CN106267402B - 半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，包括顺序相连的血液输入口、血泵、动脉壶、半透膜分层一体式生物反应器、静脉壶和血液回输口；半透膜分层一体式生物反应器包括腔体，设置在腔体一侧的血浆分离器及设置在腔体另一侧的生物反应器；血浆分离器和生物反应器通过分隔半透膜间隔开；生物反应器内水平设置有多层过滤半透膜。本发明的有益效果是：设计更简单实用；细胞与血浆之间充分接触，有利于提高两类物质的交换效率，降解血浆效果更好；增大了细胞存放空间，加大了装载量。

Description

半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统

技术领域

本发明属于生物人工肝技术领域，尤其涉及一种半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统。

背景技术

我国肝功能衰竭患者数量庞大，寻求新的肝衰竭的有效治疗手段成为亟待解决的问题。人工肝系统可以维持病人生命，等待肝移植机会，或病人自身肝恢复的机会，是近期研发的热点。生物人工肝支持系统，主要是利用具有肝脏代谢功能的细胞群，对肝衰竭患者血液进行净化，实现体外肝脏支持的功能，为肝脏再生或者等待肝脏移植赢得宝贵时间，具有重要临床应用价值。

生物反应器是生物人工肝的核心部分，其性能直接关系到人工肝的支持及治疗效果。目前研究及应用最为广泛的一类生物反应器为中空纤维型反应器，该反应器的结构一般由圆柱形反应器外壳和填充壳体内的中空纤维构成，中空纤维成束排列，中空纤维壁上具有可用于交换的小孔，其优点是可以隔离异种蛋白，可防止异源蛋白进入人体造成过敏反应，同时防止人体内针对异种细胞抗原的预存抗体对细胞的杀伤作用。但此种反应器也存在一些问题，如容积有限，细胞装载量小，培养液或血液与肝细胞交换面积有限，另外，细胞生长时易堵塞纤维膜孔，进一步影响膜内外的物质交换，不利于肝细胞的功能与活力的长期有效维持及有效治疗。且目前已有的生物人工肝反应器只是利用增温器进行增温，并不能对生物人工肝反应器进行恒温加热，加热不稳定，影响生物人工肝反应器的效率。

理想的生物人工肝系统应具备以下特点：系统简单、操作简便；能为细胞提供适宜代谢环境，保障细胞活性；灌注的细胞分布均匀，细胞装载量大，细胞能与血浆充分接触进行物质交换。

发明内容

本发明的目的克服现有的生物人工肝系统结构复杂，操作繁琐，系统对应的生物反应器容积有限、细胞装载量小、血浆与肝细胞交换面积有限、细胞分布不均匀等问题，提供一种半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，它具有系统简单，操作简便，增大细胞装载量，恒温加热，提高物质的交换效率及均匀程度等特点。

为实现上述目的，本发明所设计的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，包括顺序相连的血液输入口、血泵、动脉壶、半透膜分层一体式生物反应器、静脉壶和血液回输口；

所述半透膜分层一体式生物反应器包括腔体，设置在腔体一侧的血浆分离器及设置在腔体另一侧的生物反应器；血浆分离器和生物反应器通过分隔半透膜间隔开；

位于血浆分离器所在一侧的腔体上开设有血液入口和血细胞出口，血浆分离器内部填充有多根中空纤维丝；所述中空纤维丝一端与血液入口连通，另一端与血细胞出口连通；

位于生物反应器所在另一侧的腔体的顶部开设有血浆出口，生物反应器内水平设置有多层过滤半透膜，所述过滤半透膜用于阻隔游离细胞穿过且相邻的两个过滤半透膜与生物反应器的侧壁一起形成一个独立的滤层空间，每个独立的滤层空间对应的腔体上设有肝细胞灌注口；最上层的过滤半透膜与生物反应器顶部保持分离；最下层的过滤半透膜与生物反应器底部形成夹层，所述夹层内填充有透气纤维丝且所述夹层对应的腔体上设有进气口，所述进气口仅与透气纤维丝连通；

