CN106336418A - 一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：将原料A桥接于固相载体上，经酰胺化、亚硝化、缩合环合反应、醚化反应后，脱离固相载体制得头孢他啶盐酸盐；本发明通过采用固相合成头孢他啶盐酸盐的制备方法，可省略反应后的后处理过程，大大简化反应程序，降低了产物在后处理阶段损失的同时，还能将反应总收率提高到60％以上，纯度提高到99.5％以上，提高生产效益。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体地，涉及一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法。
背景技术
头孢他啶是由葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素类抗生素。用于敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。
头孢他啶盐酸盐是制备头孢他啶的重要原料，化学名为
(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐，结构式为：
头孢他啶在各国药典中均有收录，其中英国药典详细叙述了现有合成方法中产品所包含的杂质，包括吡啶、头孢他啶聚合物.中间体，也是降解产物7-氨基7-APCA(7-ACA)、副产物△-3异构体等七种有关物质的测定。头孢他啶结构不稳定，在酸碱或酶等的作用下，其内酰胺环易开环形成开环物，并可进一步发生脱羧反应；在较高的pH或加热时，氢化噻嗪环的双键可异构化产生Δ-3异构体等；在储存过程中，头孢他啶侧链上的杂环取代基脱落后可形成吡啶，并在一定条件下可以聚合形成聚合物；在光照条件下头孢他啶的甲氧亚氨键会产生E-异构体。其在生产和储存过程中形成的各类降解物和聚合物，使原有的抗菌活性降低甚至消失，并可能引发毒副作用。
除此之外，在生产头孢他啶叔丁酯并进一步水解的反应中，一般使用二氯甲烷与甲醇做溶剂，所得产品为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂化合物。该溶剂化合物不易储存，且在强酸条件下水解时，甲醇与头孢他啶反应生成头孢他啶甲酯。该杂质与头孢他啶性质相近，普通精制方法难于去除，最终影响产品质量。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，针对头孢他啶盐酸盐在制备的过程中，总收率较低，纯度不佳，且操作繁琐的技术问题，提供一种制备方法及后处理便捷、操作简单，且收率较高，纯度不低于99.5％的固相合成头孢他啶盐酸盐的方法。
本发明提供了一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
将原料A桥接于固相载体上，经酰胺化、亚硝化、缩合环合反应、醚化反应后，脱离固相载体制得头孢他啶盐酸盐；
其中，上述原料A为如下结构所示的化合物：
具体反应方程式如下所示：
其中，表示固相载体。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述固相载体优选为树脂材料，如：选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、具体工艺步骤如下所示：
步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；
该反应优选在防酸碱的容器内进行，为了能快速实现体系内溶剂等物质的快速分离，还可选在分离柱等类似结构的容器中进行，如：在釉玻璃柱等，在反应的过程中，如：将原料A(即、7-APCA)与固相载体在有机溶剂中反应，选择规格合适的玻璃柱，从而使原料A和固载充满釉玻璃柱，通过TLC、HPLC等检测手段，跟踪游离原料A的剩余量来确定反应终点，(即、当游离态的原料A完全消失或大部分消失，原料A全部桥接于固载上后)，反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。
在本步骤中，反应用的溶剂优选自卤代烃、酰胺、亚砜类溶剂中的一种或以上。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤二、加入保护剂，后降温至-15℃以下；
该保护剂一般以溶液的形式加入至反应器皿中，即、将保护剂溶解于有机溶剂后添加，该有机溶剂可选自卤代烃、烷基腈类等有机溶剂，其质量百分比浓度为25-85％。
步骤三、加入酰胺化试剂，于-10℃-0℃的温度下反应2-6小时，获得桥接产物二；
反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体，流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤四、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于0℃以下的温度下加入亚硝酸盐后，反应0.5-3小时；
有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等；该酸为有机酸，优选采用甲酸或乙酸，有机溶液与酸的体积比为1:0.2-1；
步骤五、加入尿素，于室温反应0.5-2小时，获得桥接产物三；
