CN106316886A - 顺式‑3‑（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种顺式‑3‑（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，其具体步骤如下：将间氨基苯甲酸，催化剂和溶剂加入到高压反应釜中，经过高压氢化，得到顺式反式混合的间氨基环己烷甲酸。然后将间氨基环己烷甲酸加入溶剂中，再加入一定量的醇钠做催化剂，升温回流，通过异构化反应，得到含量大于90%的间氨基环己烷甲酸。氨基用BOC保护，最后通过二氯甲烷石油醚重结晶，得到纯的顺式‑3‑（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸，本发明的有益效果：本发明提供了一种顺式‑3‑（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，原料易得，而且可以大规模生产，成本得到极大降低。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一种顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法。
背景技术
顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，文献报道很少。通常是用二氧化铂做催化剂，利用间氨基苯甲酸做原料催化氢化，从而得到顺式含量占优的3-氨基环己烷甲酸。然后通过氨基BOC保护，得到顺式反式混合的3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸。最后通过多次重结晶得到纯的顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸。这种方法的致命缺点在于，为了得到顺式含量占优的3-氨基环己烷甲酸，用了价格昂贵的二氧化铂催化剂，而这种催化剂不可循环套用。并且为了得到纯的产物，使用了多次重结晶的方法，导致收率很低，溶剂使用量大。这种方法不适合大规模生产。顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸作为一种医药中间体，应用于许多药物的合成，其重要性不言而喻，因此，需要一个更能适应大规模生产的制备方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了反式-4-羟基环己烷甲酸的制备方法，具体技术方案如下：
步骤一：将间氨基苯甲酸，催化剂和溶剂加入到高压反应釜中，通入氢气，在高温高压条件下，得到3-氨基环己烷甲酸；
步骤二：将3-氨基环己烷甲酸加入到溶剂中，加入适量的醇钠，升温回流，后降至室温，加入适量的水，溶解固体，滴加BOC2O的丙酮溶液。搅拌12小时。稀盐酸调PH值为2，过滤，得到顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品（含量大于90%）；
步骤三：将顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品，用一定比例的二氯甲烷石油醚混合溶剂重结晶，得到纯的顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸。
优选地，氢化反应的催化剂为钌炭催化剂；溶剂为水；反应温度为80-150度；反应压力为1-3MPa。
优选地，异构化反应中，所用溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，正丁醇以及叔丁醇中的一种；所用的醇钠为甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠以及叔丁醇钠中的一种。
优选地，重结晶所用的溶剂为二氯甲烷石油醚混合溶剂，二氯甲烷和石油醚的比例为5：1，混合溶剂的用量（体积L）和顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品的量（质量kg）的比例为3：1至1：1。
本发明的有益效果：本发明提供了一种顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，原料易得，而且可以大规模生产，成本得到极大降低。
附图说明
图1为本发明中反应过程图。
具体实施方式
实施例
3-氨基环己烷甲酸的制备，在50L高压反应釜中，加入10公斤间氨基苯甲酸，30公斤水，0.3公斤10%钌碳催化剂，氮气置换一次，氢气置换三次。开启搅拌，氢气加压到1MPa，升温至100度，开始吸氢，逐步升温至120度，保持恒温直至不吸氢为止。取样监控，高效液相色谱（HPLC）分析，原料间氨基苯甲酸反应完全。降至室温，排掉氢气，氮气置换一次。过滤掉催化剂，将反应液中的水蒸除掉，得到粘稠状物，加入10L甲醇，搅拌打浆，得到分散性很好的白色粉末。过滤，干燥，得10公斤3-氨基环己烷甲酸，顺式含量为70%。
顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品的制备，将10公斤3-氨基环己烷甲酸，30L甲醇加入到50L反应釜中，开启搅拌，分批加入6公斤甲醇钠。升温至60度，回流反应3小时，降温至0度。往反应液中滴加5公斤的水，然后滴加12公斤BOC2O的丙酮溶液，室温搅拌过夜。10%稀盐酸至PH为2。固体过滤，烘干，得20公斤灰色粉末，即顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品（含3%反式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸）。
顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸精品的制备，将上诉20公斤反式-4-羟基环己烷甲酸粗品，加入到40L二氯甲烷和石油醚的混合溶剂中（二氯甲烷：石油醚=5：1），升温至50度，搅拌2小时，体系溶清。缓慢降温至0度，保温2个小时，析出大批白色粉末。过滤，烘干，得18公斤顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸，含量99%。
本实施例中，通过一些容易易得的原料，进行进行一系列反应，得到了高纯度的目标产物，成本得到了很大的降低，适合大规模生产。
Claims (4)
1.一种顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一：将间氨基苯甲酸，催化剂和溶剂加入到高压反应釜中，通入氢气，在高温高压条件下，得到3-氨基环己烷甲酸；
步骤二：将3-氨基环己烷甲酸加入到溶剂中，加入适量的醇钠，升温回流，后降至0度，加入适量的水溶解固体，再加入BOC2O, 得到顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品；
步骤三：将顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品，用一定比例的二氯甲烷石油醚混合溶剂重结晶，得到纯的顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸。
2.根据权利要求1中所述的一种顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，其特征在于：氢化反应的催化剂为钌炭催化剂；溶剂为水；反应温度为80-150度；反应压力为1-3MPa。
3.根据权利要求1中所述的一种顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，其特征在于：异构化反应中，所用溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，正丁醇以及叔丁醇中的一种；所用的醇钠为甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠以及叔丁醇钠中的一种。
4.根据权利要求1中所述的一种顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸的制备方法，其特征在于：重结晶所用的溶剂为二氯甲烷石油醚混合溶剂，二氯甲烷和石油醚的比例为5：1，混合溶剂的用量（体积L）和顺式-3-（叔丁氧羰基氨基）环己烷甲酸粗品的量（质量kg）的比例为3：1至1：1。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170111 |