，并将混合物冷却至0℃。在此温度下，加入22.02ml2摩尔的三甲基铝于甲苯中的溶液(44.04mmol，2.52当量)，并将混合物在室温下搅拌2h。在另一个烧瓶中，首先将5.47g实施例13A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-腈(17.46mmol，1当量)加入到58ml甲苯中，在室温下加入34.3ml事先制备的溶液，并将混合物在110℃下搅拌1h。将此步骤重复八次。然后将混合物冷却，在室温下加入硅胶和1:1的二氯甲烷/甲醇混合物，并将混合物在室温下搅拌30min。将硅胶用砂芯漏斗(frit)过滤。用甲醇洗涤硅胶，并在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：二氯甲烷；二氯甲烷:甲醇＝10:2)纯化。得到1.28g(理论值的22％)标题化合物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.60min
MS(ESpos):m/z＝331.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),2.43(s,3H),5.31(s,2H),7.06(s,1H),7.24(t,2H),7.54-7.65(m,1H),8.02(s,1H),9.25(br.s,3H)。
LC-MS(方法1):Rt＝0.60min
MS(ESpos):m/z＝331.3(M+H)+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),2.43(s,3H),5.31(s,2H),7.06(s,1H),7.24(t,2H),7.54-7.65(m,1H),8.02(s,1H),9.25(br.s,3H)。
实施例15A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(carboximidohydrazide)
首先将600mg(1.82mmol)实施例14A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲脒加入到乙醇(15ml)中，加入2.025ml(14.53mmol)三乙胺，然后加入220μl(3.63mmol)水合肼(80％)。将混合物在50℃下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。得到681mg粗产物。
LC-MS(方法1):Rt＝0.55min
MS(ESpos):m/z＝346.2(M+H)+
实施例16A
三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯
首先将1.0g(8.40mmol)2-甲基-2-硝基丙-1-醇加入到20ml二氯甲烷中，加入1.0ml(12.59mmol)吡啶，将混合物冷却至0℃，并缓慢地加入1.85ml(10.91mmol)三氟甲磺酸酐。然后将混合物在0℃下搅拌1h。通过TLC(环己烷/乙酸乙酯7/3，染色试剂：高锰酸钾染色剂)监测反应过程。将反应溶液用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩。得到2.18g目标化合物(理论值的99％)。将目标化合物储存在-18℃下，并且无需进一步纯化即可使用。
MS(方法3):
MS(ESpos):m/z＝269(M+NH4)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.64(s,6H),5.13(s,2H)。
实施例17A
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1-(2-甲基-2-硝基丙基)吡啶-2(1H)-酮
将29.3mg(0.12mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯(实施例16A)加入到50mg(0.10mmol)5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2(1H)-酮(实施例7)于5ml二噁烷中的溶液中，然后将103.8mg(0.32mmol)碳酸铯加入其中。将反应混合物在室温下搅拌15h。反应结束后，在减压下将溶剂蒸发，并将残余物在10ml二氯甲烷和10ml水之间分配。将水相分离出并通过冻干法干燥，并将残余物溶于3ml甲醇中。将母液倾倒出并在减压下浓缩，将残余物通过快速色谱法使用硅胶柱(流动相：二氯甲烷-甲醇100:1至10:1)纯化，得到70mg(收率44％，纯度32％)目标化合物。
LC-MS(方法6):Rt＝0.90min；m/z＝483(M+H)+
实施例18A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-{6-[(2-硝基丙-2-基)氧基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡啶
将21.7mg(0.087mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯(实施例16A)加入到30mg(0.079mmol)5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2(1H)-酮(实施例7)于3ml二甲基甲酰胺中的溶液中，然后将32.6mg(0.236mmol)碳酸钾加入到其中。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后在二氯甲烷(20ml)和水(10ml)之间分配。进行相分离，并将有机相在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法使用硅胶柱(流动相：二氯甲烷-甲醇100:1至10:1)纯化，得到10mg(收率25％，纯度93％)目标化合物。
LC-MS(方法6):Rt＝1.08min；m/z＝483.36(M+H)+
实施例19A
4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1-(2-甲基-2-硝基丙基)吡啶-2(1H)-酮
和
实施例20A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[2-(2-甲基-2-硝基丙氧基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将205mg(0.629mmol)碳酸铯加入到80mg(0.210mmol)4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2(1H)-酮(实施例8)于5ml二噁烷中的溶液中，然后将57.9mg(0.231mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯(实施例16A)加入到其中。将所得悬浮液在室温下搅拌15h，减压下除去溶剂，并将残余物在二氯甲烷(20ml)和水(10ml)之间分配。进行相分离，并将有机相在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法使用硅胶柱(流动相：环己烷-乙酸乙酯10:1至1:1)纯化，得到55mg(收率50％，纯度92％)实施例19A和30mg(收率29％，纯度98％)目标化合物20A。