反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤六、加入有机溶剂，将体系降温至0℃以下，加入硫脲后，于室温反应2-6小时，获得桥接产物四；
有机溶剂优选自酰胺化合物(如：DMF)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等；
反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤七、加入有机溶剂与碱的混合溶液，于0-35℃的温度下，反应1-5小时；
该有机溶剂优选自含硫溶剂(如：DMSO)，酰胺化合物(如：DMF)等高沸点的溶剂，碱优选自无机碱。
步骤八、加入醚化试剂，于25℃-80℃的温度下反应15-40小时，获得桥接产物五；
反应结束之后用氮气、空气、氩气等各类气体流除去溶剂，用有机溶剂洗涤固载，除去反应溶剂、反应原料残留物等，直接进行下一步反应。洗涤固载用的有机溶剂优选自卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等。
步骤九、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应4-10小时；
有机溶剂优选自酰胺化合物(如：DMF)、卤代烃(如：二氯甲烷、氯仿等)、含氮杂芳烃(如：吡啶等)等；酸优选自三氟乙酸，HF，有机磺酸或含硅试剂中的一种或一种以上。该有机溶剂与酸的体积比优选为10:1-5。
步骤十、经后处理获得目标产物。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述保护剂选自硅烷化试剂：
上述保护剂优选自三甲基烷基乙酰胺或双甲基硅脲。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：上述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：
其中，X为卤素；优选为氯和溴；
R1为卤素、烷氧基、羟基、氢、氨基；优选为卤素，如：氯和溴。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：
上述醚化试剂为如下结构所示的化合物：
其中，R2选自羟基、卤素、氰基、磺酰基等可与羟基反应后生成醚的基团；
R3选自烷基，优选自碳原子不大于6的短链烷基。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述步骤一、三、五、六和八的反应完成后，通过鼓气法排出体系内的溶剂，并通过至少一次的有机溶剂淋洗的方式获得桥接产物一、桥接产物二、桥接产物三、桥接产物四和桥接产物五。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述有机溶剂选自液态的卤代烃、酰胺、含硫有机溶剂、烷基腈、醇类、酯类、醚类、杂芳类、芳香类溶剂中一种或几种；
上述有机溶剂优选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、苯、二氧六环中的一种或几种；
上述碱选自氢氧化金属盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、有机胺类化合物、酰胺类化合物、醇盐、烷基金属锂化合物、含氮的杂环衍生物中的一种或几种；
上述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、氢氟酸、有机磺酸、含硅试剂中的一种或几种。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、上述原料A的用量为固相载体的质量的5-30％；
上述保护剂与原料A的质量比为1-3:1；
上述酰胺化试剂与原料A的摩尔比为1-5:1；
步骤四中上述酸的用量为溶剂总质量的30％-60％；
上述亚硝酸盐与原料A的摩尔比为1-5:1；
上述尿素与亚硝酸盐质量比为1:0.8-1.2；
上述硫脲与原料A的摩尔比为1-5:1；
步骤七中上述碱的用量为溶剂总质量的5-25％；
上述醚化试剂与原料A的摩尔比为1-5:1；
步骤九中上述酸的用量为溶剂总体积的10-30％。
进一步地，本发明提供的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，还具有这样的特点：即、所述后处理的过程为：
1、将步骤九的产品，溶解于有机溶剂，用碱液提取；
该有机溶剂优选自醚类和酯类的溶剂。如：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯等。
该碱液优选自碱金属或碱土金属的氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐类等。此类碱液一般溶解于水溶液后使用，其质量百分比浓度浓度为25％-85％不等。
2、调节体系pH至4-6；
调pH用的酸可以为质量百分比浓度为5-25％的质子酸等。
3、经至少一次萃取液洗涤和提取出包含有产物的溶液层；
该萃取液优选自卤代烃、芳香类、醚类和酯类的溶剂。
4、过至少一次的酸性柱后，收集洗脱液；
酸性柱的内填充物可以为硅胶、海藻钠、活性氧化铝、酸性离子树脂等。
5、向洗脱液中滴加浓盐酸，于0-5℃的温度下反应10-24小时；
浓盐酸与原料A的摩尔比为1-5:1。
