CN106170285A - 包含抗真菌剂和甾类化合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供用于治疗伴有重度炎症(例如严重疾病)的皮肤真菌病的外用药物组合物，其包含抗真菌剂和甾类药物，该组合不产生所述抗真菌剂和所述甾类药物之间的相互干扰。提供了用于治疗真菌病的外用药物组合物，其包含通式(1)所代表的化合物和/或其盐(其中R代表氢原子或卤素原子，且X代表卤素原子)和选自泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类的甾类化合物。

Description

包含抗真菌剂和甾类化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物组合物，更具体地，涉及包含抗真菌剂和甾类化合物的药物组合物。

背景技术

对于甾类化合物和抗真菌剂一起用于皮肤真菌病已经有许多争论持续了很长时间。虽然有报道指出，基于甾类化合物抑制皮肤炎症的事实，可通过甾类化合物提高抗真菌剂向组织中的渗入(参见非专利文件1)，但是也有报道指出，通过甾类化合物对免疫的抑制促进真菌对指甲等的渗入(参见非专利文件2)。因此，甾类化合物与抗真菌剂一起用于皮肤真菌病一直存在争议。应注意，具体地，已经报道了给药皮质醇或类似物引起促进真菌生长的现象(参见，例如，非专利文件3)。这意味着由于存在甾类化合物降低了抗真菌剂的作用。在存在这种现象的情况下，难以使用甾类化合物和抗真菌剂的组合。这意味着，换句话说，伴有重度炎症的真菌病(例如由真菌引起的严重疾病(flare-up))的治疗是困难的。因此，已需要研发一种制剂，其包含甾类化合物和抗真菌剂的组合，其适用于治疗表现出严重疾病的这种皮肤真菌病(参见，例如，非专利文件4和非专利文件5)。不管是否存在对甾类化合物对抗真菌性质的这种抑制作用，配制抗真菌剂和甾类化合物的组合一直是一种常规技术(参见，例如，专利文件1、专利文件2和专利文件3)。换句话说，这表明，对于皮肤真菌病而言，需要甾类药物，而不管会由此抑制抗真菌作用的事实。

另一方面，已知通式(1)代表的化合物，例如拉诺康唑和卢立康唑，具有抗真菌作用(参见，例如，专利文件4、专利文件5和专利文件6)，且它们的制剂已市售可得。但是，并没有已知的制剂，其含有与甾类化合物组合的任意这些化合物。

即，可以认为，在皮肤真菌病的治疗中，已经存在对发现一种抗真菌剂和甾类化合物的组合以应用于症状(例如严重疾病)的潜在需求(参见，例如，非专利文件4和非专利文件6)以及这种组合的制剂，其中该组合并不抑制所述抗真菌剂的抗真菌作用。

通式(1)

(其中R代表氢原子或卤素原子，且X代表卤素原子)。

在先的技术文件

专利文件：

专利文件1：日本特表2012-516320号公报。

专利文件2：日本特表2011-518844号公报。

专利文件3：日本特表2009-511553号公报。

专利文件4：日本特开2007-84496 A。

专利文件5：日本特表2009-515958号公报。

专利文件6：日本特开平08-198773 A。

非专利文件：

非专利文件1：Havlickova B.，Friedrich M.；“The advantages of topicalcombination therapy in the treatment of inflammatory dermatomycoses”Mycoses.2008；51Suppl 4：16-26。

非专利文件2：Shimamura T,Kubota N,Nagasaka S,Suzuki T,Mukai H,ShibuyaK.“Establishment of a novel model of onychomycosis in rabbits for evaluationof antifungal agents”Antimicrob Agents Chemother.2011；55(7):3150-5。

非专利文件3：Akiba H，Motoki Y，Satoh M，Iwatsuki K，Kaneko F.“Recalcitrant trichophytic granuloma associated with NK-cell deficiency in aSLE patient treated with corticosteroid”Eur J Dermatol.2001；11(1)：58-62。

非专利文件4：Nikkels AF,Nikkels-Tassoudji N,Pierard GE.“Oralantifungal-exacerbated inflammatory flare-up reactions of dermatomycosis:casereports and review of the literature”Am J Clin Dermatol.2006；7(5):327-31。

