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CN106458892B - 用于制备倍癌霉素前药的改进方法 - Google Patents

用于制备倍癌霉素前药的改进方法 Download PDF

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CN106458892B
CN106458892B CN201480079537.XA CN201480079537A CN106458892B CN 106458892 B CN106458892 B CN 106458892B CN 201480079537 A CN201480079537 A CN 201480079537A CN 106458892 B CN106458892 B CN 106458892B
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约翰内斯·艾伯塔斯·弗雷德里克斯·约斯滕
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亨利·约翰内斯·斯皮克尔
维罗·门格
弗朗西斯库斯·马里纳斯·亨德里克斯·德格罗特
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Abstract

本发明涉及一种包括通过与有机锂试剂反应将式(I)化合物转化为式(II)化合物的方法，所述化合物可进一步转化为由DNA烷基化部分和DNA结合部分组成的倍癌霉素类似物，并再进一步转化为相应的抗体‑药物缀合物。

Description

用于制备倍癌霉素前药的改进方法
发明背景
本发明涉及用于制备抗肿瘤抗生素倍癌霉素(duocarmycin)前药的方法的改进。这样的前药可通过抗体定向的酶前药疗法(antibody-directed enzyme prodrugtherapy，ADEPT)用于选择性治疗癌症。该化合物是基于细胞毒性抗生素(+)-CC-1065、(+)-倍癌霉素A和(+)-倍癌霉素SA。
通常由DNA烷基化部分和DNA结合部分组成的CC-1065和倍癌霉素类似物因其有效的抗肿瘤性质而众所周知，但由于其极高的毒性通常不单独使用。现在，正在探索其作为抗体-药物缀合物(ADC)中的细胞毒性药物。
ADC似乎有可能通过直接将高效细胞毒性药物特异性地导向癌细胞来解决癌症(其仍然是死亡的主要原因)中有效新治疗未满足的巨大需求。因此，倍癌霉素前药的工业规模合成是包含倍癌霉素类似物的ADC之未来商业成功的关键方面之一。
用于制备倍癌霉素类似物及其中间体，特别是用于制备这样类似物的DNA烷基化部分的多种方法在现有技术中是已知的。
L.F.Tietze等在Chem.Eur.J.2008，14，895-901中描述了通过环氧化物开环基于倍癌霉素的前药的对映和非对映选择性合成。对于化合物(1)的金属介导的环化以得到化合物(2)，必须探索几种不同的反应条件以得到合理的结果。
为了实现立体选择性反应，作者集中研究使用含锂的铜酸盐，因为已知锂倾向于与环氧化物的氧配位以使得形成空间上固定的过渡态，这示于所述参考文献的方案5中。通过使用有机铜(copper organyl)Li2Cu(CN)Me2(78％产率)和有机锌Li2Zn(SCN)Me3(72％产率)实现环化反应的最佳结果，而采用正丁基锂几乎仅提供具有仅7％的所期望五元环产物(2)的(47％产率)脱卤产物。参见所述参考文献中的表2。
L.F.Tietze等在Eur.J.Org.Chem.2010，6909-6921的方案6和7中描述了使用正丁基锂将环氧化物(8-氰基-4-(苄氧基)-1-溴-萘-2-基)(环氧乙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯金属诱导闭环转化为所期望的对映体纯的五元环产物，但产率仅为12％。其进一步提到通过锌酸盐或铜酸盐引发环化的所有其他尝试均失败。
因此，虽然倍癌霉素类似物和制备其关键中间体的方法在现有技术中是已知的，但仍然需要改进。特别地，需要一种对映选择性方法，其提供这样的倍癌霉素类似物中间体：具有良好纯度、可接受产率和非常适合于下一步转化为具有DNA烷基化部分以及DNA结合部分的倍癌霉素类似物和相应的抗体-药物缀合物的形式，该方法不需要使用金属间试剂(intermetal reagent)，如上述昂贵、难以处理且不容易获得的铜酸锂和锌酸锂。
发明内容
本发明涉及一种用于制备倍癌霉素类似物的改进方法，该方法在工艺条件方面简单并且在可接受的产率内提供所期望的5元闭环产物。
在第一方面，本发明提供了一种包括通过与有机锂试剂反应将式(I)化合物转化为式(II)化合物的方法，
其中P和P’独立地为保护基，
R1为CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、Cl或F，
R2、R3、R4独立地为H或C1-6烷基或者
R1和R2一起形成5元或6元(杂)环烷基并且X为卤素。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述有机锂试剂选自：正丁基锂、叔丁基锂和甲基锂。