6、通过向洗脱液中加入极性不良溶剂后获得目标产物的晶体。
不良溶剂可选自酮类、醚类和醇类等。
本发明的作用和效果：
本发明通过采用固相合成头孢他啶盐酸盐的制备方法，可省略反应后的后处理过程，大大简化反应程序，降低了产物在后处理阶段损失的同时，还能将反应总收率提高到60％以上，较现有技术的反应总收率提高了30％左右，纯度提高到99％以上，提高生产效益。
此外，在本发明的合成过程中，通过对反应体系的溶剂、反应比例、反应温度等条件的调整，实现了高产率和高纯度的效果。
具体实施方式
实施例一：实施例一：7-APCA与固相载体的桥连
在釉玻璃柱中，将30g 7-APCA与氯甲基树脂在100ml DMF中反应，TLC检测至无原料残留，使其充分与固相载体桥连，反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
在实施例一中，氯甲基树脂还可以替换为聚苯乙烯-苯二乙烯交联树脂、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇类树脂、羧基树脂、氨基树脂、酰肼型树脂等。
根据树脂的官能团差异，对7-APCA与树脂的用量比进行调整。如：采用聚苯乙烯类、聚乙烯类结构的树脂时，7-APCA的用量为5-20g：100g树脂。采用羧基树脂、氨基树脂、酰肼型树脂时，7-APCA的用量为15-30g：100g树脂。
溶剂还可以为二氯甲烷、DMSO、氯仿：DMF(50/50)、DMSO：DMF(10/90)等等，该溶剂的用量以浸没树脂为准。
桥接反应的方式可以为室温反应、搅拌反应、加热回流反应、微波反应、超声反应等等方式。
实施例二：制备固相桥连的头孢他啶叔丁酯
A.在釉玻璃柱中，加入60g三甲基烷基乙酰胺和200ml二氯甲烷溶液，降温至-20℃，搅拌下加入78g的4-溴乙酰基乙酰溴。加毕，-10℃下保温反应4h，反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，溶剂回收可重复使用，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
在本步骤中，4-溴乙酰基乙酰溴还可以被替换为如：
X：氯、碘、溴；
R1：氯、碘、溴、甲氧基、乙氧基、羟基、氢、氨基。
该酰胺化试剂(如：4-溴乙酰基乙酰溴)的用量为：7-APCA与酰胺化试剂的摩尔比为1:1或1:2或1:2.5或1:3或1:3.5或1:4或1:5不等。
根据体系环境、反应条件的差异，该反应还可在如下条件下进行：-10℃，6小时(s:DMF)；-10℃，4小时(s:TCM)；-10℃，3小时(s:DMSO)；-5℃，2小时(s:THF)；-5℃，2小时(s:ACN)；0℃，2小时(s:DCM)。
B.然后在柱中加入100ml二氯甲烷和50ml乙酸溶液，于-5℃下滴加30g(或50g、70g、90g等)亚硝酸钠水溶液，加毕搅拌反应2h(根据添加量等因素的不同，反应时间还可以为0.5-3小时不等),加入27g尿素(或30g、35g等)，让混合物温度升至环境温度，搅拌1h(根据添加量等因素的不同，反应时间还可以为0.5-2小时不等)，反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，溶剂回收可重复使用，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
反应溶剂还可以为[150ml DCM：50ml甲酸]或[70ml TCM：15ml三氟甲酸]或[100mlDMF：70ml乙酸]等；
在本步骤中，2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代噻唑酯
C.在柱中继续加入100ml DMF(或DMSO、DCM、TCM等)，冷至5℃，加入35g硫脲，在环境温度下搅拌反应4h(根据添加量、溶剂等因素的不同，反应时间还可以为2-6小时不等)，反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，溶剂回收可重复使用，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
D.在柱中加入含碳酸钾(或替换为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，其用量可以为10-50g不等)的DMSO溶液150ml，搅拌3h(根据添加量、溶剂等因素的不同，反应时间还可以为1-5小时不等)后，加入80gα-溴代异丁酸叔丁酯，45℃下反应20h，反应结束后用N2(氩气、空气、氦气等气体)流除去溶剂，溶剂回收可重复使用，之后分别用100ml的二氯甲烷和吡啶(或氯仿、甲苯等溶剂)依次洗涤树脂，直接进行下一步反应。
本步骤中，α-溴代异丁酸叔丁酯还可以被替换为如下：
R2：羟基、氯、溴、碘、氰基、磺酰基；
R3：甲基、乙基、丙基、叔丁基。
实施例三：头孢曲松与固相脱离反应
将树脂转移至反应瓶中，加入100ml二氯甲烷和30三氟乙酸(或HF，有机磺酸或含硅试剂)溶液中，室温搅拌2h(根据不同的溶剂其反应温度还可以为1小时或1.5小时或2.5小时或3小时)后，反应混合物冷却到-20℃，搅拌下加入10ml三氟甲磺酸，反应2h后升至室温继续搅拌6h，过滤，真空除去有机溶剂。将所得固体溶于100ml四氢呋喃和乙酸乙酯溶液中，用碳酸氢钠水溶液提取，所得水层用10％盐酸调至pH5.0，用乙酸乙酯洗涤，然后用活性氧化铝柱色谱分离纯化，收集含目标化合物的洗脱流出液。向洗脱液中滴加浓盐酸，控制温度在0-5℃反应12h，缓慢滴加丙酮溶液，搅拌养晶1h，过滤，洗涤，干燥。得到头孢他啶盐酸盐晶体。反应总收率为60-75％，纯度为99.0％。