实施例19A:LC-MS(方法6):Rt＝0.84min；m/z＝483.41(M+H)+
实施例20A:LC-MS(方法6):Rt＝1.01min；m/z＝483.42(M+H)+
实施例21A
1H-苯并三唑-1-基{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲酮
将1.5g(4.5mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(实施例5A)于10ml未稀释的亚硫酰氯中的溶液在100℃下搅拌1h。减压下除去溶剂，并将残余物悬浮于20ml干燥的二氯甲烷中。加入476mg(4.0mmol)1H-1,2,3-苯并三唑，接着缓慢加入0.67ml(4.8mmol)三乙胺。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后加入0.1M的盐酸水溶液(5ml)，并再继续搅拌5min。将有机相用水(20ml)洗涤，分离出，用相分离柱干燥并在减压下浓缩，得到1.5g(理论值的86％)目标化合物。
LC MS(方法6):Rt＝1.28min；m/z＝434.29(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.63(s,1H),8.38(d,1H),8.29(d,1H),7.90(t,1H),7.66-7.78(m,2H),7.35(t,3H),5.47(s,2H),2.59(s,3H),2.49(s,3H),2.32(s,2H)。
实施例22A
1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-5-甲基己-4-烯-1,3-二酮
将1.4ml(12.5mmol)4-甲基戊-3-烯-2-酮(CAS：141-79-7)加入到1.8g(4.1mmol)1H-苯并三唑-1-基{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}甲酮(实施例21A)和3.2g(12.5mmol)溴化镁-乙醚络合物于20ml二氯甲烷中的悬浮液中，接着将2.8ml(16.6mmol)二异丙基乙胺加入到其中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入0.1M的盐酸水溶液(10ml)，并再继续搅拌5min。用二氯甲烷(2×30ml)萃取水相。将合并的有机萃取液用相分离柱干燥并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法使用硅胶柱(流动相：二氯甲烷/甲醇100:1至10:1)纯化，得到1.05g(收率41％，纯度67％)目标化合物，其无需进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法7):Rt＝1.38min；m/z＝413.37(M+H)+
实施例23A
5-氨基-1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-5-甲基己烷-1,3-二酮
将2.3g(29.0mmol)碳酸氢铵加入到800mg(1.3mmol，纯度67％)1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-5-甲基己-4-烯-1,3-二酮(实施例22A)于15ml无水乙醇中的溶液中。将混合物加热至80℃并搅拌15min。将内容物冷却至室温并再搅拌15h。过滤反应混合物并在减压下将母液浓缩，得到1g(收率33％，纯度28％)实施例23A。粗产物无需进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS(方法6):Rt＝0.85min；m/z＝430.37(M+H)+
实施例24A
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮
将99mg(0.612mmol)1,1'-羰基二咪唑加入到176mg(0.51mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-亚胺代甲酰肼(实施例15A)于4.5ml 1,4-二噁烷中的溶液中。将反应混合物在90℃下在微波中加热20分钟。将所得沉淀物滤出并减压干燥过夜，得到159mg(82％，纯度97％)目标化合物。
LC-MS(方法5):Rt＝0.67min；m/z＝372.30(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.40(s,3H),2.50(s,3H),3.64(s,2H),6.99(s,1H),7.31(m,2H),7.57-7.87(m,1H),8.37(s,1H),11.76(br.s,1H),11.94(s,1H)。
实施例25A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[3-(2-甲基-2-硝基丙氧基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶
将130mg(0.399mmol)碳酸铯和100mg(0.399mmol)三氟甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯(实施例16A)加入到153mg(0.399mmol)5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(实施例24A)于2ml N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在100℃下在微波中加热20分钟。在减压下浓缩后，将残余物通过快速色谱法使用硅胶柱(流动相：二氯甲烷:甲醇100:1至10:1)纯化。得到68mg(33％，纯度91％)目标化合物。
LC-MS(方法5):Rt＝1.14min；m/z＝473.36(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.68(s,6H),2.72(s,3H),2.88(s,3H),4.84(s,2H),5.29(s,2H),7.23(m,2H),7.49-7.69(m,1H),7.94(s,2H),8.78(s,1H)。
工作实施例：
实施例1
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2(1H)-酮
将1ml雷尼镍于水中的悬浮液加入到70mg(0.046mmol，纯度32％)5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1-(2-甲基-2-硝基丙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例17A)于10ml无水乙醇中的溶液中。将所得混合物在室温和1巴下氢化15h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下将母液浓缩。将残余物通过制备型HPLC色谱法纯化(方法9)，得到3.3mg(收率15％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝11.77min；m/z＝453.54(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.05(s,6H),2.25(s,3H),2.26(s,3H),3.90(s,2H),5.28(s,2H),6.54(d,1H),6.75(s,1H),7.24(t,2H),7.51(dd,1H),7.59(quint.,1H),7.76(s,1H),7.88(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝13.8,18.3,28.9,55.5,57.2,58.6,105.4,106.1,112.0,115.3,118.3,120.0,121.3,132.3,136.9,139.4,141.1,141.9,146.4,161.4,161.4。