在本发明的一个实施方案中，R1为CH3、CH2CH3、OCH3或OCH2CH3；R2、R3、R4独立地为H或C1-6烷基；或者R1和R2一起形成5元(杂)环烷基。有利地，R2、R3、R4独立地为H或CH3。
X有利地为溴或碘。
在第二方面，本发明提供了还包括通过与氯化试剂的一步或两步反应将式(II)化合物转化为式(III)化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4、P和P，具有以上限定的含义。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述氯化试剂是LiCl或PPh3/CCl4。
在第三方面，本发明提供了还包括通过以下步骤将式(III)化合物转化为式(IV)化合物的方法，
a)除去P保护基，和
b)在偶联剂的存在下，与式(V)化合物反应，
之后，
c)消除P’保护基，
其中R1、R2、R3、R4、P和P’具有以上限定的含义，P”独立地为保护基，并且X1、X2、X3独立地为C或N。
在本发明方法的一个优选实施方案中，所述偶联剂是BOP、EDC、HATU或TBTU。
在本发明的一个实施方案中，X1是N并且X2和X3是C。
在第四方面，本发明提供了由式(IV)化合物开始制备相应的抗体-药物缀合物(antibody-drug conjugates，ADC)。
具体实施方式
提供以下详细描述以使得倍癌霉素前药领域的技术人员可以更充分地理解本发明。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
整个本说明书中使用的术语“有机锂试剂”是在碳和锂之间含有键的任何化合物。该定义不包括金属间试剂，例如上面现有技术参考文献中使用的铜酸锂和锌酸锂。根据本发明，有机锂试剂是单金属有机锂试剂。有利地，单金属有机锂试剂选自：正丁基锂、叔丁基锂和甲基锂。正丁基锂是特别优选的单金属有机锂试剂。
整个本说明书中使用的术语“保护基”不限于为了在随后的化学反应中获得化学选择性通过官能团的化学改性引入分子中的任何基团。根据本发明，使用醇保护基(即，P’和P”)和胺保护基(即，P)。优选的醇保护基是苄基和甲氧基甲基醚基。优选的胺保护基是叔丁氧基羰基。但是，许多其他合适的醇和胺保护基是本领域技术人员已知的，如PeterG.M.Wuts和Theodora W.Greene在Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，2006(ISBN：978-0-471-69754-1)中说明的，并且这些中的许多可用于根据本发明的方法中。本领域技术人员将能够从所述参考文献中选择根据本发明的方法使用的合适的保护基。
整个本说明书中使用的术语“5元或6元(杂)环烷基”是由R1和R2以及这些取代基所连接的碳原子形成的环戊烷或环己烷环，其中任选地一个或更多个碳原子是杂原子，优选O。
整个本说明书中使用的术语“氯化试剂”不限于能够在一步或多步中用氯原子取代羟基的任何试剂。合适的氯化试剂的实例可见于Comprehensive OrganicTransformations，A Guide to Functional Group Preparations，第二版，1999，第690-693页(ISBN 0-471-19031-4)，作者Richard C.Larock。
有利地，在将羟基转化为离去基团L(参见下面的方案1，途径A)之后进行取代的情况下，所述氯化试剂选自：LiCl、KCl、NaCl、NH4Cl、HCl和在浓HCl中的AlCl3。优选的氯化试剂是LiCl。或者，在直接对羟基进行取代的情况下(参见下面的方案1，途径B)，所述氯化试剂有利地选自：PPh3/CCl4、PPh3/NCS、SOCl2和PCI3/PCl5。优选的氯化试剂是PPh3/CCl4。
整个本说明书中使用的术语“偶联剂”是不限于本领域技术人员已知的任何肽偶联剂。合适的实例由Ayman El-Faham和Fernando Albericio在Peptide CouplingReagents，more than a Letter Soup in Chem.Rev.2011，111，6557-6602中进行了描述。有利地，所述偶联剂选自：BOP、DCC、DIC、EDC、HATU、TBTU和T3P。在本发明方法的一个优选实施方案中，所述偶联剂是BOP、EDC、HATU或TBTU。更优选的肽偶联剂是EDC。
以下缩写在本文中使用并具有所示的定义：Bn：苄基；DCM：二氯甲烷；DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；DMA：N，N-二甲基-乙酰胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮；HMPA：六甲基磷酰胺；NCS：N-氯代琥珀酰亚胺；BOP：苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐；DIC：N，N’-二异丙基碳二亚胺；DCC：N，N’-二环己基碳二亚胺；EDC：1-[(3-二甲基氨基丙基)]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOAc：乙酸乙酯；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐；TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐；T3P：1-丙烷膦酸酐溶液，2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物溶液；Ms：甲磺酰基；RT：室温；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；p-TsOH：对甲苯磺酸；NH4HCO2：甲酸铵。
