CN106279042A - 利用Mannich反应制备2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用Mannich反应制备2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的方法。本发明利用盐酸乙脒、丙二腈、醛化合物为原料，经Mannich反应得到2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基‑5,6‑二氢嘧啶盐酸盐，然后经氧化剂氧化得到2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶。本发明所用原料丙二腈和盐酸乙脒在反应条件下稳定性高，减少了丙二腈和游离乙脒在碱性条件下的副反应，为产品的高收率和高纯度提供了保证。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。
背景技术
维生素B1是一种基础维生素，在生物生长和生命健康中发挥着重要作用。其中2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是制备维生素B1的关键中间体，其合成方法主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。其中，在氰基嘧啶路线中，以丙二腈为起始原料，先得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再催化加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线的关键是制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，反应需要使用大量价格较高的乙基乙酰亚胺盐酸盐(1.8至2当量)，不利于产品成本降低。
中国专利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公开了一种以丙二腈为起始原料制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，是以丙二腈为起始原料，在碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物在一定溶剂中进行反应，产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，但是因为丙二腈和含有氰基的中间体在碱性条件下稳定性差，易于自聚，导致副产物多，收率较低(三步总收率70％左右)。本发明引用该文件的全部作为背景技术。
CN103261173A公开了一种以氰乙酰胺为原料制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)的方法，该方法利用氰乙酰胺在各种酰卤及有机碱催化剂的存在下与甲酰胺衍生物反应，制得取代氨基甲叉基丙二腈，所得取代氨基甲叉基丙二腈在碱存在下与盐酸乙脒缩合制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(Ⅰ)。制备氨基甲叉基丙二腈过程中，就地生成的丙二腈会和氨基甲叉基丙二腈于有机碱存在下发生串联副反应，生成杂质2-氨基-3,5-二氰基吡啶。另外该方法使用吡啶和三氯氧磷，操作环境差，原料成本高，产生大量含有吡啶和磷的废水，不利于环保。
因此，针对原料稳定性，研发绿色环保的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶合成方法，对于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶工业化生产以及后续维生素B1的绿色生产都具有十分重要的意义。为此提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种利用Mannich反应制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法。本发明原料易得，所用物料在反应条件下稳定，产品纯度高，成本低，操作简便，废水少。
术语说明：
化合物I：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)。
化合物II：2-甲基-4-氨基-5-氰基-5,6-二氢嘧啶盐酸盐(II)。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
发明概述：本发明利用丙二腈、盐酸乙脒和甲醛为原料，通过Mannich反应得到化合物II，进而通过氧化反应制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，所述反应“一锅法”完成。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，包括步骤如下：
以丙二腈、盐酸乙脒和醛化合物为原料，通过Mannich反应得到化合物II；
所述化合物II不经分离，加入氧化剂，经氧化反应，制得式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
根据本发明，优选的，所述Mannich反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；进一步优选的，所述的丙醇为异丙醇，所述的丁醇为叔丁醇。
根据本发明，优选的，所述Mannich反应中，醛化合物是浓度25-40wt％的甲醛水溶液或/和多聚甲醛。
根据本发明，优选的，所述Mannich反应中，醛化合物以甲醛计，盐酸乙脒、甲醛和丙二腈的摩尔比为(1.0-1.5)：(1.0-1.5)：1；反应的温度为40～80℃；反应时间为1-6小时。
根据本发明，优选的，所述氧化剂为双氧水或叔丁基过氧化氢，氧化剂和丙二腈的摩尔比为(1.0-1.6)：1；所述氧化反应温度为10-50℃，反应2-6小时。
根据本发明，更为详细的制备方法说明如下。
一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，包括步骤如下：
步骤1：于溶剂中，乙脒盐酸盐、丙二腈、醛化合物，经Mannich反应，得到化合物II；
步骤2：将反应物料冷却至20～25℃，加入氧化剂，化合物II被氧化，得到式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。利用外标法检测分析产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率和HPLC纯度。
根据本发明，优选的，步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；进一步优选的，所述的丙醇为异丙醇，所述的丁醇为叔丁醇；
优选的，所述溶剂和丙二腈的质量比为(5.0-20.0)：1；所述Mannich反应中，醛化合物以甲醛计，盐酸乙脒、甲醛和丙二腈的摩尔比为(1.0-1.5)：(1.0-1.5)：1；Mannich反应的温度为40～80℃；反应时间为1-6小时。
根据本发明，优选的，步骤2所述氧化剂为双氧水或叔丁基过氧化氢，氧化剂和丙二腈的摩尔比为(1.0-2.0)：1，所述氧化反应温度为10-50℃，反应2-6小时。
以上步骤2反应完毕后，取样，利用液相色谱仪外标法分析检测产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率和HPLC纯度。
本发明反应式描述如下：
根据本发明，优选的，还包括步骤3：
将步骤2所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，加氢，进一步制备得到2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。加氢过程按照现有技术即可。
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明利用丙二腈、盐酸乙脒、醛化合物为原料，经Mannich反应得到2-甲基-4-氨基-5-氰基-5,6-二氢嘧啶盐酸盐，然后经氧化剂氧化得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，并利用液相外标法检测分析产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率和HPLC纯度。
2、本发明利用丙二腈和盐酸乙脒为主要原料，于酸性条件下经Mannich反应、氧化反应，一锅法得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。不需要将盐酸乙脒游离化，避免了游离乙脒的分解，同时原料丙二腈和盐酸乙脒在反应条件下稳定性高，减少了丙二腈和游离乙脒在碱性条件下的副反应，为产品的高收率和高纯度提供了保证。
