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CN106176646A - 一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片及其制备方法 - Google Patents

一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片及其制备方法 Download PDF

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CN106176646A CN201610694265.5A CN201610694265A CN106176646A CN 106176646 A CN106176646 A CN 106176646A CN 201610694265 A CN201610694265 A CN 201610694265A CN 106176646 A CN106176646 A CN 106176646A
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Abstract

本发明公开了一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片，包括以下成分：甲苯磺酸妥舒沙星20‑45重量份、微晶纤维素35‑44重量份、预胶化淀粉7‑20重量份、甘露醇2‑10重量份、二氧化硅1‑5重量份、聚维酮K300.8‑1.2重量份、羧甲基淀粉钠1‑4重量份、阿司帕坦1‑4重量份、硬脂酸镁0.8‑1.2重量份、草莓香精0.8‑1.2重量份。本发明的甲苯磺酸妥舒沙星分散片具有较短的崩解时间，溶出度高，稳定性好，抗菌效果好，本发明还本发明还利用制备的甲苯磺酸妥舒沙星晶体制得的甲苯磺酸妥舒沙星分散片，该分散片的稳定性较好，长期储存杂质较少。

Description

一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片及其制备方法。
背景技术
甲苯磺酸妥舒沙星，其化学名称为：7-[3-氨基-1-(吡咯烷基)]-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧-1,8-奈啶-3-羧酸对甲苯磺酸盐一水物，分子式为C26H23F3N4O6S·H2O，分子量为594.57，是喹诺酮类广谱抗菌药，为白色至淡黄色粉末，无臭、味微苦，有吸湿性，遇光色渐变深，其在氢氧化钠试液中微溶，在水或氯仿中几乎不溶，在二甲基甲酰胺或冰醋酸中易溶。
甲苯磺酸妥舒沙星作为一种喹诺酮类抗菌药，是由日本富山化学工业株氏会社研制开发，1990年最先在日本上市，据报道，甲苯磺酸妥舒沙星对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌支原体和衣原体等具有很强的杀菌能力，适用于治疗成年患者因妥舒沙星敏感菌引起的多个系统的感染症，如浅表性和深部皮肤感染、外伤或热伤及手术创伤等的继发感染、骨髓炎、关节炎、急性支气管炎、肺炎、肾盂肾炎、前列腺炎、尿道炎等。
Kohno对甲苯磺酸妥舒沙星在临床上的应用进行了调查和整理，调查中主要针对呼吸道感染的抗菌能力，有些病菌表现出对头孢类、碳青霉烯类等抗菌药的耐药性，甲苯磺酸妥舒沙星在将来的应用中将更加受到重视，甲苯磺酸妥舒沙星属于难溶性药物，在制备成普通片剂时具有水溶性差，药效产生慢，生物利用度低等缺点，限制了它的应用。
中国专利CN104546735A公开了一种小儿用甲苯磺酸妥舒沙星颗粒，主药为甲苯磺酸妥舒沙星，辅料有蔗糖，阿司帕坦、羟丙基纤维素SSL、二氧化硅等，其中，蔗糖为稀释剂和甜味剂，阿司帕坦为甜味剂，羟丙基纤维素SSL为粘合剂，鲜橙粉末香精为矫味剂，二氧化硅为助流剂，胭脂红为着色剂共同组成本处方，本发明制得的小儿用甲苯磺酸妥舒沙星颗粒，以胭脂红代替氧化铁作为着色剂，解决了颜色黯淡度、色调和腐蚀性等问题，以鲜橙粉末香精作为矫味剂，所制备颗粒口感和味道均较好，但是本发明的胶囊稳定性差，溶出度差，崩解时间长，抗菌效果差。
鉴于以上原因，特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片，该分散片具有较好的稳定性，生物利用度高，崩解时间短，抗菌效果好。
本发明的第一目的提供了一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片，包括以下成分：