根据本发明，意外地发现尽管有现有技术中的教导，但是可以通过在合适的溶剂中与有机锂试剂反应在可接受的产率内由式(I)化合物有利地制备式(II)化合物。在本发明的一个优选实施方案中，将强碱如甲醇钠或硼氢化钠添加到合适的溶剂中。
用于将式(I)化合物对映选择性闭环为式(II)化合物的合适溶剂不限于有机溶剂，优选非质子溶剂。优选的溶剂是醚溶剂，特别优选的溶剂是THF。
根据本发明的多个方面的方法在下面的方案1中示出，其中P和P’独立地为保护基；R1为CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、Cl或F；R2、R3、R4独立地为H或C1-6烷基；或者R1和R2一起形成5元或6元(杂)环烷基；并且X为卤素。
在本发明的一个优选实施方案中，R1为CH3、CH2CH3、OCH3或OCH2CH3；R2、R3、R4独立地为H或C1-6烷基；或者R1和R2一起形成5元(杂)环烷基。X有利地为溴或碘。
方案1
可通过或类似于现有技术中已知的任何合适的方法制备本发明的起始原料，即式(I)化合物，例如，由L.F.Tietze等在Eur.J.Org.Chem.2010，6909-6921在方案3至6中描述的方法。
优选的式(I)起始原料化合物是以下化合物：
其中P是叔丁氧羰基，P’是苄基，且X是溴或碘。
虽然上述的式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物对应于单一对映异构体(即，具有100％光学纯度)，但应理解只要相关，本发明还涵盖光学纯度低于100％的化合物。然而，优选式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物的光学纯度为至少95％或更高，优选98％或更高，最优选99％或更高。
如果期望的或者有利的，式(II)化合物可以从反应混合物中本身作为单一对映异构体分离，并且任选地可以被纯化。
在本发明的一个具体实施方案中，式(II)化合物在式(I)化合物与有机锂试剂反应后不进行纯化，而是直接进一步转化为式(VI)化合物，其中OH基团有利地转变为离去基团L(参见方案1)。L是本领域技术人员已知的任何合适的离去基团。有利地，L是磺酸类基团，例如甲磺酸类、甲苯磺酸类或苯磺酸类。优选地，L是甲磺酸类。
随后，式(VI)化合物通过在合适的溶剂中与氯化试剂反应转化为式(III)化合物。
有利地，所述氯化试剂选自：LiCl、KCl、NaCl、NH4Cl、HCl和在浓HCl中的AlCl3。将式(II)化合物优选的两步转化为式(III)化合物的优选氯化试剂是LiCl。
用于氯化反应的合适的溶剂是有机溶剂，优选极性非质子溶剂。优选的溶剂是DMF。
优选式(III)化合物是以下化合物：
或者，式(II)化合物可通过与选自PPh3/CCl4、PPh3/NCS、SOCl2和PCl3/PCl5的氯化剂反应直接被转化为式(III)化合物。用于将式(II)化合物一步转化为式(III)化合物的优选氯化试剂是PPh3/CCl4。
在本发明的另一个具体实施方案中，在制备根据本发明的式(VII)化合物的有利方式中，如方案1所示，首先用酸处理式(III)化合物以除去P保护基，然后在合适的溶剂中在偶联剂存在下使产物与式(V)化合物反应提供式(VII)化合物。在一个实施方案中，将碱添加到合适的溶剂中。合适的碱是叔胺。特别合适的碱是DIPEA。
有利地，所述酸是无机矿物酸，例如HCl。
用于肽偶联反应的合适的溶剂是有机溶剂，优选极性非质子溶剂。有利地，所述合适的溶剂选自：DMA、DMF、DMSO、NMP、HMPA、甲基乙基酮、乙腈、THF、DCM、丙酮、EtOAc和2-丁酮。优选的溶剂是DMA。
有利地，所述偶联剂是在肽偶联中常用的偶联剂。优选地，所述偶联剂选自：BOP、DCC、DIC、EDC、HATU、TBTU和T3P，更优选BOP、EDC、HATU或TBTU。特别优选的偶联剂是EDC。
随后，通过在合适的溶剂中消除保护基P’(在P’是苄基的情况下优选通过氢解)将式(VII)化合物转化为式(IV)化合物。
有利地，所述氢解在氢化金属催化剂，优选钯碳和氢源的存在下催化进行。
有利地，所述氢源是氢气或甲酸铵。用于氢解的优选氢源是甲酸铵。
式(IV)化合物通常是固体产物，并且分离的产物是稳定的材料，其可以在常规储存条件下储存，并且有利地用于使用本领域技术人员已知的且如WO2010/062171A和WO2011/133039A中描述的方法和设备合成相应的抗体-药物缀合物(ADC)。