所述血浆分离器和生物反应器通过设有分离泵的分离泵连接管将两者连通；所述分离泵连接管的入口端位于所述血浆分离器所在一侧的腔体的侧壁下端，出口端位于所述生物反应器所在一侧的腔体的底部；

所述血液入口与动脉壶的出口相连，所述血浆出口与血细胞出口一并与所述静脉壶的入口相连；

所述一体系统还设有管路加热装置。

进一步地，所述过滤半透膜及分隔半透膜均为平片膜元件，所述平片膜元件的周边与腔体贴合固定；所述过滤半透膜的孔径按照远离所述分离泵连接管出口端的方向逐个递减。

上述进一步方案的有益效果是：通过将过滤半透膜的表面细孔直径采用逐个递减的方式设置，不仅可以防止过滤半透膜发生堵塞，也能保证血浆流速均匀稳定。

再进一步地，所述血浆出口内设有阻止细胞透过的阻隔半透膜。

上述进一步方案的有益效果是：通过阻隔半透膜的作用，能避免细胞或细胞产物进入血液，阻隔大分子物质透过，防止过敏。

更进一步地，所述滤层空间对应的腔体上还设有备用出口及压力传感器。

上述进一步方案的有益效果是：通过压力传感器检测是否有过滤半透膜发生堵塞，当发生堵塞时，通过连接管接通两个备用出口，防止过滤半透膜发生堵塞时造成循环中断，使血浆通过连接管进入下一个没有过滤半透膜堵塞的滤层空间，使治疗继续进行。

进一步地，所述血液入口处开设有高氧水入口；所述血浆分离器上还开设有血浆分离器备用加样口；所述夹层对应的腔体上设有出气口/预留口。

再进一步地，所述一体系统包括用于连续在线监测生化指标的生化监测装置，所述生化监测装置包括监测控系统、信号反馈系统及与所述监测控系统电信号连接的上游理生化指标探测头和下游理生化指标探测头；所述上游理生化指标探测头设于所述血液输入口处，所述下游理生化指标探测头设于所述血液回输口处。

可选地，所述动脉壶上、静脉壶上、血泵与血液输入口之间分别设有用于添加药物或液体的支管；所述血泵与动脉壶之间设有用于注入肝素的肝素支管。

优选地，所述静脉壶与所述血液回输口之间还设有用于监测管路中是否有空气的空气监测装置。

进一步地，所述管路加热装置为水浴锅，且半透膜分层一体式生物反应器置于水浴锅内，所述水浴锅采用外挂式水浴锅。

优选地，所述一体系统还包括多个压力检测装置，分别设于动脉壶上、静脉壶上、分离泵连接管上、血液输入口与血泵之间。

本发明的有益效果是：

1、通过改进现有人工肝系统中生物人工肝反应器的结构，将血浆分离器与生物反应器拼接或直接将血浆分离器置于生物反应器中，设计更简单实用；

2、通入高氧水以氧合血浆同时保证细胞供氧，通过透气纤维丝的作用进一步提供足量的氧气，能为细胞提供适宜代谢环境，保障细胞活性，使细胞培养效果更佳，有利于细胞功能的维持，提高治疗效果；

3、分离的血浆通过分离泵连接管入生物反应器，通过夹层后，再逐层透过间距设置的过滤半透膜，与滤层空间内的细胞进行物质交换，这样可使血浆始终保持稳定的均匀流速，细胞与血浆之间充分接触，有利于提高两类物质的交换效率，降解血浆效果更好；

