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CN106278860A - 一种3‑氯‑2,4‑二氟苯甲酸的合成方法 - Google Patents

一种3‑氯‑2,4‑二氟苯甲酸的合成方法 Download PDF

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CN106278860A
CN106278860A CN201610656018.6A CN201610656018A CN106278860A CN 106278860 A CN106278860 A CN 106278860A CN 201610656018 A CN201610656018 A CN 201610656018A CN 106278860 A CN106278860 A CN 106278860A
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赵昊昱
张启蒙
蒋涛
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Changzhou Vocational Institute of Engineering
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Changzhou Vocational Institute of Engineering
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Abstract

本发明涉及一种3‑氯‑2,4‑二氟苯甲酸的合成方法，该方法包括：1,2,3‑三氯苯与N‑溴代丁二酰亚胺反应、CuCN与1‑溴‑2,3,4‑三氯苯反应、1‑溴‑2,3,4‑三氯苯和KF反应、3‑氯‑2,4‑二氟苯甲腈与硫酸反应形成3‑氯‑2,4‑二氟苯甲酸。本发明的合成反应条件为常压反应，反应温度在0～250℃之间波动，所得成品为淡黄色粉末状固体，含量≥99.0％，3‑氯‑2,4‑二氟苯甲酸的总摩尔产率可达61.5％，整体反应条件温和，便于操作控制，三废压力相对较低，有利于工业化生产。

Description

一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种可作为喹诺酮类的药物中间体和可作为吡唑类抗菌剂的药物中间体的合成方法，具体为一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法。
背景技术
3-氯-2,4-二氟苯甲酸的英文名称为3-chloro-2,4-difluorobenzoic acid，分子式为C7H3ClF2O2，是一种喹诺酮类以及吡唑类抗菌剂的药物中间体。现有技术中对于3-氯-2,4-二氟苯甲酸合成方法的研究，目前主要有以下五种：
1、文献(US:2009111851A1，US:6348624B1)中有所提及以2,4-二氟溴苯为原料，用正丁基锂、六氯-2-丙酮等经氯化和引入羧基得到3-氯-2,4-二氟苯甲酸，但该文献中缺少收率等具体数据；
2、文献(EP:0638070A1)中提及以2,4-二氟苯甲酸为原料，与正丁基锂、TMEDA和六氯乙烷等试剂发生氯化反应得到3-氯-2,4-二氟苯甲酸，收率为40％；
3、Bernard Bennetau等人在Organic and Bio-Organic Chemistry 1995年的第10期上发表的论文《Directed Lithiation of unprotected benzoic acids》中，提及了利用2,4-二氟苯甲酸为原料，与仲丁基锂、六氯乙烷等为原料发生氯化反应得到3-氯-2,4-二氟苯甲酸的方法，收率为60％；
4、Christophe Heiss等人在Synthesis 2005年的第4期上发表的论文《Promotingor Preventing Haloaryllithium Isomerizations:Differential Basicities andSolvent Effects as the Crucial Variables》中，提到了利用间二氟苯为原料先发生氯化反应得到2,6-二氟氯苯，然后与正丁基锂和干冰等试剂反应引入羧基从而得到3-氯-2,4-二氟苯甲酸的方法，收率约为67％。
5、赵昊昱等人提出了一种以2,6-二氟苯胺为原料，经Sandmeyer反应、溴化和格氏反应三步得到3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法(发表在《化学世界》2011年第52卷第8期)，收率约为28％。
上述前四种合成方法中，发生反应时都需要使用烷基锂等试剂，且反应温度均需要控制在-75℃左右，反应条件比较苛刻，不利于工业化大生产；本专利发明人于2011年提出的第五种合成方法，虽然和其它四种方法相比具有操作条件温和和原料来源丰富的优点，但依然存在Sandmeyer反应阶段容易产生大量酸性废水的问题，对环保造成一定压力，该方法也不适合于工业化大生产。针对上述问题，开发一种反应条件温和、三废压力相对较低，有利于工业化生产的3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法是本领域技术人员要解决的技术问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：针对现有技术中的3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法中存在的反应条件苛刻、反应过程污染大、不利于工业化生产的问题，提供一种合成反应条件温和、便于操作控制、三废压力相对较低，有利于工业化生产的3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：1.一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)将1,2,3-三氯苯溶于硫酸中，在温度为0～50℃时加入N-溴代丁二酰亚胺，加完后在此温度保温反应；GC检测，当1,2,3-三氯苯的含量≤2％时结束溴化反应；所述NBS加入摩尔量为1,2,3-三氯苯的1.0～2.0倍；
(2)将上述所得的混合物倒入冰—水混合物中，分出油层，用冷水洗涤，析出淡黄色颗粒状固体；抽滤，烘干，得1-溴-2,3,4-三氯苯粗品；
(3)将CuCN的DMF溶液加热到100～250℃时加入步骤(2)中制得的1-溴-2,3,4-三氯苯的粗品，在100～180℃保温反应；GC检测，当1-溴-2,3,4-三氯苯的含量≤2％时保温结束，降温，得到溶于DMF中的2,3,4-三氯苯甲腈粗品溶液备用；所述1-溴-2,3,4-三氯苯和CuCN的摩尔比为1:1.0～1:6.0，1-溴-2,3,4-三氯苯和DMF的摩尔比为1:5.0～1:12.0；
(4)在步骤(3)所制得的溶液中，加入KF，在100～250℃保温反应；GC检测，当2,3,4-三氯苯甲腈的含量≤2％时结束氟化反应；所述1-溴-2,3,4-三氯苯和KF的摩尔比为1:1.0～1:5.0；
(5)在常压下做旋蒸去除溶剂DMF，把所得棕黄色颗粒状固体再用甲苯溶解做重结晶，甲苯的用量为3-氯-2,4-二氟苯甲腈粗品重量的2.0～10.0倍；降温至0℃过夜，抽滤，晾干，得淡黄色颗粒状固体3-氯-2,4-二氟苯甲腈的精品备用；
(6)将步骤(5)所得的固体溶于硫酸中；把溶液加热到60～150℃并保温反应；GC检测，当3-氯-2,4-二氟苯甲腈的含量≤1％时结束保温；
(7)用甲苯萃取油层，分出油层用冷水洗涤，降温至0℃过夜，析出淡黄色粉末状固体，抽滤，晾干，得3-氯-2,4-二氟苯甲酸；所述甲苯的用量为3-氯-2,4-二氟苯甲腈重量的2.0～15.0倍。
进一步，上述技术方案中，所述步骤(1)中1,2,3-三氯苯溶于硫酸中形成重量浓度为5～40％的溶液；所述步骤(3)中CuCN的DMF溶液重量浓度为5～40％；所述步骤(6)中将步骤(5)所得的固体溶于硫酸中形成重量浓度为5～45％的溶液。
本发明的技术方案是以1,2,3-三氯苯为原料，用N-溴代丁二酰亚胺为溴化试剂发生溴代反应在1,2,3-三氯苯中引入-Br生成1-溴-2,3,4-三氯苯，然后用氰化亚铜等为原料继续发生取代反应得到2,3,4-三氯苯甲腈，继续用KF等为原料发生取代反应得到3-氯-2,4-二氟苯甲腈，最后通过酸性水解获得3-氯-2,4-二氟苯甲酸，反应原理如下：
有益效果：与现有技术相比，本发明的合成反应条件为常压反应，反应温度在0～250℃之间波动，所得成品为淡黄色粉末状固体，含量≥99.0％(GC)，3-氯-2,4-二氟苯甲酸的总摩尔产率(以1,2,3-三氯苯计)可达61.5％，整体反应条件温和，便于操作控制，三废压力相对较低，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明不局限于以下实施例。实例中，1,2,3-三氯苯、DMF、NBS、CuCN、KF为工业级合格品，其它涉及的试剂为化学纯。
实施例一
一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)在干燥的500mL四颈瓶中倒入300mL的硫酸，搅拌下分批加入54.5g的1,2,3-三氯苯，待其完全溶解后降温到0～10℃后分批加入55.0gNBS，加完后在此温度保温0.5h。GC跟踪检测，当1,2,3-三氯苯的含量≤2％时结束溴化反应；
(2)把步骤(1)中制得的混合物倒入1000mL冰—水混合物中，分出油层，分别用200mL的冷水洗涤油层2次，析出淡黄色颗粒状固体，抽滤，烘干后称量，得70.7g的1-溴-2,3,4-三氯苯，含量为98.021％(GC)，摩尔产率为90.5％(以1,2,3-三氯苯计)，熔程为58.2～60.7℃；
(3)在干燥的500mL四颈瓶中倒入300mL的DMF，搅拌下投入27.0g的氰化亚铜，然后分批加入步骤(2)中制得的1-溴-2,3,4-三氯苯，在140～160℃保温反应至GC检测至1-溴-2,3,4-三氯苯的含量≤2％时结束保温；
(4)在步骤(3)所制得的溶液中，搅拌下投入29.0g的KF，然后在140～160℃保温反应至GC检测至2,3,4-三氯苯甲腈的含量≤2％时结束保温；
(5)在常压下做旋蒸去除溶剂DMF，把所得棕黄色颗粒状固体再用200mL的甲苯溶解做重结晶，降温至0℃左右过夜，抽滤，晾干，得33.8g的淡黄色颗粒状固体3-氯-2,4-二氟苯甲腈，含量为98.637％(GC)，摩尔产率为65.0％(以1,2,3-三氯苯计)；
(6)在500mL的四颈瓶中倒入250mL的20％(质量百分比浓度)的稀硫酸，搅拌下分批投入步骤(5)所制得的33.8g的3-氯-2,4-二氟苯甲腈，在100～120℃时保温反应至GC检测至3-氯-2,4-二氟苯甲腈的含量≤2％时结束保温；
(7)用150mL的甲苯萃取步骤(6)所制得溶液中的油层，分出油层，用冷水洗涤油层2～3次，降温至0℃左右过夜，析出淡黄色粉末状固体，抽滤，晾干，得35.5g的淡黄色粉末状固体3-氯-2,4-二氟苯甲酸。
该合成方法以1,2,3-三氯苯计，3-氯-2,4-二氟苯甲酸的摩尔产率为61.5％，纯度为99.236％(GC)，m.p.为174.3～174.6℃。1HNMR(DMSO)，δ:6.93(m,1H,Ar-H)，7.44(m,1H,Ar-H)，13.5(w,1H,-COOH)。MS，m/Z:192(分子离子峰)，175，147，112，97，81。
实施例二
一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)在干燥的500mL四颈瓶中倒入220mL的硫酸，搅拌下分批加入54.5g的1,2,3-三氯苯，待其完全溶解后降温到0～20℃后分批加入58.0gNBS，加完后在此温度保温0.5小时。GC跟踪检测，当1,2,3-三氯苯的含量≤2％时结束溴化反应；
(2)把步骤(1)中制得的混合物倒入1000mL冰—水混合物中，分出油层，分别用300mL的冷水洗涤油层2次，析出淡黄色颗粒状固体，抽滤，烘干后称量，得72.5g的1-溴-2,3,4-三氯苯，含量为95.893％(GC)，摩尔产率为92.8％(以1,2,3-三氯苯计)，熔程为53.8～68.3℃；
(3)在干燥的500mL四颈瓶中倒入400mL的DMF，搅拌下投入40.0g的氰化亚铜，然后分批加入步骤(2)中制得的1-溴-2,3,4-三氯苯，在130～170℃保温反应至GC检测至1-溴-2,3,4-三氯苯的含量≤2％时结束保温；
(4)在步骤(3)所制得的溶液中，搅拌下投入45.0g的KF，然后在130～170℃保温反应至GC检测至2,3,4-三氯苯甲腈的含量≤2％时结束保温；
(5)在常压下做旋蒸去除溶剂DMF，把所得棕黄色颗粒状固体再用300mL的甲苯溶解做重结晶，降温至0℃左右过夜，抽滤，晾干，得25.3g的淡黄色颗粒状固体3-氯-2,4-二氟苯甲腈，含量为98.082％(GC)，摩尔产率为48.6％(以1,2,3-三氯苯计)；
(6)在500mL的四颈瓶中倒入350mL的15％(质量百分比浓度)的稀硫酸，搅拌下分批投入步骤(5)所制得的25.3g的3-氯-2,4-二氟苯甲腈，在80～120℃时保温反应至GC检测至3-氯-2,4-二氟苯甲腈的含量≤2％时结束保温；
(7)用200mL的甲苯萃取步骤(6)所制得溶液中的油层，分出油层，用冷水洗涤油层2～3次，降温至0℃左右过夜，析出淡黄色粉末状固体，抽滤，晾干，得28.2g的淡黄色粉末状固体3-氯-2,4-二氟苯甲酸。
该合成方法以1,2,3-三氯苯计，3-氯-2,4-二氟苯甲酸的摩尔产率为48.8％，纯度为99.120％(GC)，m.p.为174.0～174.7℃。1HNMR(DMSO)，δ:6.93(m,1H,Ar-H)，7.44(m,1H,Ar-H)，13.5(w,1H,-COOH)。MS，m/Z:192(分子离子峰)，175，147，112，97，81。
实施例三
(1)在干燥的500mL四颈瓶中倒入300mL的硫酸，搅拌下分批加入54.5g的1,2,3-三氯苯，待其完全溶解后在10～30℃时分批加入60.0gNBS，加完后在此温度保温并GC跟踪检测，当1,2,3-三氯苯的含量≤2％时结束溴化反应；
(2)把步骤(1)中制得的混合物倒入1500mL冰—水混合物中，分出油层，分别用300mL的冷水洗涤油层3次，析出淡黄色颗粒状固体，抽滤，烘干后称量，得73.1g的1-溴-2,3,4-三氯苯，含量为95.739％(GC)，摩尔产率为93.5％(以1,2,3-三氯苯计)，熔程为56.8～59.6℃；
(3)在干燥的500mL四颈瓶中倒入320mL的DMF，搅拌下投入30.0g的氰化亚铜，然后分批加入步骤(2)中制得的1-溴-2,3,4-三氯苯，在100～170℃保温反应并GC检测，当1-溴-2,3,4-三氯苯的含量≤2％时结束保温；
(4)在步骤(3)所制得的溶液中，搅拌下投入36.0g的KF，然后在100～170℃保温反应并GC跟踪检测，当2,3,4-三氯苯甲腈的含量≤2％时结束保温；
(5)在常压下做旋蒸去除溶剂DMF，把所得棕黄色颗粒状固体用2×200mL的甲苯做重结晶。降温至0℃左右过夜，抽滤，晾干，得30.5g的淡黄色颗粒状固体3-氯-2,4-二氟苯甲腈，含量为98.012％(GC)，摩尔产率为58.7％(以1,2,3-三氯苯计)；
(6)在500mL的四颈瓶中倒入300mL的15％(质量百分比浓度)的稀硫酸，搅拌下分批投入步骤(5)所制得的30.5g的3-氯-2,4-二氟苯甲腈，在回流温度下保温反应并GC跟踪检测，当3-氯-2,4-二氟苯甲腈的含量≤2％时结束保温；
(7)用150mL的甲苯萃取步骤(6)所制得溶液中的油层，分出油层，用冷水洗涤油层2～3次，降温至0℃左右过夜，析出淡黄色粉末状固体。另取新鲜的150mL的甲苯做一次重结晶，抽滤，晾干，得29.7g的淡黄色粉末状固体3-氯-2,4-二氟苯甲酸。
该合成方法以1,2,3-三氯苯计，3-氯-2,4-二氟苯甲酸的摩尔产率为51.5％，纯度为99.118％(GC)，m.p.为173.6～174.8℃。1HNMR(DMSO)，δ:6.93(m,1H,Ar-H)，7.44(m,1H,Ar-H)，13.5(w,1H,-COOH)。MS，m/Z:192(分子离子峰)，175，147，112，97，81。