以下实施例旨在说明本发明的范围，但不限于此。
实施例
实施例1
用于制备式(II)化合物的一般方法
将式(I)化合物溶于无水THF中并在氩气氛下冷却至-20℃。接着，在-20℃下添加正丁基锂(1.1当量)，并搅拌直至反应完全。然后使用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。将所得反应混合物用EtOAc萃取两次，并合并有机层。然后，选择1，使用干燥剂将有机层干燥并浓缩，任选地随后使用例如硅胶色谱法纯化以得到式(II)的产物化合物。或者，选择2，向有机层中添加一定量(例如0.15当量)的p-TsOH和水，并将混合物搅拌60分钟。副产物降解并更容易与所期望的式(II)化合物分离。这之后用1M Na2CO3水溶液、饱和NaCl溶液进行萃取，干燥有机层，随后浓缩以得到式(II)的粗制产物。任选地，可通过例如硅胶色谱法纯化所述粗制产物。
实施例2a
根据以下反应方案由化合物(3)和(4)制备化合物(12)，即式(II)的化合物：
在65-80℃下，在甲醇(约4L)中甲醇钠甲醇溶液(1.3当量)的存在下，使2-甲基苯甲醛(3)(1.5kg)与琥珀酸二甲酯(4，1.75当量)反应1小时。然后，将混合物冷却至20℃，过量的碱用HCl中和，用水稀释，并通过用DCM萃取除去未反应的琥珀酸二甲酯。将混合物用过量HCl酸化，并在DCM中萃取产物。将该萃取物经MgSO4干燥。在旋转蒸发器上在真空(80毫巴，40-60℃水浴)下将溶剂从DCM变为THF，提供粗制(E)-3-(甲氧基羰基)-4-(邻甲苯基)丁-3烯酸(5)的THF(10L)溶液。
然后将化合物(5)的溶液与三氟乙酸酐(2.49kg)在回流温度下反应以完全转化为4-羟基-8-甲基-2-萘甲酸甲酯(6)。用K2CO3水溶液中和反应混合物。产物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，浓缩并通过冷却至-5℃结晶。过滤晶体(白色/黄色)，用乙腈洗涤并在48-53℃下干燥16小时，得到量为1119g(产率41.4％，纯度99.8％)的化合物(6)。
在50-80℃下，在K2CO3(1.4当量)存在下，用在DMF(3.3L)中的苄基氯(1.05当量)处理4-羟基-8-甲基-2-萘甲酸甲酯(6)。
当反应完成时，将混合物冷却至50℃，用DCM稀释，冷却至20℃并添加水。分离有机层，并在大气压下通过蒸馏浓缩湿的萃取物，然后在真空下浓缩以除去DMF。用甲苯(5L)和MeOH(6.6L)稀释包含中间物4-(苄氧基)-8-甲基-2-萘甲酸甲酯(7)的残余物，并在回流下用NaOH水溶液(在7.6L水中1.24kg(约8当量))处理2小时。分几份逐步添加水(291)，通过蒸馏除去甲醇和甲苯。在溶剂转换为水后，溶液的体积为约32-33L。通过添加过量的4M HCl(3.32L)沉淀粗制4-(苄氧基)-8-甲基-2-萘甲酸(8)，将悬浮液冷却至10℃并滤出沉淀，用水(30L，10℃)洗涤，并在70℃下干燥16小时。通过从甲苯(29.4L)结晶获得为灰白色晶体的纯的4-(苄氧基)-8-甲基-2-萘甲酸(8)。过滤沉淀的晶体，用甲苯洗涤并在103-108℃下干燥16小时(956g，产率92.5％，纯度99.9％)。
在82-88℃下，在Et3N(1.1当量)的存在下在含有过量的叔丁醇(2.6当量)的甲苯(5L)中，使4-(苄氧基)-8-甲基-2-萘甲酸(8)(1kg)与二苯基磷酰叠氮化物(1.16当量)反应约3小时。冷却至30℃后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用Na2CO3水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸馏出EtOAc并用异丙醇研磨粗制产物。过滤磨碎的晶体，用异丙醇洗涤，并在62-68℃下干燥16小时，得到量为1096g的纯的(4-(苄氧基)-8-甲基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9)(产率92.8％，纯度99.6％)。
在-10℃下，用1.05当量在THF(17.6L)中的N-溴代琥珀酰亚胺溶液处理(4-(苄氧基)-8-甲基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9)(1.05kg)。通过添加Na2SO3水溶液随后添加1M氢氧化钠溶液淬灭反应。添加乙酸乙酯并将产物(10)萃取到有机层中。将萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并在真空下在旋转蒸发器上蒸干。将粗制中间物(4-(苄氧基)-1-溴-8-甲基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10)溶于THF(3.3L)中，在约10℃下用叔丁醇钾(1.3当量)脱质子化，并在约25℃下用(S)-缩水甘油基硝基苯磺酸酯(1.2当量)烷基化3小时。通过添加NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取反应混合物。用水和盐水洗涤EtOAc层。在蒸发溶剂后得到粗制(S)-4-(苄氧基)-1-溴-8-甲基萘-2-基)(环氧乙烷-2-基甲基)氨基甲酸酯叔丁酯(11)。从庚烷中结晶得到呈米色晶体状的1185g纯(S)-(4-(苄氧基)-1-溴-8-甲基萘-2-基)(环氧乙烷-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(11)，产率82.3％(纯度96.09％)。