4、增大了细胞存放空间，加大了装载量；

5、通过过滤半透膜、阻隔半透膜的作用降低了细胞随血浆进入人体的风险；

6、过滤半透膜采用多层设置，相对于并联生物反应器而言提高了细胞的使用效率，使治疗效果发挥到最佳；

7、通过管路加热装置的作用，使得生物反应器内的细胞可以进行水浴恒温加热，加热均匀，加热稳定性好；且管路加热装置采用外挂式，节省空间，使得系统结构简单；

8、通过生化监测装置的作用，使得系统能够对生化指标、血浆或血液的压力进行在线监测。

附图说明

图1为本发明半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统的结构示意图。

图2为图1中的半透膜分层一体式生物反应器的结构示意图。

图3为图1中的管路加热装置的立体结构示意图。

图4为图3的剖视结构示意图。

图中，半透膜分层一体式生物反应器1、血浆分离器1.1、生物反应器1.2、腔体2、分隔半透膜3、血液入口4、血细胞出口5、中空纤维丝6、血浆出口7、过滤半透膜8、肝细胞灌注口9、滤层空间10、血液输入口11、血泵12、动脉壶13、管路加热装置14、支架14.1、静脉壶15、血液回输口16、阻隔半透膜17、备用出口18、压力传感器19、分离泵连接管20、高氧水入口21、透气纤维丝22、血浆分离器备用加样口23、分离泵24、生化监测装置25、监测控系统25.1、信号反馈系统25.2、上游理生化指标探测头25.3、下游理生化指标探测头25.4、支管26、肝素支管27、空气监测装置28、压力检测装置29、进气口30、出气口/预留口31、夹层32、密封支架板33。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细描述。

如图1～4所示的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，包括顺序相连的血液输入口11、血泵12、动脉壶13、半透膜分层一体式生物反应器1、静脉壶15和血液回输口16；

半透膜分层一体式生物反应器1包括腔体2，设置在腔体2一侧的血浆分离器1.1及设置在腔体2另一侧的生物反应器1.2；血浆分离器1.1和生物反应器1.2通过分隔半透膜3间隔开；

位于血浆分离器1.1所在一侧的腔体2上开设有血液入口4和血细胞出口5，血浆分离器1.1内部填充有多根中空纤维丝6；中空纤维丝6一端与血液入口4连通，另一端与血细胞出口5连通；

位于生物反应器1.2所在另一侧的腔体2的顶部开设有血浆出口7，生物反应器1.2内水平设置有多层过滤半透膜8，过滤半透膜8用于阻隔游离细胞穿过且相邻的两个过滤半透膜8与生物反应器1.2的侧壁一起形成一个独立的滤层空间10，每个独立的滤层空间10对应的腔体2上设有肝细胞灌注口9；最上层的过滤半透膜8与生物反应器1.2顶部保持分离；最下层的过滤半透膜8与生物反应器1.2底部形成夹层32，夹层32内填充有透气纤维丝22且夹层32对应的腔体2上设有进气口30，进气口30仅与透气纤维丝22连通；

血浆分离器1.1和生物反应器1.2通过设有分离泵24的分离泵连接管20将两者连通；分离泵连接管20的入口端位于血浆分离器1.1所在一侧的腔体2的侧壁下端，出口端位于生物反应器1.2所在一侧的腔体2的底部；

血液入口4与动脉壶13的出口相连，血浆出口7与血细胞出口5一并与静脉壶15的入口相连；

一体系统还设有管路加热装置14。

过滤半透膜8及分隔半透膜3均为平片膜元件，平片膜元件的周边与腔体2贴合固定；过滤半透膜8的孔径按照远离分离泵连接管20出口端的方向逐个递减。通过将过滤半透膜8的表面细孔直径采用逐个递减的方式设置，不仅可以防止过滤半透膜8发生堵塞，也能保证血浆流速均匀稳定。

血浆出口7内设有阻止细胞透过的阻隔半透膜17。通过阻隔半透膜17的作用，能避免细胞或细胞产物进入血液，阻隔大分子物质透过，防止过敏。

滤层空间10对应的腔体2上还设有备用出口18及压力传感器19。通过压力传感器19检测是否有过滤半透膜8发生堵塞，当发生堵塞时，通过连接管(图未示)接通两个备用出口，防止过滤半透膜8发生堵塞时造成循环中断，使血浆通过连接管进入下一个没有过滤半透膜堵塞8的滤层空间10，使治疗继续进行。