3、本发明方法简单，一锅法制备得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，收率高，可达91.8％，制备过程环保。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中，原料丙二腈、乙脒盐酸盐(又名盐酸乙脒)为市售产品，利用液相色谱仪进行产品纯度检测和收率分析(外标法)，仪器型号为LC-20AT,色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm),流动相为甲醇:0.1当量磷酸氢二钾水溶液＝2:1(体积比)；检测波长为280nm。
实施例中所述的百分浓度均为质量百分浓度。
实施例1：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向带有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管的的50毫升三口烧瓶中加入10克甲醇，1.13克(12毫摩尔)乙脒盐酸盐，0.66克(0.1摩尔)丙二腈，1.2克(12毫摩尔)30％甲醛水溶液，55～60℃反应4小时后。冷却至20～25℃，加入1.2克30wt％双氧水，20～25℃反应3小时；取样，利用外标法检测分析，产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率为91.5％，HPLC纯度99.4％。
实施例2：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向带有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管的的50毫升三口烧瓶中加入10克叔丁醇，1.13克(12毫摩尔)乙脒盐酸盐，0.66克(0.1摩尔)丙二腈，1.2克(12毫摩尔)30％甲醛水溶液，65～70℃反应4小时后。冷却至20～25℃，加入1.4克70wt％过氧化叔丁醇，30～35℃反应1小时；取样，利用外标法检测分析，产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率为92.6％，HPLC纯度99.6％。
实施例3：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向带有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管的的50毫升三口烧瓶中加入10克乙醇，1.13克(12毫摩尔)乙脒盐酸盐，0.66克(0.1摩尔)丙二腈，1.2克(12毫摩尔)30％甲醛水溶液，60～65℃反应4小时后。冷却至20～25℃，加入1.2克30wt％双氧水，30～35℃反应3小时；取样，利用外标法检测分析，产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率为91.8％，HPLC纯度99.3％。
实施例4：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向带有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管的的50毫升三口烧瓶中加入10克异丙醇，1.13克(12毫摩尔)乙脒盐酸盐，0.66克(0.1摩尔)丙二腈，0.35克(12毫摩尔)多聚甲醛，70～75℃反应4小时后。冷却至20～25℃，加入1.2克30wt％双氧水，20～25℃反应3小时；取样，利用外标法检测分析，产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率为90.8％，HPLC纯度99.6％。
实施例5：2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备
向带有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管的的50毫升三口烧瓶中加入10克叔丁醇，1.13克(12毫摩尔)乙脒盐酸盐，0.66克(0.1摩尔)丙二腈，1.2克(12毫摩尔)30％甲醛水溶液，65～70℃反应4小时后。冷却至20～25℃，加入1.5克30wt％双氧水，25～35℃反应3小时；取样，利用外标法检测分析，产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率为91.6％，HPLC纯度99.8％。
实施例6：2-甲基-4-氨基-5-氨基嘧啶的制备
向带有磁力搅拌、温度计和回流冷凝管的的50毫升三口烧瓶中加入10克叔丁醇，1.13克(12毫摩尔)乙脒盐酸盐，0.66克(0.1摩尔)丙二腈，0.2克多聚甲醛和0.55克30％甲醛水溶液(12毫摩尔)，70～75℃反应4小时后。冷却至20～25℃，加入1.5克70wt％过氧化叔丁醇，25～30℃反应2小时；取样，利用外标法检测分析，产品2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率为91.9％，HPLC纯度99.7％。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，包括步骤如下：
以丙二腈、盐酸乙脒和醛化合物为原料，通过Mannich反应得到化合物II；
所述化合物II不经分离，加入氧化剂，经氧化反应，制得式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
2.根据权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；优选的，所述的丙醇为异丙醇，所述的丁醇为叔丁醇。
3.根据权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应中，醛化合物是浓度25-40wt％的甲醛水溶液或/和多聚甲醛。
4.根据权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应中，醛化合物以甲醛计，盐酸乙脒、甲醛和丙二腈的摩尔比为(1.0-1.5)：(1.0-1.5)：1。
5.根据权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应的反应的温度为40～80℃。
6.根据权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述Mannich反应的反应时间为1-6小时。
7.根据权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水或叔丁基过氧化氢。
8.根据权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，氧化剂和丙二腈的摩尔比为(1.0-1.6)：1；优选的，所述氧化反应温度为10-50℃，反应2-6小时。
9.一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，包括步骤如下：
步骤1：于溶剂中，乙脒盐酸盐、丙二腈、醛化合物，经Mannich反应，得到化合物II；
步骤2：将反应物料冷却至20～25℃，加入氧化剂，化合物II被氧化，得到式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
10.根据权利要求9所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，还包括步骤3：
将步骤2所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，加氢，进一步制备得到2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
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Denomination of invention: Preparation of 2-methyl-4-amino-5-cyanopyrimidine by Mannich reaction Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20181211 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |
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