实施例2
1-[(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺
将0.5ml雷尼镍于水中的悬浮液加入到10mg(0.021mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-{6-[(2-硝基丙-2-基)氧基]吡啶-3-基}咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例18A)于5ml无水乙醇中的溶液中。将反应混合物在室温和1巴下氢化15h，通过硅藻土过滤内容物，并将母液在减压下浓缩至干燥，得到8.0mg(收率83％，纯度97％)目标化合物。
LC-MS(方法8):Rt＝6.75min；m/z＝453.16(M+H)+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.12(s,6H),2.25(s,6H),4.03(s,2H),5.29(s,2H),6.77(d,1H),7.02(d,1H),7.20-7.29(m,2H),7.56-7.61(m,1H),7.62(s,1H),7.83(dd,1H),8.24(d,1H)。
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝13.5,18.0,27.2,49.0,58.1,75.5,106.0,111.1,112.0,114.4,118.4,121.1,131.9,139.5,140.2,145.9,147.5,161.2,163.0。
实施例3
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2(1H)-酮
将1ml雷尼镍于水中的悬浮液加入到55mg(0.114mmol)4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1-(2-甲基-2-硝基丙基)吡啶-2(1H)-酮(实施例19A)于10ml无水乙醇中的溶液中。随后将混合物在1巴和室温下氢化15h，然后通过硅藻土过滤。在减压下将母液浓缩，得到18mg(收率52％，纯度96％)目标化合物。
LC-MS(方法7):Rt＝11.11min；m/z＝453.57(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.05(s,6H),2.30(s,3H),2.34(s,3H),3.87(s,2H),5.29(s,2H),6.36(dd,1H),6.45(d,1H),6.85(s,1H),7.24(t,2H),7.59(quint.,1H),7.80(d,1H),7.86(s,1H)。
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝14.3,18.1,28.5,51.7,57.3,58.2,104.1,106.7,111.9,112.2,115.4,117.3,119.2,122.3,132.4,137.9,140.4,140.9,141.2,146.2,161.7,162.2。
实施例4
1-[(4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺
将1ml雷尼镍于水中的悬浮液加入到30mg(0.062mmol)8-(2,6-二氟苄基)氧基-2,6-二甲基-3-[2-(2-甲基-2-硝基丙氧基)吡啶-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例20A)于10ml无水乙醇中的溶液中。将内容物在1巴和室温下氢化15h，然后通过硅藻土过滤，并将母液在减压下浓缩至干燥，得到7mg(收率24％，纯度97％)目标化合物。
LC MS(方法7):Rt＝12.95min；m/z＝453.34(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.11(s,6H),2.28(s,3H),2.33(s,3H),4.03(s,2H),5.29(s,2H),6.84(s,1H),6.92(s,1H),7.12(d,1H),7.20-7.29(m,2H),7.52-7.64(m,1H),7.86(s,1H),8.27(d,1H)。
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝13.8,18.0,27.1,49.3,58.2,75.4,106.6,109.5,111.9,112.2,115.0,116.6,119.3,122.0,132.1,137.8,139.8,141.6,146.2,147.7,161.2,164.5。
实施例5
(4E)-6-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-N-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢吡啶-4(1H)-亚胺
将33.9mg(0.49mmol)盐酸羟胺加入到150mg(0.098mmol，纯度28％)5-氨基-1-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-5-甲基己烷-1,3-二酮(实施例23A)于5ml无水乙醇中的溶液中。在微波照射下，将所得溶液在120℃下加热20min。在减压下除去溶剂，并将残余物通过制备型HPLC色谱法纯化(方法9)，得到14mg(收率34％，纯度98％)目标化合物。
LC MS(方法8):Rt＝7.60min；m/z＝427.19(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.23(s,6H),2.26(s,2H),2.28(s,6H),5.27(s,2H),5.37(s,1H),6.38(s,1H),6.77(s,1H),7.23(t,2H),7.59(quint.,1H),7.74(s,1H),9.79(s,1H)。
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝13.9,18.3,26.3,40.4,51.2,58.2,87.7,106.1,111.6,112.2,116.2,119.2,121.2,132.5,137.1,138.5,140.8,146.3,149.3,161.1。
实施例6
1-[(5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)氧基]-2-甲基丙-2-胺