血液入口4处开设有高氧水入口21；血浆分离器1.1上还开设有血浆分离器备用加样口23；夹层32对应的腔体2上设有出气口/预留口31。

一体系统包括用于连续在线监测生化指标的生化监测装置25，生化监测装置25包括监测控系统25.1、信号反馈系统25.2及与监测控系统25.1电信号连接的上游理生化指标探测头25.3和下游理生化指标探测头25.4；上游理生化指标探测头25.3设于血液输入口11处，下游理生化指标探测头25.4设于血液回输口16处。

动脉壶13上、静脉壶15上、血泵12与血液输入口11之间分别设有用于添加药物或液体的支管26；血泵12与动脉壶13之间设有用于注入肝素的肝素支管27。

静脉壶15与血液回输口16之间还设有用于监测管路中是否有空气的空气监测装置28。

管路加热装置14为水浴锅，且半透膜分层一体式生物反应器1置于水浴锅内，水浴锅采用外挂式水浴锅。水浴锅内也可设置一个可取出的支架14.1，加热时半透膜分层一体式生物反应器1放入支架14.1内。

一体系统还包括多个压力检测装置29，分别设于动脉壶13上、静脉壶15上、分离泵连接管20上、血液输入口11与血泵12之间。

夹层32在进气口30与透气纤维丝22之间还设有用于阻隔血浆/预充液的密封支架板33；密封支架板33与进气口30间距设置；密封支架板33上开设有多个小孔；透气纤维丝22一端卡设在小孔内，且通过密封支架板33与进气口30之间的空间与进气口30相连通。

一体系统还包括设于腔体2外的37℃保温加热套(图未示)及摇床(图未示)。通过加热套的作用，使得本发明的半透膜分层一体式生物反应器1控温为37℃，并通过摇床的作用，使其可持续摇动，避免细胞堆积，使治疗效果发挥到最佳。

分隔半透膜3的孔径为0.3～5微米，最下层的过滤半透膜8的孔径为5微米。

本发明的肝细胞灌注为微载体灌注法，即将贴附在微载体上的细胞连同微载体通过每个肝细胞灌注口9灌注入，灌注体积约为滤层空间10体积的2/3。

治疗开始，肝衰竭病人的血液引出体外后，血液从血液入口4进入血浆分离器1.1中，在中空纤维丝6的作用下，血液被分离，血细胞和部分血浆从血细胞出口5流出，剩余部分血浆在分离泵24的作用下通过分离泵连接管20进入生物反应器1.2内；血浆首先处于设有透气纤维丝22的夹层32内，进气口30向夹层32内充入氧气，之后血浆透过最下层的过滤半透膜8进入滤层空间10，并与该滤层空间10内的细胞进行充分反应，依次进行，逐层穿过过滤半透膜8，直至血浆透过最上层的过滤半透膜8，最后通过血浆出口7排出，并与血细胞出口5排出的血细胞和部分血浆混合后输入人体，形成一个治疗循环回路。

治疗进行中，由生化监测装置25利用其两端的上游理生化指标探测头25.3、下游理生化指标探测头25.4分别监测进出半透膜分层一体式生物反应器1的血浆中胆红素、氨、肌酐、尿素氮、肝酶、白蛋白、血红蛋白、红细胞、白细胞等生化指标的变化，监测控系统25.1即时获取和处理所监测数据，并通过信号反馈系统25.2对整个系统进行反馈以实施控制。

治疗结束后，将使用过的耗材进行处理；将血液管路等从人工肝机设备上取下且按照医院设施的废弃步骤予以废弃。

Claims (10)

1.一种半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：包括顺序相连的血液输入口(11)、血泵(12)、动脉壶(13)、半透膜分层一体式生物反应器(1)、静脉壶(15)和血液回输口(16)；

所述半透膜分层一体式生物反应器(1)包括腔体(2)，设置在腔体(2)一侧的血浆分离器(1.1)及设置在腔体(2)另一侧的生物反应器(1.2)；血浆分离器(1.1)和生物反应器(1.2)通过分隔半透膜(3)间隔开；