本发明的甲苯磺酸妥舒沙星分散片采用微晶纤维素、预胶化淀粉和甘露醇为填充剂，微晶纤维素为纤维素部分水解而制得的聚合度较小的结晶性纤维素，具有良好的可压性，有较强的黏合力，压成的片剂具有较大的硬度，预胶化淀粉具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干燥粘合性，并具有较好的崩解作用，甘露醇呈颗粒或粉末状，在口中溶解时吸热，因而具有凉爽感，同时兼具一定的甜味，在口中无砂砾感，性质稳定、无吸湿性，本发明的组合采用羧甲基淀粉钠为崩解剂，羧甲基淀粉钠是一种无色定型的粉末，吸水膨胀作用非常显著，吸水后可膨胀至原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂。
优选的，所述的甲苯磺酸妥舒沙星分散片，包括以下成分：
本发明人经过大量的试验发现在各种药物组成在上述配比时具有较好的稳定性，溶出度和较短的崩解时间。
进一步的，所述的甲苯磺酸妥舒沙星为甲苯磺酸妥舒沙星晶体，结构式如式I所示，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示：
由于固体类药物存在多晶型现象，同种固体药物，其既可以无定型存在，也可以以不同的晶体结构形式的多晶型存在，同一种药物不同的晶型可能在溶解度、热稳定性等方面存在显著的差异，本发明甲苯磺酸妥舒沙星晶体的X-射线粉末衍射在2θ为10.13°、10.61°、13.21°、15.42°、15.81°、18.49°、21.84°、22.32°、23.04°、25.96°、26.42°、30.16°处显示有特征峰。
经试验表明，利用本发明制备的甲苯磺酸妥舒沙星晶体组成的甲苯磺酸妥舒沙星组合物具有更好的稳定性，崩解时间短，溶出度高。
本发明的第二目的提供了一种所述的甲苯磺酸妥舒沙星晶体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)在温度为40-80℃下，优选的，温度为45℃，将甲苯磺酸妥舒沙星粗品溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，混合搅拌溶解均匀；
(2)向上述溶液中加入活性炭，脱碳过滤；
(3)降温，静置，结晶；
(4)待晶体完全析出后，洗涤、干燥，得到所述的甲苯磺酸妥舒沙星晶体。
进一步的，步骤(1)中甲苯磺酸妥舒沙星与有机溶剂和水的混合溶液的质量体积比为1:5g-15ml。
进一步的，所述的有机溶剂为体积分数为95％的乙醇，乙醇与水的体积比为10-1:1，优选的，体积比为1:1。
进一步的，所述的活性炭的质量分数为0.1-0.3％。
进一步的，步骤(3)中的降温为降至温度为28-32℃，静置时间为10-20小时。
进一步的，步骤(4)中的干燥温度为40-60℃。
本发明的第三目的提供了一种所述的甲苯磺酸妥舒沙星分散片的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)粘合剂的配制，将聚维酮K-30用乙醇搅拌溶解，澄清无固化物后加入纯化水混合，备用；
(2)制粒；按照处方比例称量好甲苯磺酸妥舒沙星、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二氧化硅，放入制粒机制粒，搅拌混合，将配好的粘合剂溶液倒入混合好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，然后制成颗粒；
(3)干燥、过筛整粒；
(4)总混，将整粒好的干燥颗粒与处方量的羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、草莓香精一起均匀混合；
(5)压片、内包、入库。
本发明的甲苯磺酸妥舒沙星分散片通过上述工艺制备，具有较好的溶出度和稳定性。
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明的甲苯磺酸妥舒沙星分散片具有较短的崩解时间，溶出度高，稳定性好，抗菌效果好，本发明还本发明还利用制备的甲苯磺酸妥舒沙星晶体制得的甲苯磺酸妥舒沙星分散片，该分散片的稳定性较好，长期储存杂质较少。
附图说明
图1本发明实施例1甲苯磺酸妥舒沙星晶体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1
(1)在温度为40℃下，将甲苯磺酸妥舒沙星粗品溶解于体积分数为95％的乙醇与水的混合溶液中，混合搅拌溶解均匀，其中，乙醇与水的体积比为1:1，甲苯磺酸妥舒沙星与乙醇和水混合溶液的质量体积比为1g:10ml。
(2)向上述溶液中加入适量质量分数为0.2％活性炭，然后过滤；
(3)过滤后的溶液进行降温到30℃，静置15小时，结晶；
(4)待晶体完全析出后，洗涤，在50℃下干燥，得到所述的甲苯磺酸妥舒沙星晶体。
得到的甲苯磺酸妥舒沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，甲苯磺酸妥舒沙星晶体的X-射线粉末衍射在2θ为10.13°、10.61°、13.21°、15.42°、15.81°、18.49°、21.84°、22.32°、23.04°、25.96°、26.42°、30.16°处显示有特征峰。