将(S)-(4-(苄氧基)-1-溴-8-甲基萘-2-基)(环氧乙烷-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(11)(1034g)溶于THF(10.4L)中。将该溶液在干燥氮气气氛下冷却至-25℃。然后，逐渐添加正丁基锂(1L；在己烷中2.5M)，温度保持在-25至-20℃，并再搅拌10分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(366g，在1.1L中)淬灭，用乙酸乙酯(2×4.8L)萃取水层。将合并的有机层在真空下搅拌20分钟。随后，添加p-TsOH的水溶液(在520ml水中121g PTSA一水合物)，将反应混合物搅拌1小时。通过添加1M碳酸钠溶液淬灭反应。将水层排出。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。
将一半的粗制(S)-5-(苄氧基)-1-(羟甲基)-9-甲基-1H-苯并[e]吲哚-3(2H)-羧酸叔丁酯(12)溶于2.13L的DCM中，并经2.4kg粒径0.063-0.1mm的硅胶过滤。用DCM(11L)，然后用DCM/乙酸乙酯(9∶1；13.4L)和DCM/乙酸乙酯(8∶2；12L)洗脱(副)产物。用剩余的一半粗制化合物重复该步骤，合并含有化合物(12)的级分，浓缩，真空干燥，并在DCM/戊烷(每克4ml/60ml的残余物)中结晶，在35-40℃下真空干燥12-16小时以得到米色至白色固体(S)-5-(苄氧基)-1-(羟甲基)-9-甲基-1H-苯并[e]吲哚-3(2H)-羧酸叔丁酯(12)，(347g，产率39.9％，纯度96.3％，(R)-5-(苄氧基)-1-(羟甲基)-9-甲基-1H-苯并[e](2H)-羧酸叔丁酯产率5.14％)。
实施例2b
根据实施例2a的方案由化合物(9)制备化合物(12)，即式(II)的化合物：
在-10℃下，用1.01当量在THF(31.5g)中的N-溴琥珀酰亚胺(5.20g)处理(4-(苄氧基)-8-甲基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9)(10.5g)。通过添加氢氧化钠水溶液(0.75g NaOH和7.5g水)淬灭反应。用饱和NaCl水溶液(15g)洗涤萃取物，并用乙酸乙酯(11.25g)萃取水层。合并有机层，用饱和NaCl水溶液(15g)洗涤并在真空下浓缩以得到(4-(苄氧基)-1-溴-8-甲基萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(10)(14.36g，产率112.36％)。
将粗制中间物(10)(14.36g)溶于THF(15g)和甲苯(10g)中，用在10℃分两部分添加(1×4.30和1×0.20g，总共1.39当量)的叔丁醇钾脱质子化，并在约25℃下用(S)-缩水甘油基硝基苯磺酸酯(8.80g，1.19当量)烷基化2小时。将反应用甲苯(37.5g)稀释，并用活性炭(0.75g)在KieselguhrTM上过滤。用甲苯(30g)洗涤固体残余物，并用饱和NaCl水溶液(2×15g)洗涤滤液，在真空下浓缩以得到为油状物(11)(13.75g，产率95.49％)。
将油状物(11)(13.75g)溶于THF(135g)中。将该溶液在干燥氮气气氛下冷却至-10℃。然后，在-10℃下在搅拌下逐渐添加甲醇钠(1.50g，1.06M)和正丁基锂(8.40g，在己烷中1.16M，2.5M)。在另外搅拌80分钟后，用饱和NaCl水溶液(15g)和水(9.75)淬灭反应混合物。使用乙酸水溶液(0.30g乙酸和2.70g水)和饱和NaCl溶液(15g溶液)的混合物对有机层进行酸性洗涤。然后用饱和NaHCO3水溶液(11.25g溶液)和饱和NaCl水溶液(11.25g溶液)的混合物进行碱性洗涤。
在碳过滤后，用EtAc(15g)洗涤过滤器上的活性炭(1.12g)。将滤液蒸干(11.20g)并溶于热(55℃)的甲基叔丁基醚(33.75g)中。将溶液冷却至约45℃。将悬浮液用甲基叔丁基醚(22.5g)稀释并逐渐冷却至-15℃，过滤，用甲基叔丁基醚(2×5g)洗涤，并在真空下干燥，得到(12)(5.40g，来自化合物(11)的产率为49.35％，纯度99.56％)。
实施例3a
根据以下方案由化合物(12)制备化合物(14)