位于血浆分离器(1.1)所在一侧的腔体(2)上开设有血液入口(4)和血细胞出口(5)，血浆分离器(1.1)内部填充有多根中空纤维丝(6)；所述中空纤维丝(6)一端与血液入口(4)连通，另一端与血细胞出口(5)连通；

位于生物反应器(1.2)所在另一侧的腔体(2)的顶部开设有血浆出口(7)，生物反应器(1.2)内水平设置有多层过滤半透膜(8)，所述过滤半透膜(8)用于阻隔游离细胞穿过且相邻的两个过滤半透膜(8)与生物反应器(1.2)的侧壁一起形成一个独立的滤层空间(10)，每个独立的滤层空间(10)对应的腔体(2)上设有肝细胞灌注口(9)；最上层的过滤半透膜(8)与生物反应器(1.2)顶部保持分离；最下层的过滤半透膜(8)与生物反应器(1.2)底部形成夹层(32)，所述夹层(32)内填充有透气纤维丝(22)且所述夹层(32)对应的腔体(2)上设有进气口(30)，所述进气口(30)仅与透气纤维丝(22)连通；

所述血浆分离器(1.1)和生物反应器(1.2)通过设有分离泵(24)的分离泵连接管(20)将两者连通；所述分离泵连接管(20)的入口端位于所述血浆分离器(1.1)所在一侧的腔体(2)的侧壁下端，出口端位于所述生物反应器(1.2)所在一侧的腔体(2)的底部；

所述血液入口(4)与动脉壶(13)的出口相连，所述血浆出口(7)与血细胞出口(5)一并与所述静脉壶(15)的入口相连；

所述一体系统还设有管路加热装置(14)。

2.根据权利要求1所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述过滤半透膜(8)及分隔半透膜(3)均为平片膜元件，所述平片膜元件的周边与腔体(2)贴合固定；所述过滤半透膜(8)的孔径按照远离所述分离泵连接管(20)出口端的方向逐个递减。

3.根据权利要求2所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述血浆出口(7)内设有阻止细胞透过的阻隔半透膜(17)。

4.根据权利要求3所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述滤层空间(10)对应的腔体(2)上还设有备用出口(18)及压力传感器(19)。

5.根据权利要求1所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述血液入口(4)处开设有高氧水入口(21)；所述血浆分离器(1.1)上还开设有血浆分离器备用加样口(23)；所述夹层(32)对应的腔体(2)上设有出气口/预留口(31)。

6.根据权利要求1所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述一体系统包括用于连续在线监测生化指标的生化监测装置(25)，所述生化监测装置(25)包括监测控系统(25.1)、信号反馈系统(25.2)及与所述监测控系统(25.1)电信号连接的上游理生化指标探测头(25.3)和下游理生化指标探测头(25.4)；所述上游理生化指标探测头(25.3)设于所述血液输入口(11)处，所述下游理生化指标探测头(25.4)设于所述血液回输口(16)处。

7.根据权利要求1所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述动脉壶(13)上、静脉壶(15)上、血泵(12)与血液输入口(11)之间分别设有用于添加药物或液体的支管(26)；所述血泵(12)与动脉壶(13)之间设有用于注入肝素的肝素支管(27)。

8.根据权利要求1所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述静脉壶(15)与所述血液回输口(16)之间还设有用于监测管路中是否有空气的空气监测装置(28)。

9.根据权利要求1所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述管路加热装置(14)为水浴锅，且半透膜分层一体式生物反应器(1)置于水浴锅内，所述水浴锅采用外挂式水浴锅。

10.根据权利要求1所述的半透膜分层式生物人工肝在线监测与恒温加热一体系统，其特征在于：所述一体系统还包括多个压力检测装置(29)，分别设于动脉壶(13)上、静脉壶(15)上、分离泵连接管(20)上、血液输入口(11)与血泵(12)之间。