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CN106458886A - 药物活性化合物的固体形式 - Google Patents

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CN106458886A
CN106458886A CN201580019543.0A CN201580019543A CN106458886A CN 106458886 A CN106458886 A CN 106458886A CN 201580019543 A CN201580019543 A CN 201580019543A CN 106458886 A CN106458886 A CN 106458886A
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CN201580019543.0A
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R·本茨
R·戴奥多尼
贾中江
B·帕特尔
U·施维特
D·S·崔
N·严
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本申请公开了化合物(1)的固体形式、用于制备它们的方法及包含所述固体形式的组合物。

Description

药物活性化合物的固体形式
技术领域
本申请涉及化合物例如可用于药物应用的化合物的各种形式。
背景技术
化合物4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸由式(1)表示：
式(1)化合物或化合物(1)及其制备方法在美国专利8,354,444和WO2011/098398中公开。
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(C31H29Cl2F2N3O4)为p53-MDM2相互作用的强效和选择性抑制剂，其在体外和体内活化表达野生型p53的多种肿瘤类型中的p53途径且引起细胞周期停滞和/或凋亡。化合物(1)属于新一类MDM2抑制剂，其具有强效的抗癌治疗活性，尤其是在白血病例如急性髓性白血病(AML)和实体瘤例如头颈癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和结直肠癌及肉瘤中。
上述国际专利申请和美国专利描述了呈结晶形式的化合物A且其全部内容被引入到本申请中作为参考。所述化合物的所述结晶形式具有约277℃的起始熔点。所述结晶形式在生理学pH(其范围为pH 1.5-8.0)具有相对低的水溶性(在水中<0.05μg/mL)且由此不能达到最佳生物利用度(高差异性)。因此，需要得到所述化合物的以下形式，其具有改善的溶解度/溶出度和生物利用度。
可将活性药物成分(API)制备成各种不同的形式例如盐、溶剂化物、水合物、共晶体。API也可呈其无定形状态或一种或数种结晶形式(多晶型物)。API的理化性质可取决于形式而变化，这导致例如不同形式的不同溶解度、热力学稳定性、密度或熔点。因此，上述理化性质可对已知API的有效性或生物利用度具有显著的影响。
发明内容
本申请提供化合物(1)的固体形式，其选自
a)化合物(1)的基本上无定形的形式；
b)化合物(1)的半水合物、水合物、半溶剂化物或溶剂化物；
c)化合物(1)的多晶型物；或
d)化合物(1)的药用盐。
在一个具体的实施方案中，所述固体形式选自化合物(1)的指定为形式IV、V、VI、VII的半水合物或半溶剂化物。
在另一个特别优选的实施方案中，所述固体形式选自化合物(1)的指定为形式I、II和III的多晶型物。
在另一个优选的实施方案中，所述固体形式选自化合物(1)的基本上无定形的形式。
在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的哺乳动物中治疗疾病或病症的方法。所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的包含本申请所述固体形式化合物的组合物。
可将本申请所述固体形式进一步加工为本领域技术人员已知的任何类型的固体药物制剂或剂型。特别优选的是口服剂型例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、混悬剂、糊剂等。关于合适的赋形剂及制备上述药物制剂的方法的详细描述可例如参见Raymond C.Rowe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版,2009年,Pharmaceutical Press(Publ.)；ISBN-10:0853697922。
