CN106432055A - 一种尼拉帕布中间体4‑（哌啶‑3‑基）苯胺的制备方法 - Google Patents
一种尼拉帕布中间体4‑（哌啶‑3‑基）苯胺的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗癌药尼拉帕布中间体4‑(哌啶‑3‑基)苯胺的制备方法。该方法使用卤化1‑苄基‑3‑(4‑硝基苯基)吡啶鎓做为起始原料，在Pd/C存在下即可催化氢化制备得到4‑(哌啶‑3‑基)苯胺，该方法成本低、收率高，可有效避免N‑(4‑(吡啶‑3‑基)苯基)羟胺杂质的产生，易于操作、安全环保，适合大规模生产，为进一步制备高纯度的尼拉帕布提供技术支持。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种抗癌药尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法。
背景技术
尼拉帕布(Niraparib，研发代码MK-4827，CAS:1038915-60-4)是一个PARP抑制剂，由默沙东公司开发，后转让给Tesaro公司。目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，其化学名：2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，化学结构如下式(1)所示：
Niraparib是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤，导致癌细胞死亡。而正常细胞因为还有BRCA存在，没有PARP仍然能修复DNA，只是效果差一些，但能够存活。这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。MK-4827(Niraparib)是高活性PARP1/PARP2抑制剂，IC50分别为3.8nM/2.1nM，在BRCA-1和BRCA-2突变型肿瘤细胞中具有很好的活性，比对PARP3，VV-PARPTank1。因此具有很好的开发前景。
WO2008084261、(J Med Chem 2009,52(22):7170-85)报道了一种尼拉帕布的制备方法，其中以4-(哌啶-3-基)苯胺为原料是以对硝基碘苯为原料，经过钯催化偶联反应，然后经氧化铂氢化还原得到，进而合成尼拉帕布，反应式如下：
该反应小试规模时，收率还算可以，但不适合大规模生产，且反应需要大量的溶剂及昂贵的PtO2，同时该反应较难控制需要分批加氢加压，且生成较多的难以转化的中间体化合物N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺；同时Boc保护时，不可避免的产生双Boc保护的杂质化合物，浓度较高时还产生较多的偶氮杂质。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，该方法使用卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓做为起始原料在Pd/C存在下即可催化氢化制备得到4-(哌啶-3-基)苯胺，该方法成本低、收率高，可有效避免N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺杂质的产生，操作难度小适合大规模生产，为进一步制备高纯度的尼拉帕布提供技术支持。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其包括以下步骤：(1)3-(4-硝基苯基)吡啶与卤代甲苯反应得到卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓；(2)卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓在Pd/C催化下，氢化得到4-(哌啶-3-基)苯胺，得到反应式如下
其中X为Cl、Br或I。
详细地，一种尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其包括以下步骤：
(1)3-(4-硝基苯基)吡啶溶于有机溶剂中，然后加入卤代甲苯，加热至40-80℃，反应2-8小时，即得卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓；
(2)将卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于有机溶剂中，加入钯碳，氮气置换，氢气置换后通入氢气催化氢化，缓慢升温至30～60℃，维持催化氢气反应10h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入水，调pH至14，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩即得。
其中：步骤(1)使用的有机溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等，溶剂可回收使用，进一步优选为乙腈。
其中：步骤(1)反应温度优选为65-70℃，反应2-3小时。
步骤(1)中3-(4-硝基苯基)吡啶与卤代甲苯的摩尔比例可以是1：0.9～2.5，优选为1：1.05～1.20。
本发明发明人还发现，通过在步骤(1)将加入铜粉，可以有效催化促进卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的形成。优选情况下，步骤(1)中铜粉催化剂的用量为3-(4-硝基苯基)吡啶重量的2～5％。
步骤(2)使用的有机溶剂为乙酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，以乙酸作为溶剂，反应效率远高于甲醇和乙醇，且乙酸具有价格低廉、易回收等优点，故是该反应最为理想的溶剂。
步骤(2)钯碳催化剂为5％钯碳或10％钯碳，其用量为卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓质量的3-10％；优选地，所用的钯碳为5％钯碳，其用量为卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓质量的5-10％。
步骤(2)催化氢化时，为了控制反应的进程，并不需要较高的压力，较佳的催化氢化压力为0.5～3.0bar，优选为1.0～2.0bar，此时反应进行的较为平稳。
步骤(2)的反应温度优选为30～40℃，反应温度超过60℃时，反应放热严重，且生成乙酰胺类杂质。该步反应的时间随反应原料与溶剂的比例的不同而有所变化，通常为10～48h，延长反应时间对于收率的提高影响不大。
步骤(2)中调剂pH时，使用的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA或DMAP，等等。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1、以廉价卤代甲苯与3-(4-硝基苯基)吡啶作为起始原料合成卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓，可用Pd/C在较温和条件下(反应温度30～50℃，氢气压力2bar以下)氢化还原吡啶环、硝基及脱保护，得可以作为药物尼拉帕布中间体的4-(哌啶-3-基)苯胺，避免了昂贵催化剂PtO2的使用，同时避免了两次加压过程，减少了杂质中间体的生产，提高了反应的转化率及纯度。
2、本发明制备卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的盐方法，操作简便，反应条件温和，易于实现规模化生产。
3、与直接PtO2催化氢化相比，Pd/C价格更便宜且易于回收，溶剂用量小、单位成本价格降低约50％以上。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。
实施例1 溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的制备
