CN106316935B

CN106316935B - 一种Abemaciclib中间体的制备方法

Info

Publication number: CN106316935B
Application number: CN201510389075.8A
Authority: CN
Inventors: 朱益忠; 张喜全; 刘飞; 顾红梅; 汤剑秋; 朱波; 汤松; 王路路
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2015-06-30
Filing date: 2015-06-30
Publication date: 2019-03-26
Anticipated expiration: 2035-06-30
Also published as: CN106316935A

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种Abemaciclib中间体的制备方法。本发明的制备方法，通过先后还原5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑羰基)‑2‑硝基吡啶的硝基和羰基，从而得到Abemaciclib中间体5‑(4‑乙基‑哌嗪‑1‑基甲基)‑吡啶‑2‑基胺，该方法所用原料和试剂容易获得，反应条件温和，避免使用有毒、有刺激性和强腐蚀性试剂，绿色环保，制备简单易操作，所得产品具有高收率和高纯度，特别适合工业化生产。

Description

一种Abemaciclib中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种Abemaciclib中间体的制备方法。

背景技术

Abemaciclib，化学名为[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，是由礼来公司开发的CDK4/6抑制剂，用于口服治疗乳腺癌。

CN102264725A公开了Abemaciclib及其中间体5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(式Ⅰ)的制备方法，该中间体制备方法如下：

在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，6-溴-吡啶-3-甲醛与N-乙基哌嗪在二氯甲烷中反应得到1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪，然后进一步在氧化亚铜、甲醇和液氨的条件下制备得到式Ⅰ化合物，或者1-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-4-乙基-哌嗪在2-(二环己基膦基)联苯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四氢呋喃以及1,1,1,3,3,3-六甲基-二硅氮烷锂的存在下反应，再经过一系列后续处理制备得到式Ⅰ化合物。

按照上述文献公开的方法，在实际制备过程中，第一步反应残留大量原料，反应不易进行，且6-溴-吡啶-3-甲醛容易被三乙酰氧基硼氢化钠还原成醇，产品收率较低；第二步反应的第一种方法需要用到具有强烈刺激性气味、腐蚀性强且容易挥发的液氨，反应条件苛刻，收率较低，第二种方法所用试剂复杂，并且反应液的后续处理十分繁琐，收率也较低，不适应工业化生产。因此仍需制备式Ⅰ化合物的新方法，以适应工业化生产的需求。

发明内容

一方面，本发明提供一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在催化剂和氢源存在下，式Ⅲ化合物进行反应制备式Ⅳ化合物，

(2)在还原剂的存在下，式Ⅳ化合物进行反应制备式Ⅰ化合物，

其中步骤(1)所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，优选为Pd/C，

其中步骤(1)所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯，优选为H₂，

其中步骤(1)中式Ⅲ化合物与催化剂的质量比为1：0.001-100，优选为1：0.01-1，最优选为1：0.0125，

其中步骤(1)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种，优选为甲醇或乙醇的一种或两种，最优选为甲醇，

其中步骤(1)可以在加热的条件下进行，在本发明的一个具体实施方案中，加热至50℃，

任选的，步骤(1)可以在加压或者常压条件下进行，

其中步骤(2)所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷或异丙醇铝，优选为氢化锂铝，

其中步骤(2)可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种，优选为四氢呋喃，

其中步骤(2)中式Ⅳ化合物与还原剂的摩尔比为1：1-100，优选为1：1-10，最优选为1：4，

其中步骤(2)可以根据需要选择合适的反应温度，所述反应温度为-20～20℃，优选为-5～5℃，最优选为0℃，

任选的，步骤(2)可以在氮气或氩气的保护下进行，在本发明的一个具体实施方式中，所述反应是在氮气的保护下进行的，

其中步骤(2)还可以进一步包括如下步骤：

i.反应结束后向反应液中加入碱，

ii.用与水不混溶的有机溶剂萃取，

iii.纯化，

其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠，

其中加入碱时的温度为-20～20℃，优选为-5～5℃，最优选为0℃，

其中所述与水不混溶的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚等，在本发明的一个具体实施方案中，所述与水不混溶的有机溶剂为二氯甲烷，

其中所述纯化包括结晶纯化或柱层析纯化，在本发明的一个具体的实施方式中，所述纯化为柱层析纯化，其中柱层析纯化所用的流动相为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，