因此，如此得到的药物制剂构成了本申请提供的进一步实施方案。
附图说明
图1：化合物(1)的无定形形式的FTIR谱；
图2：化合物(1)的形式I的FTIR谱；
图3：化合物(1)的形式III的FTIR谱；
图4：化合物(1)的形式IV的FTIR谱；
图5：化合物(1)的形式V的FTIR谱；
图6：化合物(1)的形式VI的FTIR谱；
图7：化合物(1)的形式VII的FTIR谱；
图8：化合物(1)的形式I的XRPD曲线；
图9：化合物(1)的形式II的XRPD曲线；
图10：化合物(1)的形式III的XRPD曲线；
图11：化合物(1)的形式IV的XRPD曲线；
图12：化合物(1)的形式V的XRPD曲线；
图13：化合物(1)的形式VI的XRPD曲线；
图14：化合物(1)的形式VII的XRPD曲线；
图15：化合物(1)的无定形形式的XRPD曲线。
具体实施方式
本申请使用的一般术语“无定形形式”是指以下物质，其缺乏长程有序(longrange order)且因此不会显示出尖锐的X射线峰。无定形物质的X射线粉末衍射(XRPD)图的特征在于一个或多个无定形晕(amorphous halo)。更具体地，本申请使用的术语“无定形形式”是指4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(化合物1)本身的无定形形式，条件是所述无定形形式不形成单相体系，例如固体分散体或与任何类型的支撑材料例如聚合物等在一起的微沉淀蓬松粉末(microprecipitated bulk powder,MBP)。
本发明的无定形形式优先是基本上纯的，其是指所述无定形形式包含按重量计少于约15％、优选少于约10％、优选少于约5％、优选少于约1％、更优选少于0.1％的杂质，所述杂质包括化合物(1)的其它多晶型物形式。在一些实施方案中，组合物中全部化合物1的按重量计至少约30-99％以无定形形式存在。在其它实施方案中，组合物中全部化合物1的按重量计至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约99％或至少约99.9％以无定形形式存在。本发明还提供基本由化合物(1)组成的组合物，其中按重量计至少约97-99％的化合物(1)在组合物中以本申请所述无定形形式、多晶型物形式、溶剂化物形式或其组合形式存在。
本申请使用的术语“多晶型物”是指化合物可结晶在其中的不同晶体结构之一。多晶型物通过其空间群和晶胞参数而得以最好地表征。该术语供具有相同元素分析的物质所用。
“环境温度”是指在18至28℃、优选20至24℃的范围内的任何温度。
术语“组合物”是指适于出于治疗目的而给药至所预期的动物受试对象的药物制剂，其含有至少一种包括其任何固体形式在内的药物活性化合物。所述组合物可包含至少一种额外的药用组分以改善对所述化合物的配制，例如合适的载体或赋形剂。
术语“药用”是指所指出的物质不具有以下性质，所述性质可使合理谨慎的从业人员在考虑到待治疗的疾病或病症和各自的给药途径的情况下避免将所述物质给药于患者。例如，通常需要上述物质是基本上无菌的，例如就注射剂而言。
以约5mg样品和少许Nujol的Nujol混悬液在两片氯化钠之间的膜形式用FTIR光谱仪在透射模式下记录FTIR(傅里叶变换红外)光谱。所述光谱仪为NicoletTM20SXB或等同仪器(2cm-1分辨率,32次或更多次共添加(co-added)扫描,MCT检测器)。本发明固体形式的特征性波数示于下表1中：
表1：化合物(1)的无定形物、多晶型物和溶剂化物的IR光谱中的特征性谱带(cm-1)(波数的误差为±1cm-1)
n.d.：未确定
在环境条件下以透射几何(transmission geometry)用STOE STADIP衍射仪(Cu Kα辐射,第一单色器(primary monochromator),硅条检测器(silicon strip detector),角度范围3°至42°2θ,约30分钟总测量时间)记录X射线粉末衍射(XRPD)图。在不进一步加工(例如研磨或筛分)物质的情况下对样品进行制备和分析。本发明固体形式的特征性2θ值示于下表2中：
表2：化合物(1)的无定形物、多晶型物和溶剂化物的XRPD图中的区别特征性2-θ(2θ)
因此，在一个实施方案中提供化合物(1)的形式I，其特征在于2θ值为4.9、6.9、7.7、9.1、10.9、13.5、14.5、17.2、20.4、22.3和25.5的XRPD图；或如表1所示的相应的特征性波数。
在另一个实施方案中提供化合物(1)的形式II，其特征在于2θ值为4.1、5.0、5.7、6.3、6.9、7.9、8.1、9.0、10.0、14.3和19.5的XRPD图；或如表1所示的相应的特征性波数。