将4.0g 3-(4-硝基苯基)吡啶溶于25ml乙腈，然后加入3.8g苄溴搅拌下，加热至67℃，反应2.5小时，然后冷却至室温，回收乙腈，剩余物中加入20mL正己烷，搅拌打散，过滤，干燥得淡黄色固体6.73g，收率90.7％。FTIR(film)/cm￣13343,2928,1488,1456,1214,1154；1H NMR(CD3OD,400MHz)δ5.87(2H,s)，7.45-7.51和7.57-7.64(5H,m),7.84-7.92(4H,m)，8.17(1H,dd,J＝8.2,6.0Hz),8.86(1H,d,J＝8.2Hz),9.04(1H,d,J＝6.0Hz),9.48(1H,s)；HRMS(ESI+)m/z计算C18H16N2O2(M-Br)+291.1134,实测291.1151。
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将3.64g溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于20mL乙酸中，加入5％钯碳0.2g，氮气置换3次，氢气置换5次，通入2bar氢气，缓慢升温至35℃，维持2bar压力下催化氢气反应12h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入20mL水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(20mLx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体1.67g，HPLC纯度98.97％，杂质N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺未检出，N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺未检出。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(2H,d,J＝8.0Hz),6.58(2H,d,J＝8.0Hz),3.47(2H,br s),3.17-3.10(5H,m)，1.98-1.91(1H,m),1.79-1.74(1H,m),1.66-1.56(2H,m)。
实施例2 4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将18.6g溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于250m L乙酸中，加入1.5g 5％的钯碳，氮气置换3次，氢气置换5次，通入2bar氢气，缓慢升温至30℃，维持1.5bar压力下催化氢气反应15h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入200mL水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(100mLx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体8.40g，HPLC纯度99.04％。
实施例3 4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将18.6g溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于250m L乙酸中，加入1.2g 10％的钯碳，氮气置换3次，氢气置换5次，通入2bar氢气，缓慢升温至33℃，维持1.2bar压力下催化氢气反应10h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入200mL水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(100mLx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体8.34g，HPLC纯度99.24％。
实施例4 4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将18.6g溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于300m L乙醇中，加入1.2g 10％的钯碳，氮气置换3次，氢气置换5次，通入2bar氢气，缓慢升温至32℃，维持1.2bar压力下催化氢气反应10h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入200mL水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(100mLx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体7.4g，HPLC纯度94.24％。
实施例5 溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的制备
将200.2g 3-(4-硝基苯基)吡啶溶于2.0L乙腈，然后加入195.0g苄溴搅拌下，加热至60℃，反应2.5小时，然后冷却至室温，回收乙腈，剩余物中加入2L正己烷，搅拌打散，过滤，干燥得淡黄色固体338.9g，收率91.3％。
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将186.0g溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于1.0L乙酸中，加入15g 5％的钯碳，氮气置换3次，氢气置换5次，通入2bar氢气，缓慢升温至30℃，1.5bar压力下催化氢气反应12h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入2L水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(500mLx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体84.7g，收率96.0％，HPLC纯度99.14％，杂质N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺未检出，N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺未检出。
实施例6 溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的制备
将2.0kg 3-(4-硝基苯基)吡啶溶于12.0L乙腈，然后加入1.95kg苄溴搅拌下，加热至65℃，反应2-3小时，然后冷却至室温，回收乙腈，剩余物中加入10L正己烷，搅拌打散，过滤，干燥得淡黄色固体3.35kg。
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将1.86kg溴化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于12L乙酸中，加入180g 5％的钯碳，氮气置换3次，氢气置换7次，通入2bar氢气，缓慢升温至32℃，1.6bar压力下催化氢气反应12h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入20L水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(5Lx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体840g，收率96.0％，HPLC纯度99.27％，杂质N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺未检出，N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺未检出。
