CN106316957B - 一种依达拉奉杂质的中间体及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种依达拉奉杂质的中间体及其制备方法和用途。主要是通过将依达拉奉与丙酮、氯化锌及乙酸酐混合反应制得，其中依达拉奉：丙酮酸：氯化锌的摩尔比为20～30:5～10:0.8～1.5；加热温度为50‑60℃；加热时间为5‑10min；洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合液，优选乙醇。本发明提供的合成法反应条件温和，反应时间短，所得化合物的产率及纯度均较高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种依达拉奉杂质的中间体及其制备方
法和用途。
背景技术
依达拉奉(Edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)是日本三菱化学公司研发的一种自由基清除剂，于2001年6月1日在日本上市。医学上用于治疗急性脑梗塞，易投过血脑屏障被吸收。依达拉奉可以清除缺血后增加的自由基，抑制脂质过氧化反应，机抑制梗塞导致的周围局部脑血流量的减少，保护脑组织，其结构式为：
对于依达拉奉杂质的相关研究意义非常重大，它可以用于依达拉奉生产中杂质的定性及定量分析，从而提高依达拉奉的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。
日本日本三菱化学公司报道的依达拉奉已知杂质P1结构为：
现有技术CN102336710中依达拉奉已知杂质P1的合成方法为三步，具体如下
第一步采用依达拉奉、丙酮酸乙酯溶于甲苯和吡啶的混合液中加热至120～140℃，反应3.5-4.5h，蒸出甲苯，氮气保护下冷却降温制得；第二步采用第一步制得的中间体与亚硫酸氢钠混合溶于甲醇，回流7-9h，乙醇重结晶制得；第三步为将第二步制得的中间体与硫酸110-130℃反应5-7h，冰水中冷却，乙醇重结晶制得。
整个反应所需温度均较高，且反应时间长，后处理较为复杂；第一步中还用到毒性较大的吡啶和甲苯，不利于环境保护，不适于实际研究需要。
发明内容
在研究依达拉奉已知杂质P1的合成过程中，本发明发现了一种新的丙酸类化合物P1-Int，该化合物可以作为其他药物或药物中间体合成的前体，特别是可以用于依达拉奉已知杂质P1的合成。
具体来说，本发明旨在提供一种新化合物P1-Int及其制备方法，另外还提供该新化合物用于制备依达拉奉已知杂质P1的用途。
具体内容为：
一种如式P1-Int的化合物：
化合物P1-Int的制备方法，包括以下步骤：将依达拉奉与丙酮、氯化锌及乙酸酐混合，加热溶解，将反应过程中产生的固体过滤，溶剂洗涤滤饼，减压干燥制得。其中依达拉奉：丙酮酸：氯化锌的摩尔比为20～30:5～10:0.8～1.5；加热温度为50-60℃；加热时间为5-10min；洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合液，优选乙醇。
化合物P1-Int的用途，主要用于制备依达拉奉已知杂质P1：
使用化合物P1-Int制备依达拉奉已知杂质P1的制备方法包括以下步骤：将如化合物P1-Int与亚硫酸氢钠发生反应制得，具体反应过程为：
具体包含以下步骤：将化合物P1-Int溶于N,N-二甲基甲酰胺，再加入亚硫酸氢钠水溶液，室温反应4h，过滤，用溶剂A萃取，水相用酸调节pH至2-3，减压蒸干后用溶剂B重结晶制得。其中化合物P1-Int与亚硫酸氢钠的摩尔比1:1.5～2.5；溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其混合液；溶剂B选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮或其混合液，优选甲醇。
本发明提供的新的丙酸类化合物P1-Int，可以作为其他药物或药物中间体合成的前体，特别是可以用于依达拉奉已知杂质P1的合成；本发明提供的化合物P1-Int及杂质P1的合成法反应条件温和，反应时间短，所得化合物的产率及纯度均较高。
具体实施方式
具体实施方式仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1：化合物P1-Int的合成
| 物料 | 投料量 | 分子量 | 摩尔量 |
| 依达拉奉 | 5g | 174.2 | 28.7mmol |
| 丙酮酸 | 0.84g | 88.06 | 9.5mmol |
| 氯化锌 | 0.1g | 136.3 | 1.14mmol |
| 乙酸酐 | 5ml |
50ml反应瓶中，加入依达拉奉、乙酸酐、丙酮酸和氯化锌，加热至60℃，10min，溶解完全。20min后开始有固体析出，逐渐大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，40℃减压干燥，得到黄白色固体1.61g，收率96.9％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：δ7.70(d,2H)，7.43(t,2H)，7.22(t,2H)，2.07(s,3H)，1.84(s,3H)
实施例2：化合物P1-Int的合成
| 物料 | 投料量 | 分子量 | 摩尔量 |
| 依达拉奉 | 4.95g | 174.2 | 28.4mmol |
| 丙酮酸 | 1g | 88.06 | 11.4mmol |
| 氯化锌 | 0.16g | 136.3 | 1.14mmol |
| 乙酸酐 | 5ml |
50ml反应瓶中，加入依达拉奉、乙酸酐、丙酮酸和氯化锌，加热至55℃，5min，溶解完全。10min后开始有固体析出，逐渐大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，40℃减压干燥，得到黄白色固体1.95g，收率98.4％。
实施例3：化合物P1-Int的合成
| 物料 | 投料量 | 分子量 | 摩尔量 |
| 依达拉奉 | 4.95g | 174.2 | 28.4mmol |
| 丙酮酸 | 1.25g | 88.06 | 14.1mmol |
| 氯化锌 | 0.23g | 136.3 | 1.14mmol |