将0.3ml雷尼镍(在水中的浓度为50％)加入到66mg(0.14mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-3-[3-(2-甲基-2-硝基丙氧基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例25A)于3ml乙醇中的溶液中。在室温下，将混合物在氢气气氛(1巴)下搅拌过夜。将混合物通过一层硅藻土过滤，用乙醇、二氯甲烷和四氢呋喃洗涤硅藻土。将合并的滤液在减压下浓缩并将残余物通过快速色谱法使用硅胶柱(流动相：二氯甲烷-2M的氨的甲醇溶液100:1至10:1)纯化，得到27mg(收率42％，纯度98％)目标化合物。
LC-MS(方法8):Rt＝6.73min；m/z＝443.04(M+H)+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.07(s,6H),2.28(s,3H),2.50(s,3H),4.05(s,2H),5.23(s,2H),6.82(s,1H),7.18(t,2H),7.45-7.60(m,1H),8.68(s,1H)。
13C-NMR(126MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝15.0,18.4,25.9,49.5,58.2,79.4,106.7,111.9,112.2,113.3,117.5,121.6,132.1,137.2,142.3,145.8,150.3,161.4,164.3。
实施例7
5-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2(1H)-酮
将150mg(0.41mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例11A)、142mg(1.03mmol)6-羟基-3-吡啶硼酸(CAS：903899-13-8)、33mg(0.041mmol)[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物和0.61ml(1.23mmol)2N的碳酸钠水溶液的混合物在乙醇(1ml)、甲苯(2ml)和水(1ml)的混合物中在90℃的预热油浴中搅拌4h。将反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法使用硅胶柱(流动相：二氯甲烷-甲醇100:1至10:1)纯化，得到50mg(收率26％，纯度81％)目标化合物。
LC-MS(方法6):Rt＝0.68min；m/z＝382(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.21(s,3H),2.25(s,3H),5.27(s,2H),6.48(dd,1H),6.76(s,1H),7.23(t,2H),7.45-7.64(m,4H),11.84(br.s,1H)。
实施例8
4-{8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}吡啶-2(1H)-酮
将115.5mg(0.817mmol)(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸(CAS：902148-83-8)于3ml无水乙醇和1ml甲苯的混合物中的悬浮液加入到150mg(0.408mmol)3-溴-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(实施例11A)于1ml无水乙醇中的溶液中，接着将47.4mg(0.041mmol)四(三苯基膦)钯(0)和260.1mg(1.225mmol)磷酸钾于1ml水中的溶液加入到其中。将所得混合物在90℃的预热油浴中搅拌4h。冷却到室温后，将混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)之间分配。进行相分离并将有机相在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法使用预填充的硅胶柱(流动相：二氯甲烷-甲醇100:1至10:1)纯化，得到80mg(收率50％，纯度97％)目标化合物。
LC-MS(方法6):Rt＝0.69min；m/z＝382.31(M+H)+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.27(s,3H),2.31(s,3H),5.27(s,2H),6.31(dd,1H),6.38(d,1H),6.81(d,1H),7.22(t,2H),7.49(d,1H),7.59(quint.,1H),7.81(t,1H),11.62(br.s,1H)。
B.药理学功效的评价
使用以下缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺
本发明的化合物的药理作用可在以下试验中说明：
B-1.通过PPi检测测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在受刺激时将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。借助WO 2008/061626中记载的方法检测PPi。试验中产生的信号随反应进行而增大并用作sGC酶活性的量度。借助PPi参考曲线，酶可以用已知方式表征，例如用转化速率、可刺激性或米氏常数表征。
试验的实施
为了进行试验，首先将29μl酶溶液(0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据等人，Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备)，在50mM TEA、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij 35中，pH 7.5)加入到微量培养板(microplate)中，并加入1μl刺激物溶液(0-10μM 3-吗啉代斯德酮亚胺(3-morpholinosydnonimine)，SIN-1，Merck在DMSO中)。将微量培养板在室温下温育10min。然后加入20μl检测混合物(1.2nM荧火虫荧光素酶(北美萤火虫(Photinus pyralis)荧光素酶，Promega)、29μM脱氢萤光素(根据Bitler&McElroy，Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制备)、122μM萤光素(Promega)、153μM ATP(Sigma)和0.4mM DTT(Sigma)于50mM TEA、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij 35中，pH 7.5)。通过加入20μl底物溶液(1.25mM 5’-三磷酸鸟苷(Sigma)于50mM TEA、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij 35中，pH 7.5)启动酶反应，并在光度计中进行连续分析。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系测定本发明的化合物的细胞活性，如在F.Wunder等人，Anal.Biochem.339，104-112(2005)中所记载。