Claims (10)
1.一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
将原料A桥接于固相载体上，经酰胺化、亚硝化、缩合环合反应、醚化反应后，脱离固相载体制得头孢他啶盐酸盐；
其中，所述原料A为如下结构所示的化合物：
2.如权利要求1所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
所述固相载体选自聚苯乙烯型离子交换树脂及其衍生物、聚苯乙烯苯二乙烯交联树脂及其衍生物、聚丙烯酰胺、聚乙烯乙二醇类树脂及其衍生物、氯甲基树脂及其衍生物、羧基树脂及其衍生物、氨基树脂及其衍生物、酰肼型树脂及其衍生物中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于，具体工艺步骤如下所示：
步骤一、原料A与固相载体在有机溶剂中，于180℃的温度下反应0.5-10小时，获得桥接产物一；
步骤二、加入保护剂，后降温至-15℃以下；
步骤三、加入酰胺化试剂，于-10℃-0℃的温度下反应2-6小时，获得桥接产物二；
步骤四、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于0℃以下的温度下加入亚硝酸盐后，反应0.5-3小时；
步骤五、加入尿素，于室温反应0.5-2小时，获得桥接产物三；
步骤六、加入有机溶剂，将体系降温至0℃以下，加入硫脲后，于室温反应2-6小时，获得桥接产物四；
步骤七、加入有机溶剂与碱的混合溶液，于0-35℃的温度下，反应1-5小时；
步骤八、加入醚化试剂，于25℃-80℃的温度下反应15-40小时，获得桥接产物五；
步骤九、加入有机溶剂与酸的混合溶液，于10-35℃的温度下反应4-10小时；
步骤十、经后处理获得目标产物。
4.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
所述保护剂选自硅烷化试剂：
所述保护剂优选自三甲基烷基乙酰胺或双甲基硅脲。
5.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
所述酰胺化试剂为如下结构所示的化合物：
其中，X为卤素；
R1为卤素、烷氧基、羟基、氢、氨基。
6.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
所述醚化试剂为如下结构所示的化合物：
其中，R2选自羟基、卤素、氰基、磺酰基；
R3选自烷基。
7.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
所述步骤一、三、五、六和八的反应完成后，通过鼓气法排出体系内的溶剂，并通过至少一次的有机溶剂淋洗的方式获得桥接产物一、桥接产物二、桥接产物三、桥接产物四和桥接产物五。
8.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
所述有机溶剂选自液态的卤代烃、酰胺、含硫有机溶剂、烷基腈、醇类、酯类、醚类、杂芳类、芳香类溶剂中一种或几种；
所述有机溶剂优选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、吡啶、四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、苯、二氧六环中的一种或几种；
所述碱选自氢氧化金属盐、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的碳酸氢盐、有机胺类化合物、酰胺类化合物、醇盐、烷基金属锂化合物、含氮的杂环衍生物中的一种或几种；
所述酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸、氢氟酸、有机磺酸、含硅试剂中的一种或几种。
9.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：
所述原料A的用量为固相载体的质量的5-30％；
所述保护剂与原料A的质量比为1-3:1；
所述酰胺化试剂与原料A的摩尔比为1-5:1；
步骤四中所述酸的用量为溶剂总质量的30％-60％；
所述亚硝酸盐与原料A的质量比为1-5:1；
所述尿素与亚硝酸盐质量比为1:0.8-1.2；
所述硫脲与原料A的摩尔比为1-5:1；
步骤七中所述碱的用量为溶剂总质量的5-25％；
所述醚化试剂与原料A的摩尔比为1-5:1；
步骤九中所述酸的用量为溶剂总体积的10-30％。
10.如权利要求3所述的一种头孢他啶盐酸盐的固相合成法，其特征在于：所述后处理的过程为：
1、将步骤九的产品，溶解于有机溶剂，用碱液提取；
2、调节体系pH至4-6；
3、经至少一次萃取液洗涤和提取出包含有产物的溶液层；
4、过至少一次的酸性柱后，收集洗脱液；
5、向洗脱液中滴加浓盐酸，于0-5℃的温度下反应10-24小时；
6、通过向洗脱液中加入极性不良溶剂后获得目标产物的晶体。
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