在0-5℃下，在Et3N(2.6当量)的存在下，用在DCM(1.4L)中的甲磺酰氯(1.3当量)将(S)-5-(苄氧基)-1-(羟甲基)-9-甲基-1H-苯并[e]吲哚-3(2H)-羧酸叔丁酯(12)(170g；405mmol)处理90分钟。用盐酸、水和盐水洗涤反应混合物。萃取物经硫酸镁干燥并蒸干。在溶剂蒸发后，将包含中间物(S)-5-(苄氧基)-9-甲基-1-((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-苯并[e]吲哚-3(2H)-羧酸叔丁酯(13)溶于DMF(1.2L)中，并在约80℃下用氯化锂(5当量)处理90分钟。在DMF(8-4毫巴)蒸发后，将残余物在DCM和水之间分配。分离下层，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。然后蒸发DCM，将残余物溶于热的庚烷(3.5L)中，用活性炭处理并过滤到4L夹套反应器中。用另一份庚烷洗涤过滤器上的活性炭。将粗产物的溶液冷却至约50℃，结晶，并在该温度下保持1小时。在2小时内将悬浮液冷却至7℃，在该温度下再搅拌1小时，过滤，用庚烷洗涤，并在真空下干燥。使用上述方法从庚烷中重结晶干燥的晶体(135g；76％)以得到(S)-5-(苄氧基)-1-(氯甲基)-9-甲基-1H-苯并[e]吲哚-3(2H)-羧酸叔丁酯(14)(111g；82％，光学纯度99.99％；总产率63.0％)。
实施例3b
根据实施例3a的方案由化合物(12)制备化合物(14)
在0-5℃下，在Et3N(3.3g，1.37当量)存在下，用在THF(50g)中的甲磺酰氯(3.0g，1.1当量)将化合物(12)(10g)处理90分钟。通过添加盐酸水溶液(1.70g HCl，36％和10g水)淬灭反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液(5g)和饱和NaCl水溶液(5g)洗涤有机层，用乙酸乙酯(13.3g)萃取水层。合并有机层，并用饱和NaCl水溶液(10g)洗涤，然后在真空下浓缩以得到(13)(13.10g)。
将包含中间物(13)的残余物溶于DMF(20g)中，并在约80℃下用氯化锂(2.40g，2.38当量)处理180分钟。冷却至40℃后，将反应混合物用甲苯(30g)和水(50g)稀释。分离有机层，向有机层中添加水(50g)，并用甲苯(2×15g)萃取该混合物。合并的有机层用饱和NaCl水溶液(25g)洗涤，然后用水(25g)洗涤。
在碳过滤后，用甲苯(11.7g)洗涤过滤器上的活性炭(0.83g)。将滤液蒸干(8.3g)，并溶于热(60℃)的庚烷(33.3g)和乙醇(33.3g)的混合物中。将溶液逐渐冷却至-15℃，过滤，用庚烷(2×8g)洗涤并在60℃下在真空下干燥(1h)，得到(14)(7.60g，相对于化合物(12)为72.80％，纯度99.36％，光学纯度99.99％)。
实施例4
制备用于实施例5中的4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸
在氮气气氛下，将1g(6.6mmol)的4-羟基苯甲酸甲酯溶于25ml DCM中。接着，将溶液冷却至0℃，然后添加600μl(7.9mmol)氯甲基甲基醚和3.25ml(19.7mmol)DIPEA。搅拌混合物并温热至室温过夜。第二天，添加水(100ml)，并用DCM(100ml)两次萃取混合物。用盐水(100ml)洗涤合并的DCM层，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩以得到4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯。
将粗制4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯溶于10ml MeOH中，然后添加4ml 4M NaOH溶液。将混合物在70℃下加热4小时。TLC表明完全转化。将混合物冷却至0℃，添加100ml 0.5MKHSO4溶液(pH＝3)并用EtOAc(2×75ml)萃取。将合并的EtOAc层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到1g(84％)为白色固体的4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸。
实施例5
根据以下反应方案由化合物(18)和(19)制备化合物(15)：
将5-硝基吡啶-2-胺(19，50g，359mmol)悬浮于乙醇(700ml，99+％)中并用氩气鼓泡。接着，添加1.1当量的溴丙酮酸乙酯(18，79ml，503mmol)并搅拌45分钟。然后，在85℃下将反应混合物加热6小时，添加另外0.3当量的溴丙酮酸乙酯(79ml，503mmol)，并温热至85℃保持16小时。
然后，浓缩反应混合物，添加水(300ml)并过滤所得悬浮液。用Et2O(600ml)洗涤固体残余物并干燥以得到为沙色固体的6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(20)(75g，319mmol，89％产率)。UPLC-MS证实获得了期望的产物。
将在MeOH(200ml)中的6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(20)(20g，85mmol)的悬浮液冷却至0℃，逐滴添加12M氯化氢(70ml，850mmol)，然后逐份添加锌(22.3g，340mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。