实施例2
(1)在温度为45℃下，将甲苯磺酸妥舒沙星粗品溶解于体积分数为95％的乙醇与水的混合溶液中，混合搅拌溶解均匀，其中，乙醇与水的体积比为10:1，甲苯磺酸妥舒沙星与乙醇和水混合溶液的质量体积比为1g:5ml。
(2)向上述溶液中加入适量质量分数为0.1％活性炭，然后过滤；
(3)过滤后的溶液进行降温到28℃，静置10小时，结晶；
(4)待晶体完全析出后，洗涤，在40℃下干燥，得到所述的甲苯磺酸妥舒沙星晶体。
得到的甲苯磺酸妥舒沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例3
(1)在温度为80℃下，将甲苯磺酸妥舒沙星粗品溶解于体积分数为95％的乙醇与水的混合溶液中，混合搅拌溶解均匀，其中，乙醇与水的体积比为5:1，甲苯磺酸妥舒沙星与乙醇和水混合溶液的质量体积比为1g:3ml。
(2)向上述溶液中加入适量质量分数为0.3％活性炭，然后过滤；
(3)过滤后的溶液进行降温到32℃，静置20小时，结晶；
(4)待晶体完全析出后，洗涤，在60℃下干燥，得到所述的甲苯磺酸妥舒沙星晶体。
得到的甲苯磺酸妥舒沙星晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1基本一致。
实施例4甲苯磺酸妥舒沙星分散片的处方
甲苯磺酸妥舒沙星分散片的制备方法：
(1)粘合剂的配制，将聚维酮K-30用乙醇搅拌溶解，澄清无固化物后加入纯化水混合，备用；
(2)制粒；按照处方比例称量好甲苯磺酸妥舒沙星、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二氧化硅，放入制粒机制粒，搅拌混合，将配好的粘合剂溶液倒入混合好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，然后制成颗粒；
(3)将制粒好的颗粒转入沸腾干燥机干燥，将干燥好的颗粒过筛整粒；
(4)总混，将整粒好的干燥颗粒与处方量的羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、草莓香精投入到多向运动混合机内，开启混合键进行颗粒混合均匀；
(5)混合好的颗粒用旋转压片机压片，然后用铝塑包装机包装，检验合格后，成品入库。
实施例5甲苯磺酸妥舒沙星分散片的处方
其中，甲苯磺酸妥舒沙星分散片的制备方法同实施例4。
实施例6甲苯磺酸妥舒沙星分散片的处方
其中，甲苯磺酸妥舒沙星分散片的制备方法同实施例4。
实施例7
本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星分散片的处方和制备方法同实施例5，不同之处甲苯磺酸妥舒沙星为实施例1制备的甲苯磺酸妥舒沙星晶体。
实施例8
本实施例的甲苯磺酸妥舒沙星分散片的处方和制备方法同实施例5，不同之处甲苯磺酸妥舒沙星为实施例2制备的甲苯磺酸妥舒沙星晶体。
试验例1溶出度测定
试验药1-5分别为实施例4-8制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片；
对照药1：按照专利CN104546735A实施例3处方和方法制备的甲苯磺酸妥舒沙星颗粒；
照溶出度测定方法(中国药典2005版二部附录XC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH值为2.0)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，过滤，精密量取续滤液3ml至50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在270nm的波长处测定吸光度，另取甲苯磺酸妥舒沙星对照品适量，精密称定，溶解并稀释成相应浓度的溶液，同法测定吸光度，计算出每片的溶出量，试验结果见表1。
表1溶出度结果
样品 5分钟 10分钟 15分钟 30分钟 45分钟
试验药1 92.5 94.9 96.3 97.8 98.6
试验药2 93.4 95.1 97.2 98.5 99.0
试验药3 92.6 94.8 96.6 97.4 98.7
试验药4 93.4 95.9 97.8 99.1 99.5
试验药5 93.6 95.8 97.9 99.0 99.4
对照药1 90.6 92.8 94.1 95.6 96.4
从表1可以看出，本发明制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片具有较好的溶出度，提高了生物利用度，从试验药1-3和试验药3、4的溶出度数据可以看出，当采用本发明制备的甲苯磺酸妥舒沙星晶体制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片具有较好的溶出度，这是因为甲苯磺酸妥舒沙星晶体具有全新的分子排列结构，与原料药相比，晶格对甲苯磺酸妥舒沙星的分子束缚力减弱，从而甲苯磺酸妥舒沙星更容易从晶格中挣脱出来进入溶剂，溶出度更大。从试验药1-5和对照药1可以看出，本发明的甲苯磺酸妥舒沙星分散片与现有技术相比具有更好的溶出度。