本发明的化合物的代表性MEC值(MEC＝最低有效浓度)示于下表中(在一些情况下作为各测定的平均值)：
表A：
B-3.体外血管舒张作用
通过打击颈部将兔子打昏并放血。将主动脉取出，去除附着的组织并分成1.5mm宽的环，将所述环在预应力下单独置于5ml器官浴槽中，所述浴槽含有37℃的鼓入碳合气(carbogen)的Krebs-Henseleit溶液，所述溶液具有以下组成(各自均以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。用Statham UC2细胞测定收缩力，用A/D转换器(DAS-1802HC，KeithleyInstruments Munich)放大并数字化，并平行记录在线性记录器上(linear recorder)。为了获得收缩，将苯肾上腺素以增加的浓度累积地加入到浴槽中。在数个控制周期之后，将待研究的物质在各后继流程中每次以增加的剂量加入，并将收缩水平与在最近的前一流程中获得的收缩水平进行比较。这用于计算将对照值的水平减少50％所需的浓度(IC50值)。标准给药体积是5μl；浴槽溶液中的DMSO含量相当于0.1％。
B-4.麻醉大鼠的血压测量
用戊硫代巴比妥(100mg/kg腹膜内)将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开术后，将导管引入股动脉以测量血压。将待测试的物质作为溶液剂通过管饲法口服给药或经股静脉在静脉内给药(Stasch等人Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355)。
B-5.有意识的、自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
使用商购自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA的遥测系统对下文所述的有意识的大鼠进行血压测量。
所述系统由3个主要组件组成：
可植入发射器(遥测发射器)
接收器(接收器)，其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)连接到
数据采集计算机。
所述遥测系统使得可以连续记录有意识的动物在其通常栖息地中的血压、心率和身体动作。
动物材料
研究在体重>200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR Okamoto)上进行。来自Okamoto Kyoto School of Medicine，1963的SHR/NCrl是血压极大升高的雄性WistarKyoto大鼠与血压稍微升高的雌性大鼠的杂交种，并将其在F13递送至美国国立卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。
在发射器植入后，将试验动物单独圈养在3型Makrolon笼中。它们可自由摄取标准饲料和水。
实验室中的昼/夜节律由在上午6:00和下午7:00的室内照明改变。
发射器植入
在第一次实验使用之前至少14天，将所用的TA11PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入到实验动物中。以此方式带有仪器的动物在伤口愈合和植入物固定后可重复使用。
为了植入，将禁食的动物用戊巴比妥(耐波他(Nembutal)，Sanofi：50mg/kg腹膜内)麻醉，并在其腹部的大面积上剃毛并消毒。在沿白线打开腹腔后，将所述系统的充满液体的测量导管在分叉点上方沿颅骨方向插入到降主动脉中并用组织胶(VetBonD TM，3M)固定。将发射器外壳在腹膜内固定至腹壁肌肉上，并使伤口逐层闭合。
在术后，给予抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下)以预防感染。
物质和溶液
除非另有说明，将待研究的物质在每种情况下通过管饲法口服给药至一组动物(n＝6)。按照5ml/kg体重的给药体积，将试验物质溶解于合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5％纤基乙酸钠(tylose)中。
将溶剂处理的动物组用作对照。
实验概述
将现有的遥测测量装置配置给24只动物。按实验编号(V年月日)记录每次实验。
对每一只生活在所述系统中的带有仪器的大鼠分配单独的接收天线(1010Receiver，DSI)。
植入的发射器可通过内置式磁开关从外部激活。在实验开始时将它们切换到发射。所发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest TM A.R.T.for WINDOWS，DSI)在线检测并相应地进行处理。将数据在每种情况下储存在为此目的创建的并带有实验编号的文件夹中。
在标准步骤中，以下各项在每种情况下测量10秒的时间：
收缩压(SBP)
舒张压(DBP)
平均动脉压(MAP)
心率(HR)
活性(ACT)。
在计算机控制下以5分钟的间隔重复采集测量值。将作为绝对值得到的源数据在图表中用当前测量的气压(Ambient Pressure Reference Moniotr；APR-1)进行校正并存储为单独数据。其他技术细节在制造公司(DSI)的大量文件中给出。
除非另有说明，将测试物质在实验当天的上午9:00给药。在给药后，在24小时内测量上述参数。
评价
在实验结束后，用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)将所采集的单独数据分类。在本文中，空白值假定为给药前2小时的时间，因此所选择的数据集包括从实验当天上午7:00至次日上午9:00的时间段。
通过测定平均值(15-分钟平均值)将数据在可预先确定的时段内平滑并将其以文本文件的形式转移到存储介质上。将以此方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并制成表。对于实验的每一天，将得到的数据储存在带有实验编号的专用文件夹中。将结果和试验方案存储在纸件形式的文件夹中，按照编号分类。
文献：
Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg Ertl andLemmer：Experimental heart failure in rats:effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2)：203-405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7：227-270，1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of BloodPressure,Heart Rate,and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4)：783-787，1994。