在另一个实施方案中提供化合物(1)的形式III，其特征在于2θ值为5.9、8.3、9.5、10.1、11.3、14.2、15.8、17.6、19.0、19.4、19.8、20.3和25.5的XRPD图；或如表1所示的相应的特征性波数。
在另一个实施方案中提供化合物(1)的形式IV，其特征在于2θ值为5.1、8.0、8.3、8.8、9.3、10.0、10.3、13.7、14.3、18.7、20.2、20.8和27.6的XRPD图；或如表1所示的相应的特征性波数。
在另一个实施方案中提供化合物(1)的形式V，其特征在于2θ值为3.9、7.8、8.7、9.1、13.7、14.5、18.2和20.3的XRPD图；或如表1所示的相应的特征性波数。
在另一个实施方案中提供化合物(1)的形式VI，其特征在于2θ值为5.5、7.4、14.5、14.8、15.6、16.9、17.8、18.6、19.9、20.5、24.8和26.7的XRPD图；或如表1所示的相应的特征性波数。
在另一个实施方案中提供化合物(1)的形式VII，其特征在于2θ值为6.6、10.7、14.6、15.7、16.0、16.4、18.9、19.8、21.4、22.0、25.3和26.1的XRPD图；或如表1所示的相应的特征性波数。
在另一个实施方案中提供化合物(1)的无定形形式，其特征在于以cm-1计1705、1687、1600、1587、1525、1483、1409、1367、1343、1299、1276、1250、1230、1221、1178、1128、1086、1034、902、885、817、778、765和729的FTIR波数。
本申请所述化合物(1)的固体形式可用在很多种用于给药的制剂且尤其是口服剂型中。示例性剂型包括粉末剂或颗粒剂，其可按干燥形式或通过加入水进行复溶以形成糊状物、浆状物、混悬液或溶液来口服；片剂、胶囊剂或丸剂。各种添加剂可与本申请所述固体分散体一起混合、研磨或制粒以形成适于以上剂型的材料。可能有益的添加剂通常可在以下类别中：其它基质材料或稀释剂、表面活性剂、药物络合剂或增溶剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。就本申请所述溶剂化物和多晶型物而言，还可加入pH调节剂(例如酸、碱或缓冲剂)。其它基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、焦磷酸钙和淀粉。表面活性剂的实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨酯80。药物络合剂或增溶剂的实例包括聚乙二醇、咖啡因、呫吨、龙胆酸和环糊精。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。粘合剂的实例包括甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉及胶类例如瓜尔胶和西黄蓍胶。润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙。pH调节剂的实例包括酸，其为例如枸橼酸、乙酸、抗坏血酸、乳酸、天冬氨酸、琥珀酸、磷酸等；碱，其为例如乙酸钠、乙酸钾、氧化钙、氧化镁、磷酸三钠、氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化铝等；和缓冲剂，其通常包括酸和所述酸的盐的混合物。包含上述pH调节剂的至少一种作用是控制药物、基质聚合物或这两者的溶出度，由此在溶出过程中控制局部药物浓度。
除以上添加剂或赋形剂外，使用本领域技术人员已知的任何常规材料和措施来配制和制备使用本申请所述组合物的口服剂型也可能是有用的。例如，本领域技术人员可按合适的方式且根据所接受的实践例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Pa.1990)中描述的那些实践来配制所述组合物。
因此，另一个实施方案包括含有通过本申请所述方法得到的化合物(1)的固体形式的药物制剂。
在一个实施方案中提供包含本申请所述化合物(1)的一种或数种固体形式及药用辅料或赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中提供本申请所述一种或数种固体形式作为药物的用途。
在另一个实施方案中提供本申请所述一种或数种固体形式作为药物在治疗癌症尤其是AML、头颈癌或肉瘤中的用途。
本申请现通过以下具体实施例来描述，所述实施例决不意在限制本申请的范围。
实施例
无定形形式
将12.5g化合物(1)溶解在487.5g丙酮中且在25℃搅拌1小时。然后将溶液过滤通过GF 5滤器。将澄清溶液在Büchi小型喷雾干燥器B-290(进口温度:90℃,出口温度:130℃,呼吸器(Respirator):100％,流速:220g/h)中喷雾干燥24小时。然后将所分离的物质在50℃在真空(0-20毫巴)下干燥。