另一方面，本发明提供了一种式Ⅲ化合物的制备方法，包括：式Ⅱ化合物和N-乙基哌嗪在缩合剂和碱的存在下进行反应制备式Ⅲ化合物，

其中所述缩合剂选自PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基)、BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)、PyAOP((3H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)、HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、HBTU(O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯)、HCTU(6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)、TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸)、TSTU(2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯)、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、DCC(二环已基碳二亚胺)、DIC(二异丙基碳二亚胺)或EDCI(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)的一种或几种，优选为PyBOP，

其中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或多种，优选为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的一种或两种，最优选为N,N-二异丙基乙胺，

其中式Ⅱ化合物、N-乙基哌嗪和缩合剂的摩尔比为1：0.01-100：0.01-100，优选为1：0.1-10：0.1-10，最优选为1：1.2：1.1，

其中式Ⅲ化合物的制备可以根据需要选择合适的溶剂进行反应，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种，优选为DMF，

其中所述反应可以选择合适的反应温度进行，在本发明的一个具体实施方案中，反应温度为25℃，

其中所述反应还可以进一步包括如下步骤：

i.反应液中加入水，

ii.用与水不混溶的有机溶剂萃取，

iii.纯化，

其中所述与水不混溶的有机溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚等，在本发明的一个具体实施方案中，所述与水不混溶的有机溶剂为乙酸乙酯，

其中式Ⅱ化合物可以通过市售获得，也可以通过现有技术的方法制备。

又一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)式Ⅱ化合物和N-乙基哌嗪在缩合剂和碱的存在下进行反应制备式Ⅲ化合物，

(2)在催化剂和氢源存在下，式Ⅲ化合物进行反应制备式Ⅳ化合物，

(3)在还原剂的存在下，式Ⅳ化合物进行反应制备式Ⅰ化合物，

其中步骤(1)所述缩合剂选自PyBOP、BOP、PyAOP、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、DPPA、DCC、DIC或EDCI的一种或几种，优选为PyBOP，

其中步骤(1)所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或多种，优选为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的一种或两种，最优选为N,N-二异丙基乙胺，

其中步骤(1)的式Ⅱ化合物、N-乙基哌嗪和缩合剂的摩尔比为1：0.01-100：0.01-100，优选为1：0.1-10：0.1-10，最优选为1：1.2：1.1，

其中步骤(2)所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，优选为Pd/C，

其中步骤(2)所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯，优选为H₂，

其中步骤(2)中式Ⅲ化合物与催化剂的质量比为1：0.001-100，优选为1：0.01-1，最优选为1：0.0125，

其中步骤(3)所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷或异丙醇铝，优选为氢化锂铝，

其中步骤(3)中式Ⅳ化合物与还原剂的摩尔比为1：1-100，优选为1：1-10，最优选为1：4，

再一方面，本发明提供了式Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐，

还一方面，本发明提供了式Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐在制备5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺的用途。

本发明的制备方法，通过先后还原式Ⅲ化合物的硝基和羰基，从而得到式Ⅰ化合物，该方法所用原料和试剂容易获得，反应条件温和，避免使用有毒、有刺激性和强腐蚀性试剂，绿色环保，制备简单易操作，所得产品具有高收率和高纯度，特别适合工业化生产。

具体实施方式

本发明通过以下实施例，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。

HPLC检测条件如下：

色谱柱：Waters XBridgeTM C184.6*250mm 5μm

流动相A：0.03％氨水

流动相B：甲醇

线性梯度洗脱，程序如下：

波长：270nm

柱温：30℃

流速：1.0ml/min

进样量：10μl

溶剂：0.50mg/ml(50％甲醇)

供试品溶液的配制：取供试品，精密称取适量，加溶剂溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为供试品溶液。

实施例1 5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)-2-硝基吡啶(式Ⅲ化合物)的制备

500ml反应器中加入6-硝基烟酸(10g，59.5mmol)、N-乙基哌嗪(8.15g，71.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(15.37g，119.0mmol)和DMF(100ml)。搅拌下将反应体系温度降至0℃。向反应液中缓慢加入PyBOP(34.05g，65.5mmol)，反应液缓慢溶清。PyBOP加毕继续反应30分钟，将反应液温度升至25℃。反应2小时后停止反应，向反应体系中缓慢加入500ml水，析出固体，加入乙酸乙酯萃取三次(每次200ml)，分离所得的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩并通过柱色谱纯化(200～300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝200:1，150:1，100:1梯度洗脱，收集单一产物斑点洗脱液，浓缩)，得到标题化合物13.4g，收率：85.4％。