| 乙酸酐 | 5ml |
50ml反应瓶中，加入依达拉奉、乙酸酐、丙酮酸和氯化锌，加热至60℃，8min，溶解完全。15min后开始有固体析出，逐渐大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，40℃减压干燥，得到黄白色固体1.91g，收率77％。
实施例4：化合物P1-Int用于合成依达拉奉已知杂质PI
| 物料 | 投料量 | 分子量 | 摩尔量 |
| P1-Int | 2.00g | 244.25 | 8.2mmol |
| 亚硫酸氢钠 | 1.28g | 104.06 | 12.3mmol |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 20ml | ||
| 水 | 5ml |
50ml反应瓶中，加入P1-Int、N,N-二甲基甲酰胺，溶清，再加入亚硫酸氢钠水溶液3.2ml。室温反应，TLC监控(乙酸乙酯/一滴乙酸)，反应4h反应完全。过滤，滤去析出的亚硫酸氢钠，滤液用氯仿和水萃取，萃取至氯仿层无色，弃去有机相，水相用HCl调至2-3，水相50℃减压蒸干，加入10ml乙醇溶解，过滤，滤去无机盐，滤液浓缩至一半，0℃析晶12h。过滤，滤饼30℃减压干燥3h，得到白色固体2.35g，收率88.0％，纯度：97.5％。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1.73(3H,S)，2.18(3H,S)，7.09(H,t)，7.34(2H,t)，7.84(2H,t)，9.90(1H,s)
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：17.3，22.6，67.9，119.5，123.5，128.3，139.9，147.3，155.2，174.1
实施例5：化合物P1-Int用于合成依达拉奉已知杂质PI
| 物料 | 投料量 | 分子量 | 摩尔量 |
| P1-Int | 2.00g | 244.25 | 8.2mmol |
| 亚硫酸氢钠 | 1.70g | 104.06 | 16.4mmol |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 20ml | ||
| 水 | 5ml |
50ml反应瓶中，加入P1-Int、N,N-二甲基甲酰胺，溶清，再加入亚硫酸氢钠水溶液4.2ml。室温反应，TLC监控(乙酸乙酯/一滴乙酸)，反应4h反应完全。过滤，滤去析出的亚硫酸氢钠，滤液用氯仿和水萃取，萃取至氯仿层无色，弃去有机相，水相用HCl调至2-3，水相50℃减压蒸干，加入10ml甲醇溶解，过滤，滤去无机盐，滤液浓缩至一半，0℃析晶12h。过滤，滤饼30℃减压干燥3h，得到白色固体2.5g，收率93.6％，纯度：97.7％。
实施例6：化合物P1-Int用于合成依达拉奉已知杂质PI
| 物料 | 投料量 | 分子量 | 摩尔量 |
| P1-Int | 2.00g | 244.25 | 8.2mmol |
| 亚硫酸氢钠 | 2.13g | 104.06 | 20.5mmol |
| N,N-二甲基甲酰胺 | 20ml | ||
| 水 | 5ml |
50ml反应瓶中，加入P1-Int、N,N-二甲基甲酰胺，溶清，再加入亚硫酸氢钠水溶液6.5ml。室温反应，TLC监控(乙酸乙酯/一滴乙酸)，反应4h反应完全。过滤，滤去析出的亚硫酸氢钠，滤液用氯仿和水萃取，萃取至氯仿层无色，弃去有机相，水相用HCl调至2-3，水相50℃减压蒸干，加入10ml甲醇溶解，过滤，滤去无机盐，滤液浓缩至一半，0℃析晶12h。过滤，滤饼30℃减压干燥3h，得到白色固体2.39g，收率89.5％，纯度：97.4％。
Claims (11)
1.一种如式P1-Int的化合物：
2.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将依达拉奉与丙酮酸、氯化锌及乙酸酐混合，加热溶解，将反应过程中产生的固体过滤，溶剂洗涤滤饼，减压干燥制得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述依达拉奉：丙酮酸：氯化锌的摩尔比为20～30:5～10:0.8～1.5。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述加热温度为50-60℃，加热时间为5-10min。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在所述洗涤溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合液。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述洗涤溶剂为乙醇。
7.一种如权利要求1所述化合物的用途，其特征在于用于制备依达拉奉已知杂质P1：
8.一种依达拉奉已知杂质P1的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将如化合物P1-Int与亚硫酸氢钠发生反应制得，具体反应过程为：
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述方法具体包含以下步骤：将化合物P1-Int溶于N,N-二甲基甲酰胺，再加入亚硫酸氢钠水溶液，室温反应4h，过滤，用溶剂A萃取，水相用酸调节pH至2-3，减压蒸干后用溶剂B重结晶制得；所述溶剂A选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其混合液；溶剂B选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮或其混合液。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于化合物P1-Int与亚硫酸氢钠的摩尔比1:1.5～2.5。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述溶剂B为甲醇。
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