非专利文件5：Gyetvai A,Emri T,Fekete A,Varga Z,Gazdag Z,Pesti M,Belagyi J,Emody L,Pocsi I,Lenkey B“High-dose methylprednisolone influencesthe physiology and virulence of Candida albicans ambiguously and enhances thecandidacidal activity of the polyene antibiotic amphotericin B and thesuperoxide-generating agent menadione”FEMS Yeast Res.2007；7(2):265-75。

非专利文件6：Sander-Jensen K，Thomsen K.“-id reaction associated withchronic Trichophyton rubrum infection:flare-up induced by cimetidine”,Dermatologica.1987；174(2):103-4。

发明概述

技术问题

本发明是在这种情况下作出的，且其目的是提供用于治疗伴有重度炎症(例如严重疾病)的皮肤真菌病的外用药物组合物，其包含抗真菌剂和甾类药物的组合，该组合不引起相互干扰。

问题的解决方案

鉴于这种情况，本发明人研究了抗真菌剂和甾类药物以不同方式的相互作用，并发现通式(1)所代表的抗真菌剂(例如拉诺康唑和卢立康唑)的抗真菌作用不太可能受到甾类药物的影响。本发明人进一步研究发现，泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类几乎不抑制通式(1)所代表的化合物和/或其盐(尤其是卢立康唑)的抗真菌活性，从而完成了本发明。也就是说，本发明如下文所述。

[1]用于治疗真菌病的外用药物组合物，其包含：

以下通式(1)所代表的化合物和/或其盐；和

甾类化合物，其选自：泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类。

通式(1)

(其中R代表氢原子或卤素原子，且X代表卤素原子)。

[2]根据[1]的外用药物组合物，其中所述通式(1)所代表的化合物和/或其盐是卢立康唑(其中，在该式中，R＝X＝氯原子)或拉诺康唑(其中，在该式中，R＝氢原子，且X＝氯原子)。

[3]根据[1]或[2]的外用药物组合物，其中通式(1)所代表的化合物和/或其盐的含量为该外用药物组合物总量的0.1-20质量％。

[4]根据[1]-[3]中任一项的外用药物组合物，其中选自泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类的所述甾类化合物选自泼尼松龙、地塞米松、地塞米松缬草酸酯、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、氯倍他松醋酸酯、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、莫米松糠酸酯和倍他米松缬草酸酯.

[5]根据[1]-[4]中任一项的外用药物组合物，其中选自泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类的甾类化合物的总含量为所述外用药物组合物的总含量的0.01-5质量％。

[6]根据[1]-[5]中任一项的外用药物组合物，其用于治疗伴有严重疾病症状的皮肤真菌病。

[7]根据[6]的外用药物组合物，其中所述严重疾病症状是由于感染了发癣菌真菌。

发明的有益效果

通过本发明，可提供用于治疗伴有重度炎症(例如严重疾病)的皮肤真菌病的外用药物组合物，其包含抗真菌剂和甾类药物的组合，该组合不引起相互干扰。

实施方案的描述

<1>作为本发明外用药物组合物的基本成分的通式(1)所代表的化合物和/或其盐

本发明的外用药物组合物的特征在于其包含以下通式(1)所代表的化合物和/或其盐，且其用于治疗真菌病。

在通式(1)中，R所代表的基团是氢原子或卤素原子，且所述卤素原子的优选实例包括氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。氢原子或氯原子是特别优选的。X所代表的基团是卤素原子。所述卤素原子的优选实例包括氯原子、溴原子、氟原子和碘原子。氯原子是特别优选的。

在通式(1)所代表的化合物中，特别优选的是卢立康唑(R＝X＝Cl；(R)-(-)-(E)-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-亚二硫戊环-2-基]-1-咪唑基乙腈)和拉诺康唑(R＝H，X＝Cl；4-(2-氯苯基)-1,3-亚二硫戊环-2-基-1-咪唑基乙腈)是优选的。卢立康唑是特别优选的。

这些化合物可根据，例如，日本特开昭60-218387A中所述的方法进行合成。也就是说，1-氰基甲基咪唑与二硫化碳反应得到以下通式(III)的化合物，然后将其与具有离去基团的通式(II)的化合物反应。由此，可以得到通式(1)所代表的化合物。该离去基团的优选实例包括甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基和卤素原子。

(其中R代表氢原子或卤素原子；X代表卤素原子；Y和Y’代表离去基团；且M代表金属原子)。

通式(1)所代表的化合物的盐没有限制，只要它是药学上可接受的盐即可。该盐的优选实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如柠檬酸盐、草酸盐、乳酸盐和乙酸盐；和含硫酸的盐，例如甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。从安全性和溶解性的观点出发，盐酸盐是更优选的。

为了使所述通式(1)所代表的化合物和/或其盐发挥抗真菌作用，本发明的外用药物组合物中优选，相对于所述外用药物组合物总量，含有通式(1)所代表的化合物和/或其盐0.1-20质量％、更优选0.5-15质量％、还更优选1-12质量％的。

<2>作为本发明外用药物组合物的基本成分的甾类药物

本发明的外用药物组合物的特征在于其含有甾体药物(其在本说明书中简称为“甾类药物”或“甾类化合物”)。

本文的甾体药物是具有甾类化合物骨架(环戊烷多氢菲骨架)的药物的总称。

本发明中所用的甾类化合物是指不破坏所述通式(1)所代表的化合物和/或其盐的作用且不破坏所述甾类化合物本身的作用的甾类化合物。这样的甾类化合物的实例包括氢化可的松类，例如氢化可的松、氢化可的松醋酸酯和氢化可的松琥珀酸酯；泼尼松龙类，例如泼尼松龙、甲基泼尼松龙和甲基泼尼松龙琥珀酸酯；地塞米松类，例如地塞米松和地塞米松缬草酸酯；氯倍他松类，例如氯倍他松醋酸酯和氯倍他松丁酸酯；氯倍他索类，例如氯倍他索丙酸酯；曲安西龙类，例如曲安西龙和曲安奈德；倍他米松类，例如倍他米松丁酸丙酸酯、倍他米松缬草酸酯和倍他米松丁酸磷酸酯；莫米松类，例如莫米松糠酸酯；双呋脒腙(difurasone)类，例如双呋脒腙醋酸酯；二氟米松缬草酸酯；氟轻松类；和氟地塞米松特戊酸酯。在这些中，甾类化合物的优选实例包括泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松、氯倍他松、氯倍他索、倍他米松和莫米松。

所述甾类化合物更优选地选自，例如，泼尼松龙、地塞米松、地塞米松缬草酸酯、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、氯倍他松醋酸酯、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、莫米松糠酸酯和倍他米松缬草酸酯。所述甾类化合物的特别优选的实例包括泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、氯倍他松丁酸酯和氯倍他索丙酸酯。这些是优选的，因为它们不会影响抗真菌作用。

可使用市售可得的产品作为这些甾类化合物。

这些甾类化合物可抑制炎症。具体地，这些甾类化合物具有能够抑制重度炎症(例如严重疾病症状)的作用以及当这些真菌剂由于所述严重疾病而被削弱时提高抗真菌剂对组织的分布和该抗真菌剂的抗真菌作用。

可含有相对于所述外用药物组合物总量的不少于0.01质量％、不少于0.02质量％、不少于0.05质量％、不少于0.1质量％、不少于0.5质量％或不少于1质量％的选自这些甾类化合物中的一种或多种。可含有相对于所述外用药物组合物总量的不超过5质量％、不超过3质量％、不超过2质量％、不超过1质量％、不超过0.5质量％、不超过0.1质量％、不超过0.05质量％或不超过0.02质量％的选自这些甾类化合物中的一种或多种。对于上述作用的发挥而言，可优选含有相对于所述外用药物组合物总量的0.01-5质量％、更优选0.02-3质量％、还更优选0.05-2质量％的总量的选自这些甾类化合物中的一种或多种。在所述甾类化合物的量过少的情况下，存在无法发挥炎症抑制作用的情况，而在该量过大的情况下，存在所述甾类化合物的副作用过于频繁的情况。

<3>本发明的外用药物组合物

本发明的外用药物组合物的特征在于，其含有上述基本成分，其为用于外部使用的药物组合物，且其适用于治疗真菌病，尤其是伴有重度炎症(例如严重疾病)的皮肤真菌病。在真菌病中，本发明的外用药物组合物可优选应用于发癣菌真菌的感染。

本文所述的严重疾病可被定义为可明确区别于非感染部位的伴有红斑或红斑症状的炎症，其部位，与其它部位想必，该炎症部分具有的热度更强烈。据说，在具有重度炎症的这种部位上，施用抗真菌剂无法使该药剂分布至所感染的区域，并且即使是在抗真菌剂分布至所感染的区域的情况下，其会几乎不产生抗真菌作用。对于组织而言，皮肤有时伴有糜烂。本发明的外用药物组合物具有抑制这种重度炎症、使得所述抗真菌剂分布至该组织中并使得发挥抗真菌作用的作用。因此，缓解炎症、消除真菌并修复皮肤组织可一次完成。本发明所提及的外用药物组合物是外用形式，也就是说，仅施用至外胚层组织，例如皮肤。所述外胚层组织的优选实例包括皮肤；指甲；毛发；和包含直肠的肛周组织。

除了上述基本成分，本发明的外用药物组合物可含有用于制剂等的任意成分。这种任意成分的实例包括碳酸二酯，例如苯甲醇和碳酸丙二酯；N-烷基-2-吡咯烷酮，例如N-甲基-2-吡咯烷酮和N-乙基-2-吡咯烷酮；三醋精、柠檬酸三乙酯；二元酸酯，例如二甘醇乙基醚、己二酸二乙酯、己二酸二异丙酯和癸二酸二乙酯；溶剂，例如酮类，包括丙酮和甲基乙基酮；矿物油，例如凡士林、液状石腊、固体石蜡和微晶蜡；多元醇，例如丙二醇和聚乙二醇；非离子型表面活性剂，例如聚桂醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯、POE山梨糖醇酐脂肪酸酯和POE氢化蓖麻油；抗氧化剂，例如BHA、BHT和δ-生育酚；和螯合剂，例如EDTA和植酸。本发明的外用药物组合物可通过根据常规方法处理这些组分而生产。

本发明的外用药物组合物含有作为基本成分的通式(1)所代表的化合物和/或其盐与甾体药物(选自氢化可的松类、泼尼松龙类、地塞米松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类的一种或多种)的组合。由此，在所含的甾体药物抑制炎症症状的同时，所述抗真菌剂的抗真菌作用在发挥抗真菌作用的过程中几乎不受影响，因此可以实现所述抗真菌剂和所述甾体药物的组合使用的治疗优势。在本发明中，“所述抗真菌剂的抗真菌作用几乎不受所含甾体药物的影响”是指抗真菌剂的效力几乎和不与甾体药物组合所得到的效力一样。更具体地，在可评估该抗真菌剂的抗真菌活性的评估系统中，当单独使用抗真菌剂所产生的抗真菌活性是100％时，在与所述甾体药物组合中所用的抗真菌剂的抗真菌活性，例如，优选70％以上、更优选80％以上、还更优选90％以上，尤其优选95％以上。在与所述甾体药物组合中所用的抗真菌剂的抗真菌活性可超过单独使用抗真菌剂所产生的抗真菌活性(100％以上)。

这种评估系统的特别优选的实例包括一种测试，其中，如本说明书的实施例1中所述，测量加入抗真菌剂和甾体药物的情况以及单独加入抗真菌剂的情况下的根据纸浆培养皿方法所得到的抑制环的尺寸，并比较该抑制环的尺寸。在这一测试中，在加入这两种药剂所得到的抑制环的尺寸70％以上、更优选80％以上、还更优选90％以上、尤其优选95％以上的单独加入所述抗真菌剂所得到的抑制环的尺寸的情况下，可以看出，所述甾体药物可包含在所述外用药物组合物中而不会显著影响所述抗真菌剂的生物活性。

在本发明的外用药物组合物中，通式(1)所代表的化合物和/或其盐与所述甾体药物的混合比率通常为约300:1至1:1(质量比)、优选约200:1至10:1(质量比)、更优选约100:1至20:1(质量比)、还更优选约100:1至25:1(质量比)。

本发明的外用药物组合物制剂的优选实例包括，但不限于，洗剂制剂；乳剂制剂，例如乳剂和膏剂；软膏制剂，例如通过将不混溶的液滴分散于单相中所制备的、通过微乳化所制备的那些和通过溶解制备的那些；和气溶胶制剂。该制剂的使用模式的优选实例包括一种方法，其中将0.01至1g左右的制剂以每日一次或每日两次施用至受影响的区域。

实施例

本发明通过实施例的方式以更加详尽的方式描述于下文中。

<实施例1>

通过纸浆培养皿方法研究了将莫米松糠酸酯(其为目前广泛使用的甾类化合物)加至卢立康唑的影响。也就是说，将浸渍于0.625μg/mL卢立康唑的乙醇溶液或浸渍于含有指定甾类化合物的0.625μg/mL卢立康唑的乙醇溶液的直径为8mmΦ的滤纸置于培养基琼脂平板上，其中放置2×10⁵个分生孢子/培养皿的红色发癣菌，并在28℃进行培养72小时。此后，测量该抑制环的尺寸。所述结果如表1所示。由此发现，浓度不超过0.02w/v％的莫米松糠酸酯(FM)基本上不影响卢立康唑的抗真菌作用。

[表1]

<实施例2>

以与实施例1相同的方式，对泼尼松龙进行研究。使用浓度为0.5w/v％的泼尼松龙。结果是，所述抑制环的尺寸为相对于单独使用卢立康唑的情况下所得到的抑制环的尺寸的97.2％。发现，浓度约0.5w/v％的泼尼松龙的存在基本上不影响所述抗真菌活性。

<实施例3>

以与实施例1相同的方式，对氢化可的松进行研究。结果如表2所示。可以看出，浓度约0.1-0.5w/v％的氢化可的松的存在基本上不影响所述抗真菌活性。

[表2]

<实施例4>

以与实施例1相同的方式，对地塞米松进行研究。结果如表3所示。可以看出，浓度约0.1w/v％的地塞米松的存在基本上不影响所述抗真菌活性。

[表3]

<实施例5>

以与实施例1相同的方式，对倍他米松进行研究。结果如表4所示。可以看出，浓度约0.1w/v％的倍他米松的存在基本不影响所述抗真菌活性。

[表4]

<实施例6>

以与实施例1相同的方式，对氯倍他松进行研究。也就是说，测量用0.05w/v％氯倍他松丁酸酯所得到的抑制环。结果是，其尺寸为相对于仅使用卢立康唑所得到的抑制环尺寸的99.2％。因此发现，可组合使用这一浓度左右的氯倍他松丁酸酯而不会影响抗真菌活性。

<实施例7>

以与实施例1相同的方式，对氯倍他索进行研究。也就是说，测量0.05(w/v％)氯倍他索丙酸酯所得到的抑制环。结果是，其尺寸为相对于仅使用卢立康唑所得到的抑制环尺寸的95.4％。因此发现，可组合使用这一浓度左右的氯倍他索丙酸酯而不会影响抗真菌活性。

<实施例8>

在一个塑料容器中，放置Lulicon(注册商标)膏剂(1％制剂)和Dermovate膏剂(0.05％制剂)各5g并使用软膏刀进行充分混合，然后紧密密封该容器。该制剂未显示出分离，其是稳定的。

该制剂基本上不影响卢立康唑的抗真菌作用，即使是存在所述甾类化合物(氯倍他索丙酸酯)。

工业应用

本发明适用于药物。

Claims (7)

1.用于治疗真菌病的外用药物组合物，其包含：

以下通式(1)所代表的化合物和/或其盐：

(其中R代表氢原子或卤素原子，且X代表卤素原子)；和

甾类化合物，其选自泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类。

2.权利要求1的外用药物组合物，其中，所述通式(1)所代表的化合物和/或其所述盐是卢立康唑(其中，在所述通式中，R＝X＝氯原子)或拉诺康唑(其中，在所述通式中，R＝氢原子，且X＝氯原子)。

3.权利要求1或2的外用药物组合物，其中所述通式(1)所代表的化合物和/或其所述盐的含量为相对于所述外用药物组合物总量的0.1-20质量％。

4.权利要求1-3中任一项的外用药物组合物，其中选自泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类的所述甾类化合物选自泼尼松龙、地塞米松、地塞米松缬草酸酯、氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、氯倍他松醋酸酯、氯倍他松丁酸酯、氯倍他索丙酸酯、莫米松糠酸酯和倍他米松缬草酸酯。

5.权利要求1-4中任一项的外用药物组合物，其中，所述选自泼尼松龙类、地塞米松类、氢化可的松类、氯倍他松类、氯倍他索类、倍他米松类和莫米松类的甾类化合物的总含量为相对于所述外用药物组合物的总含量的0.01-5质量％。

6.权利要求1-5中任一项的外用药物组合物，其用于治疗伴有严重疾病症状的皮肤真菌病。

7.权利要求6的外用药物组合物，其中所述严重疾病症状是由发癣菌真菌引起的感染病而引起的。