ESI-MS[M+H]⁺:265.1297。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.71(d,J＝2Hz,1H),8.38(d,J＝8Hz,1H),8.29(dd,J＝8,2Hz,1H),3.66-3.47(m,4H),2.34-2.51(m,6H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。

¹³C NMR(80MHz，DMSO-d6):δ165.23,156.65,147.42,139.79,137.86,118.76,52.74,52.15,51.85,47.45,12.21。

实施例2 5-(4-乙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-胺(式Ⅳ化合物)的制备

100ml反应器中加入式Ⅲ化合物(10g，37.84mmol)，10％Pd/C(2.5g，含50％的水,1.2mmol)，甲醇(250ml)。搅拌下将反应体系温度升至50℃常压加氢。反应2小时后停止反应，过滤，甲醇(10ml)冲洗滤饼，浓缩滤液，得到式Ⅳ化合物7.5g，收率：84.3％。

ESI-MS[M+H]⁺:235.1537。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(s,2H),3.49(m,4H),2.30-2.50(m,6H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。

¹³C NMR(75MHz，DMSO-d6):δ167.87,160.44,147.83,136.71,118.82,106.71,52.29,51.40,44.77,11.78。

实施例3 5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺(式Ⅰ化合物)的制备

100ml反应器中加入四氢呋喃(50ml)，氮气保护下将反应体系温度降至0℃，先将氢化铝锂(3.1g，85.2mmol)加入至四氢呋喃中，随后加入式Ⅳ化合物(5.0g，21.3mmol)，0℃反应3小时后停止反应，0℃下缓慢滴加1N氢氧化钠，搅拌，无气体放出。二氯甲烷萃取三次(每次50ml)。分离所得的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩并通过柱色谱纯化(200～300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝200:1，150:1，100:1梯度洗脱，收集单一产物斑点洗脱液，浓缩)，得到固体4.1g，收率：87.2％，HPLC纯度97.2％(面积归一化法)。

ESI-MS[M+H]⁺:221.1771。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),5.79(s,2H),3.24(m,2H),2.25-2.51(m,10H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。

¹³C NMR(80MHz，DMSO-d6):δ159.45,148.47,138.58,121.26,108.02,59.61,52.82,52.05,12.48。

Claims

1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下步骤：

其中步骤(1)所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，

其中步骤(1)所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯，其中步骤(2)所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷或异丙醇铝。

2.权利要求1的制备方法，其中步骤(1)所述催化剂选自Pd/C。

3.权利要求1的制备方法，其中步骤(1)所述氢源选自H₂。

4.权利要求1的制备方法，其中式Ⅲ化合物与催化剂的质量比为1：0.001-100。

5.权利要求4的制备方法，其中式Ⅲ化合物与催化剂的质量比为1：0.01-1。

6.权利要求5的制备方法，其中式Ⅲ化合物与催化剂的质量比为1：0.0125。

7.权利要求1的制备方法，其中步骤(1)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。

8.权利要求7的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇或乙醇的一种或两种。

9.权利要求8的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇。

10.权利要求1的制备方法，其中步骤(1)在加热的条件下进行。

11.权利要求10的制备方法，其中步骤(1)加热至50℃。

12.权利要求1的制备方法，其中步骤(1)在加压或者常压条件下进行。

13.权利要求1的制备方法，其中步骤(2)所述还原剂选自氢化锂铝。

14.权利要求1的制备方法，其中步骤(2)在溶剂中进行反应，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜的一种或几种。