B-6.静脉内和口服给药后的药代动力学参数的测定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况下，通过物种特异性血浆/DMSO制剂进行静脉内给药，而在狗的情况下，通过水/PEG400/乙醇制剂进行静脉内给药。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，通过管饲法进行溶解物质的口服给药。通过在物质给药前将硅胶导管插入右颈外静脉(Vena jugularis externa)中而简化从大鼠中采血。手术在实验前至少一天进行，其中用异氟烷麻醉并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml皮下)。在物质给药后至少24小时至最多72小时的包括终端时间点的时间窗口内采血(通常多于10个时间点)。将血采集到肝素化管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，将其储存在-20℃下直至进一步处理。
将内标物(其也可以是化学上不相关的物质)加到本发明化合物的样品、校准样品和限定物(qualifier)中，接着通过过量乙腈使蛋白质沉淀。添加与LC条件匹配的缓冲溶液，随后涡旋，接着在1000g下离心。通过LC-MS/MS使用C18反相柱和可变的流动相混合物对上清液进行分析。通过来自特定选择的离子监测实验的提取离子色谱图的峰高或面积来对物质定量。
借助经验证的药代动力学计算程序，使用所测定的血浆浓度/时间图来计算药代动力学参数如AUC、Cmax、t1/2(最终半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。
由于物质定量是在血浆中进行的，因此为了能相应地调节药代动力学参数，必须测定物质的血液/血浆分布。为此目的，在摇滚式混合器(rocking roller mixer)中将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中温育20min。在1000g下离心后，测量(通过LC-MS/MS；见上文)并通过计算C血液/C血浆值之比确定血浆浓度。
B-7.代谢研究
为了测定本发明化合物的代谢特征，将它们与重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或来自各种动物物种(例如大鼠、狗)以及人类来源的原代新鲜肝细胞温育，以获得和比较关于尽可能完整的肝期I和肝期II代谢的信息和关于参与代谢的酶的信息。
将本发明的化合物以约0.1-10μM的浓度温育。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明的化合物在乙腈中的储备液，然后以1:100稀释度吸移到温育混合物中。将肝微粒体和重组酶在37℃下在含和不含NADPH生成体系(其由1mM NADP+、10mM葡萄糖-6-磷酸和1单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成)的50mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中温育。将原代肝细胞同样在37℃下在Williams E培养基中于悬浮液中温育。在0-4h的温育时间后，用乙腈(最终浓度约30％)终止温育混合物，并在约15 000×g下离心出蛋白质。将如此终止的样品直接进行分析或储存在-20℃下直至分析。
通过具有紫外和质谱检测的高效液相色谱法(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此，将温育样品的上清液用合适的C18反相柱和乙腈与10mM的甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变洗脱剂混合物进行层析。UV色谱图与质谱数据结合用于代谢物的鉴定、结构阐明和定量估计，以及用于本发明的化合物在温育混合物中的定量代谢减少。
B-8.Caco-2渗透性试验
借助Caco-2细胞系——已建立的用于胃肠屏障渗透性预测的体外模型(Artursson,P.和Karlsson,J.(1991).Correlation between oral drug absorption inhumans and apparent drug permeability coefficients in human intestinalepithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3),880-885)——测定测试物质的渗透性。将Caco-2细胞(ACC No.169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen，Braunschweig，Germany)接种在含有插入物(insert)的24孔板中并培养14至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶解在DMSO中并用转移缓冲液(Hanks缓冲盐溶液，Gibco/Invitrogen，含19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终测试浓度。为了测定测试物质从顶端到基底外侧的渗透性(PappA-B)，将包含测试物质的溶液施加到Caco-2细胞单层的顶面上，并将转移缓冲液施加到基底外侧面上。为了测定测试物质从基底外侧到顶端的渗透性(PappB-A)，将包含测试物质的溶液施加到Caco-2细胞单层的基底外侧面上，并将转移缓冲液施加到顶面上。在实验开始时，从各自的供体隔室中取样以确保质量平衡。在37℃下温育两个小时后，从两个隔室中取样。通过LC-MS/MS分析样品并计算表观渗透系数(Papp)。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在各测试流程中，还测定了阿替洛尔(低渗透性的标记物)和柳氮磺胺吡啶(主动排泄的标记物)的渗透性作为质量控制。
B-9.hERG钾电流测定
hERG(人ether-a-go-go相关基因)钾电流对人心肌动作电位的复极化有显著贡献(Scheel等人，2011)。通过药物抑制此电流可在极少数情况下导致潜在致命的心律失常，并因此在药物开发过程的早期进行研究。
本文所使用的功能性hERG试验基于稳定表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou等人，1998)。这些细胞通过“全细胞电压钳”技术(Hamill et al.,1981)在自动化系统(PatchlinerTM；Nanion,Munich,Germany)中进行研究，所述自动化系统在室温下控制膜电压并测量hERG钾电流。PatchControlHTTM软件(Nanion)控制Patchliner系统、数据采集和数据分析。通过受PatchMasterProTM软件控制的2个EPC-10quadro放大器(两者均为：HEKAElektronik，Lambrecht，Germany)控制电压。具有中等电阻的NPC-16芯片(～2MΩ；Nanion)用作电压钳实验的平面基底。
向NPC-16芯片填充细胞内和细胞外溶液(参见Himmel，2007)以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封并建立全细胞模式(包括若干自动质量控制步骤)后，在-80mV的钳制电位下钳住细胞膜。随后的电压钳方案将指令电压改变至+20mV(持续1000ms)、-120mV(持续500ms)并变回到-80mV的钳制电位；每12s重复一次。在初始稳定阶段(约5-6分钟)后，将测试物质溶液通过吸移管以增加的浓度(例如0.1、1和10μmol/l)(每一浓度暴露约5-6分钟)引入，接着进行几次洗涤步骤。
