CN106278918B - 一种溴芬酸钠杂质标准品2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种溴芬酸钠杂质标准品2‑氨基‑3‑(4‑溴苯甲酰基)苯甲酸的合成方法，是以7‑(4‑溴苯甲酰基)二氢吲哚‑2,3‑二酮为原料，经脱羧、精制制得2‑氨基‑3‑(4‑溴苯甲酰基)苯甲酸纯品，纯品采用常规的分析手段标定含量。本发明提供的杂质制备方法工艺简捷、制备周期短，经标定产品含量大于99.0％。本发明提供的溴芬酸钠杂质可作为杂质标准品，应用于溴芬酸钠原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物杂质标准品的制备方法，具体地说是一种溴芬酸钠杂质标准品2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸的合成方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
溴酚酸钠(Bromfenac sodium sesquihydrate)，化学名为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠盐倍半水合物，是一种非甾体类抗炎药，由日本千寿制药株式会社开发，2000年3月获日本PMDA上市批准，商品名为“BRONUCK”，规格为5ml/支的0.1％溴芬酸钠滴眼液，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病对症治疗，包括眼睑炎、结膜炎、强膜炎(包括上强膜炎)、术后炎症等。
溴芬酸钠原料及其制剂在贮存、运输过程中会产生降解杂质：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸，其结构如式(I)所示。日本IF文件报道该杂质在溴芬酸钠滴眼液中存在且在稳定性留样过程中会进一步增大，但未报道该杂质的合成及含量标定方法。鉴于该杂质控制对溴芬酸钠产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和质量检测方法尚未有文献报道，故该杂质标准品的获得对有效控制溴芬酸钠原料及其制剂质量有着重要的意义。
三、发明内容
本发明旨在提供一种溴芬酸钠杂质标准品——2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸的合成方法，本方法具有工艺简捷、制备周期短的优点，经标定产品含量高。
本发明溴芬酸钠杂质标准品的合成方法，包括如下步骤：
1、脱羧
将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮投入5wt％的氢氧化钠水溶液中，50～60℃搅拌溶解，随后滴加30wt％的双氧水，滴完后于50～60℃搅拌反应1h，反应完成后降温至20～30℃，过滤，滤液用10％盐酸调节pH值至3～4，过滤，滤饼用水洗涤，固体于50～60℃减压干燥4～6h，得2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸粗品；
步骤1中所述7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮与氢氧化钠的摩尔比为1:5～8；7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮与H2O2的摩尔比为1:40～60。
2、精制
向2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸粗品中加入有机溶剂，75～85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液搅拌降温至0～5℃，搅拌析晶2～3h，过滤，固体于50～60℃减压干燥4～6h，得2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸纯品，为浅黄色晶体。
步骤2中所述2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸粗品与有机溶剂的质量体积比为1g:20～150ml；
步骤2中所述中有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯中的一种或两种。
本发明合成路线如下：
本发明制得的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸的含量计算方法如下：
含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–炽灼残渣％)×色谱纯度
干燥失重用于计量样品中挥发性杂质(如：残留溶剂)或低沸点杂质(如：水分)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒温减压干燥器中，照干燥失重测定法(中国药典2015版四部通则<0831>)60℃减压干燥至恒重，分别计算减失重量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
炽灼残渣用于计量样品中无机杂质(如：无机盐)或不可炭化物(如：金属)的含量，分析方法如下：
取本品1g，共2份，照炽灼残渣测定法(中国药典2015版四部通则<0841>)测定，分别计算残渣量占样品总量的百分比，取2次结果的平均值。
色谱纯度用于分析样品中主成份占检出总有机物的比例，分析方法如下：
HPLC法：
色谱柱：Hypersil ODS2(4.6mm×150mm，5.0μm)
流动相：0.05mol/L醋酸铵-甲醇-四氢呋喃(60:55:15)
检测波长：266nm
样品浓度：0.3mg/ml(溶剂为流动相)
流速：1ml/min
进样量：10μl
HPLC色谱图中，扣除溶剂峰后，按峰面积归一化法计算主峰含量(主峰面积占总峰面积的百分比)。按如下公式计算色谱纯度：
色谱纯度＝主峰含量％/100％
按上述方法，标定本发明制得的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸含量，标定含量均大于99.0％。
本发明的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸制备工艺简捷、合成周期短，合成成本低，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。本发明的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸含量标定方法为常规分析方法，设备条件不高，极易实现。采用本发明方法制备的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸的标定含量均大于99.0％，可作为杂质标准品，应用于溴芬酸钠原料及其制剂杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制溴芬酸钠原料及其制剂质量具有积极的进步意义。
四、附图说明
图1是实施例2中2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸纯度检测色谱图。从图1可以看出，色谱纯度为0.9977。
图2是实施例3中2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸纯度检测色谱图。从图2可以看出，色谱纯度为0.9983。
五、具体实施方式
以下对本发明的优选实例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明原料7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮可以是通用的市售工业合成品，也可由实施例1方法制得。