接着，添加MeOH(140ml)，用浓NH3(15当量)淬灭反应并过滤。用MeOH(2×25ml)洗涤固体残余物。将滤液浓缩并重悬浮于CHCl3(700ml)、H2O(300ml)和浓NH3(300ml，35％溶液)中。搅拌该混合物直到所有都溶解。分离各层，用CHCl3萃取水层一次。合并有机层，用饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到为灰色/绿色固体的6-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(21)(11.8g，68％)。UPLC-MS证实获得了所需的产物。
向6-氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(21)(13.29g，64.8mmol)的DMA(200ml)溶液中添加4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸(11.8g，64.8mmol)mmol)和EDC(14.90g，78mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物浓缩，随后添加水(250ml)和DCM(250ml)。分离各层，并将有机层用水(100ml)洗涤，在MgSO4上干燥并在真空下浓缩。将所得固体材料转移至过滤器并用EtOAc(200ml)冲洗。将产物6-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(22)在真空下干燥。将化合物(22)(22.16g，60mm0l)溶于1，4-二氧六环(50ml)和水(50ml)中，然后添加2M NaOH水溶液(100ml，200mmol)。将混合物在70℃下搅拌30分钟。
接着，将混合物冷却至室温，并在添加水(50ml)后酸化(使用4M HCl溶液)。过滤所得悬浮液，并干燥固体物质以得到为黄色/棕色固体的6-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(15)(12.1g，35.5mmol，产率59.1％)。UPLC-MS证实形成了正确的产物。
实施例6a
根据以下方案由(14)和(15)制备化合物(17)：
将(S)-5-(苄氧基)-1-(氯甲基)-9-甲基-1H-苯并[e]吲哚-3(2H)羧酸叔丁酯(14)(4.5g，10.27mmol)溶于HCl/二氧六环(4M，30ml)中并在20℃下搅拌4小时。将所得悬浮液浓缩并在真空下干燥以得到白色/灰色固体。
然后，将所得HCl-盐溶于DMA(80ml)中，冷却至0℃，添加6-(4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸(15)(3.86g，11.30mmol)和EDC(5.91g，30.8mmol)并搅拌18小时使混合物温热至20℃。
然后，在真空下浓缩反应混合物，将粗制产物溶于DCM/水(1200ml，1∶1，v/v)中并分离各层。将有机层在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至2.5％梯度的MeOH洗脱DCM)纯化粗产物。合并具有产物的级分并浓缩以得到为白色/灰色固体的(S)-N-(2-(5-(苄氧基)-1-(氯甲基)-9-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(甲氧基-甲氧基)苯甲酰胺(16)(6.3g，9.53mmol，93％产率)。UPLC-MS表明获得了所期望的产物。
将具有10当量甲酸铵的在MeOH(20ml)中的Pd/C(0.507g，0.476mmol)悬浮液加热至95℃保持5分钟。然后，使混合物冷却至RT(20℃)。接着，添加10当量的甲酸铵，随后添加在THF(100ml)中的(S)-N-(2-(5-(苄氧基)-1-(氯甲基)-9-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(16)(6.3g，9.53mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。100分钟后，添加另外200mg的Pd/C。
当反应完成时，其经Hyflo助滤器过滤并用THF(50ml)漂洗，然后浓缩。将粗制产物通过硅胶柱色谱(在二氧化硅上预包装的)纯化，用DCM以MeOH(2.5至10％)梯度洗脱。将合并的产物级分浓缩并在真空下干燥以得到为深黄色固体的(S)-N-(2-(1-(氯甲基)-5-羟基-9-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚-3-羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺(17)(4.9g，8.58mmol，产率90％)。UPLC-MS表明获得了所期望的产物。
实施例6b
根据实施例6a的方案由(14)和(15)制备化合物(17)