通过电位从+20mV变化到-120mV所产生的向内的“尾”电流的幅值用于量化hERG钾电流并被描述为时间的函数(IgorProTM软件)。在各时间间隔(例如在测试物质前的稳定阶段、测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流幅值用于建立浓度/效应曲线，由其计算测试物质的半最大抑制浓度IC50。
Hamill OP，Marty A，Neher E，Sakmann B，Sigworth FJ.Improved patch-clamptechniques for high-resolution current recording from cells and cell-freemembrane patches.Pfluegers Arch 1981；391：85-100。
Himmel HM.Suitability of commonly used excipients forelectrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects onhERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential.JPharmacol Toxicol Methods 2007；56：145-158。
Scheel O，Himmel H，Rascher-Eggstein G，Knott T.Introduction of amodular automated voltage-clamp platform and its correlation with manualhuman ether-a-go-go related gene voltage-clamp data.Assay Drug Dev Technol2011；9：600-607。
Zhou ZF，Gong Q，Ye B，Fan Z，Makielski JC，Robertson GA，JanuaryCT.Properties of hERG channels stably expressed in HEK293cells studied atphysiological temperature.Biophys J 1998；74：230-241。
C.药物组合物的工作实施例
本发明的化合物可被转化成如下的药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％PVP于水中的溶液(w/w)制粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物用常规压片机压片(片剂规格见上)。用于压制的指导值为15kN的压力。
用于口服给药的悬浮剂：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg (购自FMC，Pennsylvania，USA的黄原胶)和99g水。
10ml口服悬浮剂对应于100mg本发明的化合物的单一剂量。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明的化合物加入到悬浮液中。边搅拌边加入水。将混合物搅拌约6h直到Rhodigel完全溶胀。
用于口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂对应于100mg本发明的化合物的单一剂量。
制备：
将本发明的化合物在搅拌下悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌操作直到本发明的化合物完全溶解。
静脉内(i.v.)溶液剂：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理学上可接受的溶剂(例如等渗盐溶液、葡萄糖溶液5％和/或PEG 400溶液30％)中。将所得溶液进行无菌过滤并分配至无菌和无热原的注射器中。

Claims (11)

1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C3-C7)-环烷基、苯基或吡啶基，
其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
其中苯基被1至4个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和二氟甲氧基
以及
其中吡啶基被1个或2个彼此独立地选自卤素、氰基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R2代表(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表0、1或2，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成3元至7元碳环或4元至7元杂环，
其中3元至7元碳环和4元至7元杂环可被1个或2个彼此独立地选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表5元至10元杂芳基，
其中5元至10元杂芳基被(C1-C8)-烷氧基取代，
其中(C1-C8)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
并且
其中5元至10元杂芳基可被1个或2个彼此独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基和(C1-C6)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷基、二氟甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、4元至7元杂环基或5元或6元杂芳基，
R6代表氢或卤素。
2.权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CD2，
R1代表环己基、苯基或吡啶基，
其中苯基被1至4个彼此独立地选自以下的取代基取代：氟、溴、氯、氰基和甲基，
以及
其中吡啶基被1个或2个彼此独立地选自氟、氰基和甲基的取代基取代，
R2代表(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表0或1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R8代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成3元至7元碳环，
其中3元至7元碳环可被1个或2个彼此独立地选自氟和甲基的取代基取代，
R10代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基可被氨基或羟基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C8)-烷氧基，
其中(C1-C8)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
并且