15.权利要求14的制备方法，其中所述溶剂选自四氢呋喃。

16.权利要求1的制备方法，其中步骤(2)中式Ⅳ化合物与还原剂的摩尔比为1：1-100。

17.权利要求16的制备方法，其中步骤(2)中式Ⅳ化合物与还原剂的摩尔比为1：1-10。

18.权利要求17的制备方法，其中步骤(2)中式Ⅳ化合物与还原剂的摩尔比为1：1-4。

19.权利要求1的制备方法，其中步骤(2)的反应温度为-20～20℃。

20.权利要求19的制备方法，其中步骤(2)的反应温度为-5～5℃。

21.权利要求20的制备方法，其中步骤(2)的反应温度为0℃。

22.权利要求1的制备方法，其中步骤(2)进一步包括如下步骤：

i.反应结束后向反应液中加入碱，

ii.用与水不混溶的有机溶剂萃取，

iii.纯化。

23.权利要求22的制备方法，其中步骤i中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或多种。

24.权利要求23的制备方法，其中步骤i中所述碱选自氢氧化钠。

25.权利要求24的制备方法，其中步骤i加入碱时的温度为-20～20℃。

26.权利要求25的制备方法，其中步骤i加入碱时的温度为-5～5℃。

27.权利要求26的制备方法，其中步骤i加入碱时的温度为0℃。

28.权利要求22的制备方法，其中步骤ii中所述与水不混溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。

29.权利要求28的制备方法，其中步骤ii中所述与水不混溶的有机溶剂选自二氯甲烷。

30.权利要求22的制备方法，其中步骤iii中所述纯化选自结晶纯化或柱层析纯化。

31.权利要求30的制备方法，其中步骤iii中所述纯化选自柱层析纯化。

32.权利要求31的制备方法，其中步骤iii中所述柱层析纯化所用的流动相为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。

33.权利要求1-32中任一项的制备方法，进一步包括：式Ⅱ化合物和N-乙基哌嗪在缩合剂和碱的存在下进行反应制备式Ⅲ化合物，

其中所述缩合剂选自PyBOP、BOP、PyAOP、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、DPPA、DCC、DIC或EDCI的一种或几种，

其中制备式Ⅲ化合物的所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或多种。

34.权利要求33的制备方法，其中所述缩合剂选自PyBOP。

35.权利要求33的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物的所述碱选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺的一种或两种。

36.权利要求35的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物的所述碱选自N,N-二异丙基乙胺。

37.权利要求33的制备方法，其中式Ⅱ化合物、N-乙基哌嗪和缩合剂的摩尔比为1：0.01-100：0.01-100。

38.权利要求37的制备方法，其中式Ⅱ化合物、N-乙基哌嗪和缩合剂的摩尔比为1：0.1-10：0.1-10。

39.权利要求38的制备方法，其中式Ⅱ化合物、N-乙基哌嗪和缩合剂的摩尔比为1：1.2：1.1。

40.权利要求33的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一种或几种。

41.权利要求40的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物的所述溶剂选自DMF。

42.权利要求33的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物的反应温度为25℃。

43.权利要求33的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物进一步包括如下步骤：

i.反应液中加入水，

ii.用与水不混溶的有机溶剂萃取，

iii.纯化。

44.权利要求43的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物的步骤ii中所述与水不混溶的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。

45.权利要求44的制备方法，其中制备式Ⅲ化合物的步骤ii中所述与水不混溶的有机溶剂选自乙酸乙酯。

46.一种式Ⅰ化合物的制备方法，包括如下步骤：

其中步骤(1)所述缩合剂选自PyBOP、BOP、PyAOP、HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、DPPA、DCC、DIC或EDCI的一种或几种，

其中步骤(1)所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾的一种或多种，

其中步骤(2)所述催化剂选自Pd(OH)₂/C、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(OH)₂或Raney镍，

其中步骤(2)所述氢源选自H₂、HCOOH、HCOONH₄、NH₂NH₂或环已烯，

其中步骤(3)所述还原剂选自氢化锂铝、硼氢化钠、乙硼烷或异丙醇铝。

47.权利要求46的制备方法，其中步骤(1)的式Ⅱ化合物、N-乙基哌嗪和缩合剂的摩尔比为1：0.01-100：0.01-100。

48.权利要求46的制备方法，其中步骤(2)中式Ⅲ化合物与催化剂的质量比为1：0.001-100。

49.权利要求46的制备方法，其中步骤(3)中式Ⅳ化合物与还原剂的摩尔比为1：1-100。

50.式Ⅲ化合物或其药学上可接受的盐，

51.权利要求50的化合物或其药学上可接受的盐用于制备5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基胺的用途。