在夹套反应器中将化合物(14)(183g，0.418mol)悬浮于HCl/二氧六环(4M，2.08L)溶液中，并在28-32℃下搅拌3小时。将形成的悬浮液冷却至18-22℃，然后添加甲基-异丁基醚(0.76L)。滤出形成的固体，用甲基-叔丁基醚(0.64L)洗涤并在40℃下在旋转蒸发器中干燥，得到HCl-盐[(S)-5-(苄氧基)-1-(氯甲基)-9-甲基-2，3-二氢-1H-苯并[e]吲哚盐酸盐]152.3g(产率97.4％)(HPLC纯度为98.08％)。
在夹套反应器中将所获得的HCl-盐(76.1g，0.203mol)悬浮于DMA(1.25L)中并添加化合物(15)(74.3g，0.218mol)。将反应混合物的温度调节至18-22℃，添加EDC(58.5g，0.305mol)，然后添加DMA(0.2L)。将反应混合物在18-22℃下搅拌1小时。将夹套中的温度改为10℃，向反应混合物中添加氢氧化铵(6.8ml)。向反应混合物中逐渐添加水(200ml)，产物开始结晶。过滤固体产物并用甲醇(2×0.6L)洗涤。将产物在甲醇(1.2L)中重新浆化并将悬浮液搅拌2小时。过滤产物并用甲醇(0.2L)洗涤，并将其在45-50℃下干燥，得到化合物(16)(122g，产率89％)。
在氢化反应器中将化合物16(240g，0.363mol)悬浮于THF(3.9L)中。同时，通过将5％Pd/C(86.5g，湿膏约50％)催化剂悬浮于甲醇和甲酸铵(257.5g)中来活化Pd/C催化剂。将混合物加热至35℃，并在该温度下搅拌15分钟。将混合物冷却至20℃。向氢化反应器中添加催化剂悬浮液。用氮气冲洗反应器并开启搅拌。在20℃下将反应混合物搅拌2.5小时。在氮气下滤出催化剂并用THF(2×1L)洗涤。在减压下在旋转蒸发器上蒸发滤液，得到固体残余物。向固体残余物中添加二氯甲烷(1.15L)，并将混合物搅拌以形成结晶悬浮液。过滤产物并用二氯甲烷(0.5L)和甲醇(0.2L)洗涤。将产物在甲醇(1L)中重新浆化并添加DMA(50mL)，将悬浮液在20℃下搅拌2小时。过滤产物，用甲醇(250mL)洗涤并干燥。得到化合物(17)167g(产率80.6％)。

Claims (14)

1.一种包括通过在合适的溶剂中与单金属有机锂试剂反应将式(I)化合物转化为式(II)化合物的方法，
其中P和P’独立地为保护基，
R1为CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CF3、OCF3、Cl或F，
R2、R3、R4独立地为H或C1-6烷基或者
R1和R2一起形成5元或6元(杂)环烷基并且X为卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1为CH3、CH2CH3、OCH3或OCH2CH3，R2、R3、R4独立地为H或C1-6烷基或者R1和R2一起形成5元(杂)环烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述单金属有机锂试剂选自：正丁基锂、叔丁基锂和甲基锂。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述卤素是溴或碘。
5.根据权利要求1所述的方法，其中添加强碱。
6.根据权利要求1所述的方法，还包括通过与氯化试剂的一步或两步反应将所述式(II)化合物转化为式(III)化合物，
其中R1、R2、R3、R4、P和P’具有如权利要求1中所限定的含义。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述氯化试剂选自：LiCl、KCl、NaCl、NH4Cl、HCl、在浓HCl中的AlCl3、PPh3/CCl4、PPh3/NCS、SOCl2如PCl3/PCl5。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述氯化试剂是LiCl或PPh3/CCl4。
9.根据权利要求6所述的方法，其还包括通过以下步骤将所述式(III)化合物转化为式(IV)化合物，
a)除去P保护基，和
b)在偶联剂的存在下，与式(V)化合物反应，
之后，
c)消除P’保护基，
其中R1、R2、R3、R4、P和P’具有权利要求1中限定的含义，
P”独立地为保护基，并且
X1、X2、X3独立地为C或N。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述偶联剂选自：BOP、DCC、DIC、EDC、HATU、TBTU和T3P。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述偶联试剂是EDC。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物是
13.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述式(IV)化合物是
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(IV)化合物是
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