R13代表氢、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R14代表氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R15代表氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R16代表氢、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R17代表氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、二氟甲基或甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氯、氰基、甲基、甲氧基或环丙基，
R6代表氢或氟。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基基团
其中
##代表连接至A的点，
并且
R18、R19和R20彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R18、R19、R20中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成3元至6元碳环，
R10代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C8)-烷氧基，
其中(C1-C8)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
R13代表氢或甲基，
R14代表氢、氟、氯或甲基，
R15代表氢、氟、氯或甲基，
R16代表氢或甲基，
并且
R17代表氢、氟、氯或甲基，
R4代表氢，
R5代表氢、氯或甲基，
R6代表氢。
4.权利要求1、2或3的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐以及N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基基团
其中
##代表连接至A的点，
并且
R18、R19和R20彼此独立地代表氢或氟，
条件是基团R18、R19、R20中的至少两个不同于氢，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表连接至咪唑并[1,2-a]吡啶环的点，
E代表碳或氮，
n代表1，
X代表氧或氮，
其中氮可被氢或羟基取代，
R7代表氢，
R8代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
R9代表氢、甲基或乙基，
其中甲基可被氟取代最多达三次，
以及
其中乙基可被氟取代最多达五次，
或
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，R10代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
R11代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C6)-烷基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷基可被氟取代最多达五次，
或
代表下式的基团
其中
R12代表(C1-C6)-烷氧基，
其中(C1-C6)-烷氧基被氨基取代，
并且
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟取代最多达五次，
R13代表氢，
R14代表氢或氟，
R15代表氢或氟，
R4代表氢，
R5代表氢、氯或甲基，
R6代表氢。
5.制备如权利要求1至4所定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于
使式(II)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上所定义，并且
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸的存在下反应，得到式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有以上给出的含义，
并且随后使其在合适的酸的存在下反应，得到式(IV)的咪唑并[1,2-a]吡啶
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有以上给出的含义，
并且然后用卤素等同物将其转化成式(V)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自如上所定义，并且
X1代表氯、溴或碘，
并且随后在惰性溶剂中，在合适的过渡金属催化剂的存在下，使其与式(VI)的化合物反应
其中
R3A具有以上对于R3所给出的含义
并且
T2代表氢或(C1-C4)-烷基，或两个T2基团一起形成-C(CH3)2-C(CH3)2-桥，
得到式(I-A)的化合物
并且随后使这些化合物——如果R3A代表
在惰性溶剂中，在合适的碱的存在下，与式(VIII)的化合物反应
R10A-X2(VIII)
其中
X2代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或甲苯磺酸根，
并且
R10A代表(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被硝基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，得到(VII-A)或(VII-B)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5和R6各自具有以上给出的含义
并且
R10A代表(C1-C8)-烷基，
其中(C1-C8)-烷基被硝基取代，
并且
其中(C1-C8)-烷基可被氟取代最多达五次，
并且在惰性溶剂中，在雷尼镍或钯/碳的存在下，在氢气气氛中，将硝基化合物转化成式(I-B和I-C)的化合物
其中A、R1、R2、R4、R5、R6和R10各自具有以上给出的含义，
随后脱去所存在的任何保护基团，并且任选地将所得到的式(I)的化合物用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
6.如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症和动脉硬化的药物的用途。
8.药物，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及惰性的、无毒的、药学上合适的助剂。
9.药物，其包含如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及选自以下的其他活性化合物：有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。
10.权利要求8或9的药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾衰竭、血栓栓塞病症和动脉硬化。
11.使用有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物或如权利要求8至10中任一项所定义的药物来治疗和/或预防人和动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管病症、肾功能不全、血栓栓塞病症和动脉硬化的方法。
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