收率：6.0g(48.0％)
形式I(多晶型物)
向15.8g化合物(1)在264.2g四氢呋喃/乙酸乙酯(70/30％m/m)中的溶液中加入450.0g正丙醇。从混合物中蒸馏掉358g溶剂(115℃AT)。将所得混悬液在5h内冷却至10℃且在10℃再保持30min。将混悬液过滤且所分离的晶体用50mL正丙醇洗涤且在80℃在真空(0-20毫巴)下干燥16小时。
形式II(多晶型物)
将316mg化合物(1)(形式I)的混悬液在3.0mL乙腈/水80:20(v/v)中在环境温度平衡25天。产物通过过滤来分离且在25℃/200毫巴干燥4天。
形式III(多晶型物)
方法A
将0.5g化合物(1)混悬在5.0g氯仿中且在60℃溶解。将混合物过滤通过GF 5滤器。然后将溶液冷却至室温且晶体自发形成。在室温保持2小时后，将晶体滤出且在50℃在真空(0-20毫巴)下干燥24小时。
收率：0.2g(40％)
方法B
将20.0g化合物(1)在60℃(AT)溶解在106.0g四氢呋喃中。加入300.0g乙腈且对混合物进行蒸馏(95℃AT)直到体积达到300mL。将所得混悬液在1-5h内冷却至10℃。将混悬液过滤且所分离的晶体用39.1g乙腈洗涤且在80℃在真空(0-20毫巴)下干燥72小时。
收率：18.8g(94％)
形式IV(半水合物)
将2.0g化合物(1)在15.8g甲醇中的混悬液在25℃搅拌3天。然后将白色混悬液过滤且将所分离的产物在用敞开的水碗平衡(以在内侧提供水蒸气)的真空烘箱(0-20毫巴,50℃)中干燥5天。
收率：1.9g(94.0％)
形式V(半水合物)
将200mg化合物(1)(形式I)在干燥器中在75％RH在环境温度放置23天且在相同条件下分析。
形式VI(2-甲基四氢呋喃半溶剂化物)
将350mg化合物(1)(形式I)的混悬液在3.0mL 2-甲基四氢呋喃中在环境温度搅拌28天。产物通过过滤来分离且在环境条件下贮存24h。
形式VII(乙酸倍半溶剂化物)
将284mg化合物(1)(形式I)的混悬液在4.0mL乙酸中在环境温度搅拌26天。产物通过过滤来分离且在25℃/400毫巴干燥4天。

Claims (13)

1.化合物(1)的固体形式：
其选自
e)化合物(1)的基本上无定形的形式；
f)化合物(1)的半水合物、水合物、半溶剂化物或溶剂化物；
g)化合物(1)的多晶型物；或
h)化合物(1)的药用盐。
2.权利要求1的固体形式，其特征在于所述固体形式为多晶型物、水合物、半水合物、溶剂化物、半溶剂化物或药用盐。
3.权利要求1的固体形式，其特征在于其为所述无定形的形式。
4.权利要求1或2的固体形式，其特征在于2θ值为4.9、6.9、7.7、9.1、10.9、13.5、14.5、17.2、20.4、22.3和25.5的XRPD图。
5.权利要求1或2的固体形式，其特征在于2θ值为4.1、5.0、5.7、6.3、6.9、7.9、8.1、9.0、10.0、14.3和19.5的XRPD图。
6.权利要求1或2的固体形式，其特征在于2θ值为5.9、8.3、9.5、10.1、11.3、14.2、15.8、17.6、19.0、19.4、19.8、20.3和25.5的XRPD图。
7.权利要求1或2的固体形式，其特征在于2θ值为5.1、8.0、8.3、8.8、9.3、10.0、10.3、13.7、14.3、18.7、20.2、20.8和27.6的XRPD图。
8.权利要求1或2的固体形式，其特征在于2θ值为3.9、7.8、8.7、9.1、13.7、14.5、18.2和20.3的XRPD图。
9.权利要求1或2的固体形式，其特征在于2θ值为5.5、7.4、14.5、14.8、15.6、16.9、17.8、18.6、19.9、20.5、24.8和26.7的XRPD图。
10.权利要求1或2的固体形式，其特征在于2θ值为6.6、10.7、14.6、15.7、16.0、16.4、18.9、19.8、21.4、22.0、25.3和26.1的XRPD图。
11.权利要求3的固体形式，其特征在于以cm-1计1705、1687、1600、1587、1525、1483、1409、1367、1343、1299、1276、1250、1230、1221、1178、1128、1086、1034、902、885、817、778、765和729的FTIR波数。
12.一种药物组合物，其包含一种或数种权利要求1-11中任一项的固体形式及药用辅料或赋形剂。
13.基本上如本申请所述的新颖化合物、方法、组合物和用途。
CN201580019543.0A 2014-04-15 2015-04-13 药物活性化合物的固体形式 Pending CN106458886A (zh)

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