实施例7 氯化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的制备
将2.0g 3-(4-硝基苯基)吡啶溶于25ml乙腈，然后加入1.4g苄氯搅拌下，加热至65℃，反应2.5小时，然后冷却至室温，回收乙腈，剩余物中加入20mL正己烷，搅拌打散，过滤，干燥得淡黄色固体2.97g，收率90.2％。
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将3.17g氯化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于20mL乙酸中(所述的有机溶剂为乙酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯)中，加入5％钯碳0.2g，氮气置换3次，氢气置换5次，通入2bar氢气，缓慢升温至37℃，2bar压力下催化氢气反应12h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入20mL水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(20mLx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体1.61g，HPLC纯度98.60％，杂质N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺未检出，N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺未检出。
实施例8 氯化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的制备
将200.0g 3-(4-硝基苯基)吡啶溶于3.0L乙腈，然后加入145g苄氯搅拌下，加热至68℃，反应2.5小时，然后冷却至室温，回收乙腈，剩余物中加入2.0L正己烷，搅拌打散，过滤，干燥得淡黄色固体298.3g。
4-(哌啶-3-基)苯胺的制备
将163.0g氯化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于2.0L乙酸中，加入15g 5％钯碳，氮气置换3次，氢气置换5次，通入2bar氢气，缓慢升温至35℃，2bar压力下催化氢气反应12h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入2L水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取(500mLx 3次)，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体80.8g，HPLC纯度98.50％，杂质N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺未检出，N-(4-(哌啶-3-基)苯基)乙酰胺0.04％。
实施例9
如实施例1中的苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓的制备，所不同的是，在加入苄溴前还加入铜催化剂(铜粉)，最后干燥得到淡黄色苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓7.29，收率98.2％。
对比实施例1参照文献(Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840)的制备方法：
3-(4-硝基苯基)吡啶(20.0g)加入氢化反应釜中，加入甲醇(180mL)，0.1m盐酸，然后PtO2(2克)抽真空，氮气交换，反应混合物冷却至10℃，H2压力1bar下，搅拌反应，直到温升平息，然后加压至4bar，反应混合物加热到40C，搅拌反应16h，高效液相色谱分析表明原料转化>95％时停止反应，回收催化剂。氢氧化钠溶液中和后，乙酸异丙酯提取，浓缩，加入适量正己烷析出固体，收率81.0％，N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羟胺含量4.5％。
Claims (10)
1.一种尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：(1)卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓由3-(4-硝基苯基)吡啶与卤代甲苯反应得到；(2)卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓在Pd/C催化下，氢化得到4-(哌啶-3-基)苯胺，反应是如下：
其中X为Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于其包括以下详细步骤：
(1)3-(4-硝基苯基)吡啶溶于有机溶剂中，加入铜粉催化剂，然后加入卤代甲苯，加热至40-80℃，反应2-8小时，即得卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓；
(2)将卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓溶于有机溶剂中，加入钯碳，氮气置换，氢气置换后通入氢气催化氢化，缓慢升温至30～50℃，催化氢气反应10h以上，过滤回收催化剂，滤液减压回收溶剂，残余物中加入水，用氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩得淡黄色固体即为4-(哌啶-3-基)苯胺。
3.权利要求2所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于步骤(1)使用的有机溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃等，进一步优选为乙腈。
4.权利要求3所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于步骤(1)反应温度优选为65-70℃，反应时间为2-3小时。
5.权利要求2所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于步骤(2)使用的有机溶剂为乙酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯；优选为乙酸。
6.权利要求2所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于步骤(2)所用的钯碳为5％钯碳或10％钯碳，其用量为卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓质量的3-10％；优选地，步骤(2)所用的钯碳为5％钯碳，其用量为卤化1-苄基-3-(4-硝基苯基)吡啶鎓质量的5-10％。
7.权利要求2所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，步骤(1)中铜粉催化剂的用量为3-(4-硝基苯基)吡啶重量的2～5％。
8.权利要求2所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于步骤(2)催化氢化压力为0.5～3.0bar。
9.权利要求8所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于步骤(2)催化氢化压力为优选为1.0～2.0bar。
10.权利要求2所述的尼拉帕布中间体4-(哌啶-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应温度优选为30～40℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170222 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |