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CN106278829A - 和厚朴酚衍生物及其制备分离方法和用途 - Google Patents

和厚朴酚衍生物及其制备分离方法和用途 Download PDF

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CN106278829A
CN106278829A CN201510284112.9A CN201510284112A CN106278829A CN 106278829 A CN106278829 A CN 106278829A CN 201510284112 A CN201510284112 A CN 201510284112A CN 106278829 A CN106278829 A CN 106278829A
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CN
China
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honokiol
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methanol
ethyl acetate
water
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CN201510284112.9A
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Inventor
陈俐娟
叶昊宇
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CHENGDU JINRUI JIYE BIO-TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
West China Hospital of Sichuan University
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Publication date
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及和厚朴酚衍生物及其制备分离方法和用途。本发明提供了一种和厚朴酚衍生物，其结构如式I所示。本发明还提供了上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法和用途。本发明提供的和厚朴酚衍生物具有较好的血管抑制作用和抗肿瘤作用，该类化合物在治疗癌症和血管相关疾病的药物中具有广阔的应用前景。

Description

和厚朴酚衍生物及其制备分离方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及和厚朴酚衍生物及其制备分离方法和用途。
背景技术
诱导血管的生成能力是恶性肿瘤的生长、浸润与转移的前提之一。肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生一类血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)。这些血管生成因子促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长。新生的毛细血管既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移提供了有利条件。因此血管生成抑制剂可以用于大多数肿瘤如肺癌、肝癌、结直肠癌和血管瘤等的预防与治疗。
和厚朴酚是从中药厚朴中提取分离出来的联苯二酚类活性化合物，具有抗炎、抗菌、抗病原微生物、抗溃疡、抗氧化、抗衰老、降低胆固醇以及抗肿瘤作用。
发明内容
本发明提供了一种和厚朴酚衍生物，其结构如式I所示：
其中，R1、R2独立地为烯丙基、(E)-丙烯基、(Z)-丙烯基、甲醛基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲氧基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基或2,3-环氧丙基；且R1、R2不同时为烯丙基。
作为本发明优选的方案，R1为烯丙基、(E)-丙烯基、醛基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲氧基丙基或2-羟基-3-甲氧基丙基；R2为烯丙基、(E)-丙烯基、(Z)-丙烯基、3-羟基-2-甲氧基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基或2,3-环氧丙基；且R1、R2不同时为烯丙基。
上述的和厚朴酚衍生物，其结构式为：
本发明还提供了上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法，包括以下步骤：
1)取纯度大于99％的和厚朴酚敞口避光放置1～3年；或取纯度大于99％的和厚朴酚，加入10～50％wt的双氧水和甲酸，在10～50℃反应8～24h；
2)使用高速逆流色谱除去其中的和厚朴酚，溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇、水的混合溶剂；所述正己烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇、水的体积比为5︰2︰5︰2、5︰3︰5︰3、5︰4︰5︰4或1︰1︰1︰1；
3)将所有不含和厚朴酚的馏分合并，在30～60℃减压浓缩为浸膏；浸膏用乙酸乙酯溶解，柱层析初分离；
4)初分离收集的馏分用甲醇或乙腈溶解，用半制备高效液相色谱纯化，分离得到和厚朴酚衍生物；
上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法中，步骤1)所述双氧水的用量为和厚朴酚质量的10～100倍；甲酸的用量为双氧水体积的1％～10％。
上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法中，步骤3)所述的柱层析初分离包括：用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测，合并相同的馏分。将其中的第一段、第二段、第三段、第七段、第八段或第九段馏分中的至少一段馏分进一步用柱层析分离，同样用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测合并相同的馏分。
上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法中，步骤4)所述半制备高效液相色谱纯化的色谱柱填料为50～200μm的十八烷基键合硅胶、辛烷基键合硅胶、苯基键合硅胶或亲水色谱柱填料。所述半制备高效液相色谱纯化的流动相为甲醇-水或乙腈-水。所述流动相的体积比为甲醇︰水＝10～90︰90～10或乙腈︰水＝10～90︰90～10。
本发明还提供了上述和厚朴酚衍生物药学上可接受的盐或水合物。
一种药物组合物，是由式I所示的和厚朴酚衍生物及其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
本发明还提供了上述式I所示的和厚朴酚衍生物及其盐或水合物在制备抗肿瘤药物和抑制血管生成药物中的应用。
本发明提供的式I化合物具有较好的血管抑制作用和抗肿瘤作用，为制备抗肿瘤药物和抑制血管生成药物提供了新的选择。
具体实施方式
和厚朴酚衍生物的制备分离方法，包括以下步骤：
1)取纯度大于99％的和厚朴酚敞口避光放置1～3年；或取纯度大于99％的和厚朴酚，加入10～50％wt的双氧水和甲酸，在10～50℃反应8～24h；
2)使用高速逆流色谱除去其中的和厚朴酚，溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇、水的混合溶剂；所述正己烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇、水的体积比为5︰2︰5︰2、5︰3︰5︰3、5︰4︰5︰4或1︰1︰1︰1；
3)将所有不含和厚朴酚的馏分合并，在30～60℃减压浓缩为浸膏；浸膏用乙酸乙酯溶解，柱层析初分离；
4)初分离收集的馏分用甲醇或乙腈溶解，用半制备高效液相色谱纯化，分离得到和厚朴酚衍生物；
上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法中，步骤1)所述双氧水的用量为和厚朴酚质量的10～100倍；所述甲酸的用量为双氧水体积的1％～10％。
上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法中，步骤3)所述的柱层析初分离包括：用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测，合并相同的馏分。将其中的第一段、第二段、第三段、第七段、第八段或第九段馏分中的至少一段馏分进一步用柱层析分离，同样用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测合并相同的馏分。
上述和厚朴酚衍生物的制备分离方法中，步骤4)所述半制备高效液相色谱纯化的色谱柱填料为50～200μm的十八烷基键合硅胶、辛烷基键合硅胶、苯基键合硅胶或亲水色谱柱填料。所述半制备高效液相色谱纯化的流动相为甲醇-水或乙腈-水。所述流动相的体积比为甲醇︰水＝10～90︰90～10或乙腈︰水＝10～90︰90～10。
实施例1化合物I-1～I-4的制备
取纯度99.16％的80g和厚朴酚敞口避光放置三年。
使用高速逆流色谱除去其中的和厚朴酚，溶剂体系为正己烷︰乙酸乙酯︰乙醇︰水＝5︰2︰5︰2，进样量为7g，转速为1250rpm，流速为50mL/min，检测波长254nm，正相洗脱。
将所有不含和厚朴酚的馏分合并，在45℃减压浓缩为浸膏。
浸膏用乙酸乙酯溶解，加入硅胶拌匀，烘干，上200～300目硅胶柱。用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测合并相同的馏分。
将其中的第一段、第三段以及第九段馏分进一步用硅胶柱细分，同样用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测合并相同的馏分。
将馏分用甲醇溶解，用半制备高效液相色谱纯化，色谱柱填料为50μm的十八烷基键合硅胶。流动相为甲醇︰水＝40～85︰60～15。分离得到化合物I-1～I-4。
用高分辨质谱、1H NMR和13C NMR鉴定化合物，实验数据如下：
和厚朴酚氧化衍生物I-1：(Z)-1-烯丙基-1'-丙烯基-[3,5'-联苯]-4,2'-二醇
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.26(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,H-4′),7.21(1H,s,H-6′),7.05(1H,d,J＝8.0Hz,H-6),7.04(1H,s,H-2),7.00(1H,d,J＝8.0Hz,H-3′),6.90(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),6.42(1H,d,J＝11.2Hz,H-7′),6.05(1H,dq,J＝11.6Hz,J＝7.2Hz,H-8′),5.97(1H,ddt,J＝16.8Hz,J＝10.0Hz,J＝6.4Hz,H-8),5.08(1H,dd,J＝17.2Hz,J＝2.0Hz,H-9),5.05(1H,d,J＝10.0Hz,H-9),3.35(2H,d,J＝6.8Hz,H-7),1.76(3H,dd,J＝7.2Hz,J＝1.6Hz,H-9′)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δppm:152.50(C-2′),150.82(C-4),137.79(C-8),132.27(C-1),131.78(C-8′),130.35(C-2),130.27(C-6′),129.29(C-5′),128.99(C-4′),128.84(C-6),127.70(C-3),124.33(C-1′),123.63(C-7′),115.98(C-3′),115.65(C-5),115.59(C-9),39.42(C-7),14.77(C-9′)。HRESIMS m/z 265.1227[M-H]-。
和厚朴酚氧化衍生物I-2：1,1'-二((E)-丙烯基)-[3,5'-联苯]-4,2'-二醇
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.38(1H,d,J＝1.2Hz,H-6′),7.20(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.15(2H,m,H-2/4′),6.89(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),6.87(1H,d,J＝8.0Hz,H-3′),6.60(1H,d,J＝16.0Hz,H-7′),6.35(1H,d,J＝15.6Hz,H-7),6.25(1H,dq,J＝16.0Hz,J＝6.4Hz,,H-8′),6.11(1H,dq,J＝15.6Hz,J＝6.8Hz,H-8),1.92(3H,d,J＝6.4Hz,H-9′),1.85(3H,d,J＝6.4Hz,H-9)。13C NMR(400MHz,CDCl3):δppm:152.27(C-2′),151.50(C-4),130.93(C-1),130.25(C-7),129.39(C-5′),129.16(C-8′),128.54(C-4′),128.03(C-6′),127.85(C-1),127.62(C-2),126.23(C-6),125.95(C-1′),124.86(C-7′),123.75(C-8),116.51(C-3′),115.75(C-5),18.97(C-9′),18.44(C-9)。HRESIMS m/z 265.1223[M-H]-。
和厚朴酚氧化衍生物I-3：(E)-4,2'-二羟基-1'-丙烯基-[3,5'-联苯]-1-醛
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:9.79(1H,s,H-7),7.78(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),7.69(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,H-6),7.55(1H,d,J＝2.0Hz,H-6′),7.25(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,H-4′),7.00(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.81(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′),6.71(1H,dd,J＝16.0Hz,J＝1.6Hz,H-7′),6.26(1H,dq,J＝16.0Hz,J＝6.4Hz,H-8′),1.88(3H,dd,J＝6.4Hz,J＝1.6Hz,H-9′)。13C NMR(400MHz,CD3OD):δppm:193.16(C-7),162.33(C-4),160.46(C-2′),134.06(C-2),131.44(C-6),131.12(C-5′),130.93(C-3),130.43(C-1),130.20(C-4′),128.05(C-1′),127.15(C-6′),117.42(C-5),109.80(C-3′),84.93(C-8′),65.25(C-9′),32.38(C-7′)。HRESIMS m/z253.0866[M-H]-。
和厚朴酚氧化衍生物I-4：4,2'-二羟基-1'-环氧丙基-[3,5'-联苯]-1-醛
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:9.76(1H,s,H-7),7.74(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),7.68(1H,d,J＝8.4Hz,H-6),7.37(1H,s,H-6′),7.27(1H,d,J＝8.0Hz,H-4′),6.99(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.76(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′),4.86(1H,m,H-8′),3.74(1H,dd,J＝11.6Hz,J＝4.0Hz,H-9′),3.70(1H,dd,J＝11.6Hz,J＝5.6Hz,H-9′),3.26(1H,dd,J＝15.2Hz,J＝10.0Hz,H-7′),3.03(1H,dd,J＝15.6Hz,J＝6.8Hz,H-7′)。13C NMR(400MHz,CD3OD):δppm:193.12(C-7),162.24(C-4),160.46(C-2′),134.06(C-2),131.44(C-6),131.12(C-5′),130.93(C-3),130.43(C-1),130.20(C-4′),128.05(C-1′),127.15(C-6′),117.42(C-5),109.80(C-3′),84.93(C-8′),65.25(C-9′),32.38(C-7′)。HRESIMS m/z 269.0809[M-H]-。
实施例2化合物I-5～I-9的制备
取纯度99.46％的50g和厚朴酚加入1.5L 30％wt的双氧水和15mL的甲酸，在37℃反应12h。
将溶液在45℃减压浓缩为浸膏。
使用高速逆流色谱除去其中的和厚朴酚，溶剂体系为正己烷︰乙酸乙酯︰乙醇︰水＝5︰2︰5︰2，进样量为7g，转速为1250rpm，流速为50mL/min，检测波长254nm，正相洗脱。
将所有不含和厚朴酚的馏分合并，在45℃减压浓缩为浸膏。
浸膏用乙酸乙酯溶解，加入硅胶拌匀，烘干，上200～300目硅胶柱。用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测合并相同的馏分。
将其中的第九段馏分进一步用硅胶柱细分，同样用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测合并相同的馏分。
将馏分用甲醇溶解，用半制备高效液相色谱纯化，色谱柱填料为50μm的十八烷基键合硅胶。流动相为甲醇︰水＝40～85︰60～15。分离得到化合物I和II-5-II-9。
用高分辨质谱、1H NMR和13C NMR鉴定化合物，实验数据如下：
和厚朴酚氧化衍生物I-5：1-烯丙基-1'-(3-羟基-2-甲氧基丙基)-[3,5'-联苯]-4,2'-二醇
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:7.29(1H,d,J＝2.0Hz,H-6′),7.24(1H,dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,H-4′),7.00(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),6.91(1H,dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,H-6),6.80(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),5.96(1H,ddt,J＝16.8Hz,J＝10.0Hz,J＝6.8Hz,H-8),5.04(1H,dd,J＝17.2Hz,J＝2.0Hz,H-9),5.00(1H,d,J＝10.4Hz,H-9),3.64(1H,dd,J＝11.6Hz,J＝3.2Hz,H-9′),3.58(1H,ddd,J＝12.4Hz,J＝6.4Hz,J＝3.2Hz,H-8′),3.48(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝5.6Hz,H-9′),3.43(3H,s,OCH3),3.30(2H,d,J＝6.8Hz,H-7),2.92(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝5.6Hz,H-7′),2.74(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝6.8Hz,H-7′)。13C NMR(400MHz,CD3OD):δppm:155.60(C-2′),153.42(C-4),139.62(C-8),133.46(C-6′),132.50(C-1),131.61(C-2/5′),129.83(C-3),129.62(C-4′),128.82(C-6),125.48(C-1′),116.90(C-5),115.82(C-3′),115.42(C-9),83.75(C-8′),64.15(C-9′),57.87(OCH3),40.49(C-7),32.88(C-7′)。HRESIMS m/z 337.1416[M+Na]+。
和厚朴酚氧化衍生物I-6：1-烯丙基-1'-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-[3,5'-联苯]-4,2'-二醇
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:7.27(1H,d,J＝2.0Hz,H-6′),7.23(1H,dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,H-4′),7.00(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),6.91(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,H-6),6.80(1H,d,J＝8.0Hz,H-3′),6.78(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),5.95(1H,ddt,J＝16.8Hz,J＝10.0Hz,J＝6.4Hz,H-8),5.04(1H,dd,J＝17.2Hz,J＝2.0Hz,H-9),5.00(1H,d,J＝10.4Hz,H-9),4.07(1H,ddd,J＝12.8Hz,J＝6.4Hz,J＝4.0Hz,H-8′),3.41(1H,dd,J＝10.0Hz,J＝3.6Hz,H-9′),3.35(3H,s,OCH3),3.33(1H,m,H-9′),3.29(2H,d,J＝7.2Hz,H-7),2.85(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝6.0Hz,H-7′),2.77(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝6.8Hz,H-7′)。13C NMR(400MHz,CD3OD):δppm:155.75(C-2′),153.40(C-4),139.62(C-8),133.56(C-6′),132.50(C-1),131.63(C-2),131.53(C-5′),129.86(C-3),129.70(C-4′),128.84(C-6),125.61(C-1′),116.88(C-5),115.99(C-3′),115.44(C-9),77.34(C-9′),71.70(C-8′),59.26(OCH3),40.50(C-7),36.29(C-7′)。HRESIMS m/z 313.1438[M-H]-。
和厚朴酚氧化衍生物I-7：1'-烯丙基-1-(3-羟基-2-甲氧基丙基)-[3,5'-联苯]-4,2'-二醇
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:7.24(1H,s,H-6′),7.23(1H,d,J＝8.4Hz,H-4′),7.06(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),6.96(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,H-6),6.79(1H,d,J＝8.0Hz,H-3′),6.77(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),6.02(1H,ddt,J＝16.8Hz,J＝10.0Hz,J＝6.4Hz,H-8′),5.06(1H,dd,J＝16.8Hz,J＝1.6Hz,H-9′),4.99(1H,d,J＝10.0Hz,H-9′),3.58(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝3.2Hz,H-9),3.45(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝6.4Hz,H-9),3.41(1H,m,H-8),3.38(2H,m,H-7′),3.37(3H,s,OCH3),2.74(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝6.4Hz,H-7),2.69(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝6.4Hz,H-7)13C NMR(400MHz,CD3OD):δppm:155.16(C-2′),153.53(C-4),138.56(C-8′),132.47(C-2),132.03(C-6′),131.44(C-5′),130.99(C-1),129.95(C-3),129.61(C-6),129.22(C-4′),127.30(C-1′),116.83(C-5),115.54(C-3′),115.40(C-9′),84.88(C-8),63.77(C-9),57.90(OCH3),37.24(C-7),35.39(C-7′)HRESIMS m/z 337.1413[M+Na]+
和厚朴酚氧化衍生物I-8：1'-烯丙基-1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-[3,5'-联苯]-4,2'-二醇
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:7.23(2H,m,H-4′/6′),7.05(1H,d,J＝1.6Hz,H-2),6.95(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,H-6),6.79(1H,d,J＝8.0Hz,H-3′),6.78(1H,d,J＝8.4Hz,H-5),6.02(1H,ddt,J＝16.8Hz,J＝10.0Hz,J＝6.4Hz,H-8′),5.05(1H,dd,J＝17.2Hz,J＝1.6Hz,H-9′),4.99(1H,d,J＝10.0Hz,H-9′),3.88(1H,dt,J＝10.8Hz,J＝6.4Hz,H-8),3.38(2H,d,J＝6.0Hz,H-7′),3.35(1H,m,H-9),3.34(3H,s,OCH3),3.28(1H,m,H-9),2.73(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝6.4Hz,H-7),2.65(1H,dd,J＝13.6Hz,J＝7.2Hz,H-7)。13C NMR(400MHz,CD3OD):δppm:155.13(C-2′),153.54(C-4),138.56(C-8′),132.54(C-2),132.03(C-6′),131.48(C-5′),130.95(C-1),129.92(C-3),129.63(C-6),129.22(C-4′),127.30(C-1′),116.83(C-5),115.54(C-3′),115.41(C-9′),77.08(C-9),72.79(C-8),59.29(OCH3),40.34(C-7),35.39(C-7′)。HRESIMS m/z 313.1442[M-H]-。
和厚朴酚氧化衍生物I-9：1-(2,3-二羟基丙基)-1'-环氧丙基-[3,5'-联苯]-4,2'-二醇
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:7.36(1H,s,H-6′),7.25(1H,d,J＝8.4Hz,H-4′),7.08(1H,d,J＝2.0Hz,H-2),6.98(1H,dd,J＝8.0Hz,J＝2.0Hz,H-6),6.78(1H,d,J＝8.0Hz,H-5),6.74(1H,d,J＝8.4Hz,H-3′),4.82(1H,m,H-8′),3.78(1H,m,H-8),3.73(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝4.4Hz,H-9′),3.68(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝6.4Hz,H-9′),3.51(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝4.4Hz,H-9),3.44(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝6.4Hz,H-9),3.25(1H,m,H-7′),3.02(1H,dd,J＝15.6Hz,J＝6.8Hz,H-7′),2.75(1H,dd,J＝14.0Hz,J＝6.4Hz,H-7),2.61(1H,dd,J＝14.0Hz,J＝7.2Hz,H-7)。13C NMR(400MHz,CD3OD):δppm:159.91(C-2′),153.61(C-4),132.71(C-2),132.59(C-5′),131.15(C-1),130.12(C-3),129.90(C-4′),129.77(C-6),127.73(C-1′),127.17(C-6′),116.83(C-5),109.62(C-3′),84.77(C-8′),74.76(C-8),66.57(C-9),65.28(C-9′),40.17(C-7),32.45(C-7′)。HRESIMS m/z 339.1216[M+Na]+。
本发明实施例中使用的人肝癌细胞HepG2、结直肠癌细胞HCT-116、非小细胞肺癌细胞H1975和脐静脉内皮细胞(HUVEC)均购自美国模式培养物集存库American Type CultureCollection(ATCC)。
实施例3化合物对肿瘤细胞的抑制作用
将肝癌细胞(HepG2)、结直肠癌细胞(HCT-116)和非小细胞肺癌细胞(H1975)置于培养基中培养(37℃、5％CO2、95％湿度)，取对数生长期细胞按密度4000个/孔接种于96孔培养板中，设定溶剂对照组(DMSO)、各个浓度梯度的药物处理组及空白对照，每组均做3个复孔。待细胞生长密度达到60％，分别加入各浓度梯度的化合物溶液，使终浓度分别为40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM，1.25μM，继续培养72小时后，加入5mg/mL的四唑溴盐(MTT)20μL，37℃继续孵育4小时，终止培养，弃上清，每孔加入150μL DMSO，轻轻振荡后在492nm波长处用酶标仪测定各孔吸光值，分别计算IC50。
表1本发明化合物对肿瘤细胞的抑制作用
实施例4化合物对脐静脉内皮细胞(HUVEC)的抑制作用
将脐静脉内皮细胞(HUVEC)置于培养基中培养(37℃、5％CO2、95％湿度)，取对数生长期细胞按密度4000个/孔接种于96孔培养板中，设定溶剂对照组(DMSO)、各个浓度梯度的药物处理组及空白对照，每组均做3个复孔。待细胞生长密度达到60％，分别加入5μL各浓度梯度的化合物溶液，使终浓度分别为80μM、40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM，继续培养72小时后，加入5mg/mL的四唑溴盐(MTT)20μL，37℃继续孵育4小时，终止培养，弃上清，每孔加入150μL DMSO，轻轻振荡后在492nm波长处用酶标仪测定各孔吸光值，分别计算IC50。
表2本发明化合物对HUVEC的抑制作用
化合物 和厚朴酚 I-1 I-2 I-3 I-4 I-5 I-6 I-7 I-8 I-9
IC50(μM) 52.48 50.12 >80 >80 >80 >80 >80 >80 >80 >80
由表1和表2可以看出，本发明提供的和厚朴酚衍生物对癌细胞和脐静脉内皮细胞的抑制作用与和厚朴酚相当，因此，这些衍生物在治疗癌症和血管相关疾病的药物中具有广阔的应用前景。

Claims (10)

1.和厚朴酚衍生物，其结构如式I所示：
其中，R1、R2独立地为烯丙基、(E)-丙烯基、(Z)-丙烯基、甲醛基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲氧基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基或2,3-环氧丙基；且R1、R2不同时为烯丙基。
2.根据权利要求1所述的和厚朴酚衍生物，其特征在于：
R1为烯丙基、(E)-丙烯基、醛基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲氧基丙基或2-羟基-3-甲氧基丙基；R2为烯丙基、(E)-丙烯基、(Z)-丙烯基、3-羟基-2-甲氧基丙基、2-羟基-3-甲氧基丙基或2,3-环氧丙基；且R1、R2不同时为烯丙基。
3.和厚朴酚衍生物，其结构式为：
4.权利要求1～3任一项所述和厚朴酚衍生物的制备分离方法，包括以下步骤：
1)取纯度大于99％的和厚朴酚敞口避光放置1～3年；或取纯度大于99％的和厚朴酚，加入10～50％wt的双氧水和甲酸，在10～50℃反应8～24h；
2)使用高速逆流色谱除去其中的和厚朴酚，溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇、水的混合溶剂；所述正己烷、乙酸乙酯、乙醇或甲醇、水的体积比为5︰2︰5︰2、5︰3︰5︰3、5︰4︰5︰4或1︰1︰1︰1；
3)将所有不含和厚朴酚的馏分合并，在30～60℃减压浓缩为浸膏；浸膏用乙酸乙酯溶解，柱层析初分离；
4)初分离收集的馏分用甲醇或乙腈溶解，用半制备高效液相色谱纯化，分离得到和厚朴酚衍生物。
5.根据权利要求4所述和厚朴酚衍生物的制备分离方法，其特征在于：步骤1)所述双氧水的用量为和厚朴酚质量的10～100倍；所述甲酸的用量为双氧水体积的1％～10％。
6.根据权利要求4所述和厚朴酚衍生物的制备分离方法，其特征在于：步骤3)所述的柱层析初分离包括：用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测，合并相同的馏分；将其中的第一段、第二段、第三段、第七段、第八段或第九段馏分中的至少一段馏分进一步用柱层析分离，同样用不同比例的石油醚-乙酸乙酯，乙酸乙酯-甲醇来洗脱，收集馏分，用薄层色谱检测合并相同的馏分。
7.根据权利要求3所述和厚朴酚衍生物的制备分离方法，其特征在于：步骤4)所述半制备高效液相色谱纯化的色谱柱填料为50～200μm的十八烷基键合硅胶、辛烷基键合硅胶、苯基键合硅胶或亲水色谱柱填料；所述半制备高效液相色谱纯化的流动相为甲醇-水或乙腈-水；所述流动相的体积比为甲醇︰水＝10～90︰90～10或乙腈︰水＝10～90︰90～10。
8.权利要求1所述和厚朴酚衍生物药学上可接受的盐或水合物。
9.一种药物组合物，是由权利要求1～3任一项所述的和厚朴酚衍生物、权利要求8所述的盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
10.权利要求1～3任一项所述的和厚朴酚衍生物、权利要求8所述的盐或水合物在制备抗肿瘤药物和抑制血管生成药物中的应用。
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