实施例1：7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮的制备
采用通用的工业化方法制得的7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮(CAS号为91713-91-6)为原料。
将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2-酮25g(79mmol)搅拌溶于750ml乙酸乙酯中，投入溴化铜88.2g(395mmol)，于78～85℃回流搅拌反应4h，降温至20～30℃，反应液依次用与乙酸乙酯等体积的水、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相于50～60℃减压浓缩至干，加甲醇/水(体积比4:1)混合溶液700ml，于70～80℃回流搅拌反应3h，降温至20～30℃，过滤，滤饼依次用适量水、甲醇洗涤，固体加甲醇500ml，于65～70℃回流30min，趁热过滤，滤液降温至-5～0℃搅拌析晶2h，过滤，固体于60～70℃减压干燥8h，得7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮13.5g，收率51.7％。
元素分析为C15H8BrNO3
| 分析项目 | C(％) | H(％) | N(％) | Br(％) |
| 理论值 | 54.57 | 2.44 | 4.24 | 24.20 |
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13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：193.2，183.7，160.2，150.4，138.7，135.9，132.4，132.1，128.4(2C)，128.0(2C)，122.6，121.4，119.7
实施例2：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸的制备
1、将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮12g(36.3mmol)投入180g(225mmol)5％氢氧化钠水溶液中，50～60℃搅拌溶解，滴加30％双氧水180ml(1.8mol)，滴加完毕，于50～60℃搅拌反应1h，搅拌降温至20～30℃，过滤，滤液用10％盐酸调节pH至3～4，过滤，滤饼用水适量洗涤，固体于50～60℃减压干燥4h，得2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸粗品8.85g，收率76.1％。
2、向8.85g 2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸粗品中加入乙酸乙酯450ml，75～85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液搅拌降温至0～5℃，搅拌析晶2h，过滤，固体于50～60℃减压干燥4h，得2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸纯品7.2g，收率81.3％。
元素分析为C14H10BrNO3
| 分析项目 | C(％) | H(％) | N(％) | Br(％) |
| 理论值 | 52.52 | 3.15 | 4.38 | 24.96 |
| 实测值 | 52.43 | 3.20 | 4.42 | 24.79 |
TOF-MS[M-H]-：317.9(Exact Mass：318.98)
IR(KBr)ν(cm-1)：3434，3300，3058，1663，1600，1572，1550，1289，1254，1164，1070，768
1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：13.07(brs,1H,COOH)，8.36(s,2H,NH)，8.09(m,1H,Ar-H)，7.74(d,2H,Ar-H)，7.55(m,3H,Ar-H)，6.60(t,1H,Ar-H)
13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：197.2，169.6，153.1，140.3，139.0，138.3，131.9(2C)，131.3(2C)，125.7，118.7，113.7，112.7
含量标定结果：
纯度检测色谱图见图1。
实施例3：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸的制备
1、将7-(4-溴苯甲酰基)二氢吲哚-2,3-二酮10.0g(30.3mmol)投入160g(200mmol)5％氢氧化钠水溶液中，50～60℃搅拌溶解，滴加30％双氧水170ml(1.7mol)，滴加完毕，于50～60℃搅拌反应1h，搅拌降温至20～30℃，过滤，滤液用10％盐酸调节pH至3～4，过滤，滤饼用水适量洗涤，固体于50～60℃减压干燥6h，得2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸粗品7.5g，收率77.3％。
2、向7.5g 2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸粗品中加入乙醇200ml，75～85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液搅拌降温至0～5℃，搅拌析晶3h，过滤，固体于50～60℃减压干燥6h，得2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯甲酸纯品5.7g，收率76.0％。
含量标定结果：
纯度检测色谱图见图2。
除非另行定义，本发明中所使用的所有专业名词和术语与本领域熟练人员所熟悉的意义一致。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
Claims (2)
1.一种溴芬酸钠杂质标准品2-氨基-3-（4-溴苯甲酰基）苯甲酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）脱羧
将7-（4-溴苯甲酰基）二氢吲哚-2,3-二酮投入5wt%的氢氧化钠水溶液中，50~60℃搅拌溶解，随后滴加30wt%的双氧水，滴完后于50~60℃搅拌反应1h，反应完成后降温至20~30℃，过滤，滤液用盐酸调节pH值至3~4，过滤，滤饼用水洗涤，固体于50~60℃减压干燥4~6h，得2-氨基-3-（4-溴苯甲酰基）苯甲酸粗品；
步骤（1）中所述7-（4-溴苯甲酰基）二氢吲哚-2,3-二酮与氢氧化钠的摩尔比为1:5~8；
步骤（1）中所述7-（4-溴苯甲酰基）二氢吲哚-2,3-二酮与H2O2的摩尔比为1:40~60；
（2）精制
向2-氨基-3-（4-溴苯甲酰基）苯甲酸粗品中加入有机溶剂，75~85℃加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶2~3h，过滤，固体于50~60℃减压干燥4~6h，得2-氨基-3-（4-溴苯甲酰基）苯甲酸纯品，为浅黄色晶体；
步骤（2）中所述中有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤（2）中所述2-氨基-3-（4-溴苯甲酰基）苯甲酸粗品与有机溶剂的质量体积比为1g:20~150ml。
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