Claims (4)

1.一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，其特征是：该方法包括如下步骤：
(1)将1,2,3-三氯苯溶于硫酸中，在温度为0～50℃时加入N-溴代丁二酰亚胺，加完后在此温度保温反应；GC检测，当1,2,3-三氯苯的含量≤2％时结束溴化反应；所述NBS加入摩尔量为1,2,3-三氯苯的1.0～2.0倍；
(2)将上述所得的混合物倒入冰—水混合物中，分出油层，用冷水洗涤，析出淡黄色颗粒状固体；抽滤，烘干，得1-溴-2,3,4-三氯苯粗品；
(3)将CuCN的DMF溶液加热到100～250℃时加入步骤(2)中制得的1-溴-2,3,4-三氯苯的粗品，在100～180℃保温反应；GC检测，当1-溴-2,3,4-三氯苯的含量≤2％时保温结束，降温，得到溶于DMF中的2,3,4-三氯苯甲腈粗品溶液备用；所述1-溴-2,3,4-三氯苯和CuCN的摩尔比为1:1.0～1:6.0，1-溴-2,3,4-三氯苯和DMF的摩尔比为1:5.0～1:12.0；
(4)在步骤(3)所制得的溶液中，加入KF，在100～250℃保温反应；GC检测，当2,3,4-三氯苯甲腈的含量≤2％时结束氟化反应；所述1-溴-2,3,4-三氯苯和KF的摩尔比为1:1.0～1:5.0；
(5)在常压下做旋蒸去除溶剂DMF，把所得棕黄色颗粒状固体再用甲苯溶解做重结晶，甲苯的用量为3-氯-2,4-二氟苯甲腈粗品重量的2.0～10.0倍；降温至0℃过夜，抽滤，晾干，得淡黄色颗粒状固体3-氯-2,4-二氟苯甲腈的精品备用；
(6)将步骤(5)所得的固体溶于硫酸中；把溶液加热到60～150℃并保温反应；GC检测，当3-氯-2,4-二氟苯甲腈的含量≤1％时结束保温；
(7)用甲苯萃取油层，分出油层用冷水洗涤，降温至0℃过夜，析出淡黄色粉末状固体，抽滤，晾干，得3-氯-2,4-二氟苯甲酸；所述甲苯的用量为3-氯-2,4-二氟苯甲腈重量的2.0～15.0倍。
2.根据权利要求1所述的一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，其特征是：所述步骤(1)中1,2,3-三氯苯溶于硫酸中形成重量浓度为5～40％的溶液。
3.根据权利要求1所述的一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，其特征是：所述步骤(3)中CuCN的DMF溶液重量浓度为5～40％。
4.根据权利要求1所述的一种3-氯-2,4-二氟苯甲酸的合成方法，其特征是：所述步骤(6)中将步骤(5)所得的固体溶于硫酸中形成重量浓度为5～45％的溶液。
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