试验例2稳定性测试
试验药1：实施例5制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片；
试验药2：实施例7制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片；
对照药1：按照专利CN104546735A实施例3处方和方法制备的甲苯磺酸妥舒沙星颗粒。
将上述试验药1、2和对照药1分别置于洁净平皿中，摊成5mm以下的薄层，分别在强光(4500lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％、RH75％)条件下放置10天，分别于第0、5、10天取样，测定各项质量指标，结果见下表2。
表2稳定性结果
从表2可以看出，试验药1、2与对照药1相比，在高温、高湿、强光的作用下具有更好的溶出度、杂质少、含量变化小，从试验药1和2可以看出，利用本发明制备的甲苯磺酸妥舒沙星晶体制备的分散片的效果更好，这是因为甲苯磺酸妥舒沙星晶体具有较好的稳定性。
本发明人还对其他实施例制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片进行了上述的试验，其结果与此相似，由于篇幅有限，不一一列出。
试验例3抗菌试验
(1)试验药品
试验药1：实施例5制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片；
试验药2：实施例7制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片；
对照药1：按照专利CN104546735A实施例3处方和方法制备的甲苯磺酸妥舒沙星颗粒。
(2)试验菌株：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和革兰氏阳性菌。
(3)培养基：分别将相同数量的三组肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和革兰氏阳性菌放在培养基中培养24小时，然后在三组中分别加入相同浓度的试验药和对照药。
(4)测定最低抑菌浓度(MIC)
经过测定试验药品和对照药品的MIC如表3所示：
表3最低抑菌浓度测定
从表3可以看出，试验药的最低抑菌浓度低于对照药，说明本发明的甲苯磺酸托书沙星分散片的抑菌效果比对照药的效果好，并且利用甲苯磺酸妥舒沙星晶体制备的分散片具有的抑菌效果更好。
本发明人还对其他实施例制备的甲苯磺酸妥舒沙星分散片进行了上述的试验，其结果与此相似，由于篇幅有限，不一一列出。
上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种甲苯磺酸妥舒沙星分散片，其特征在于，包括以下成分：
2.根据权利要求1所述的甲苯磺酸妥舒沙星分散片，其特征在于，所述的甲苯磺酸妥舒沙星为甲苯磺酸妥舒沙星晶体，结构式如式I所示，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示：
3.一种权利要求2所述的甲苯磺酸妥舒沙星晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)在温度为40-80℃下，优选的，温度为45℃，将甲苯磺酸妥舒沙星粗品溶解于有机溶剂和水的混合溶液中，混合搅拌溶解均匀；
(2)向上述溶液中加入活性炭，脱碳过滤；
(3)降温，静置，结晶；
(4)待晶体完全析出后，洗涤、干燥，得到所述的甲苯磺酸妥舒沙星晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中甲苯磺酸妥舒沙星与有机溶剂和水的混合溶液的质量体积比为1:5g-15ml。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为体积分数为95％的乙醇，乙醇与水的体积比为10-1:1，优选的，体积比为1:1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的质量分数为0.1-0.3％。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的降温为降至温度为28-32℃，静置时间为10-20小时。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中的干燥温度为40-60℃。
9.一种权利要求1或2所述的甲苯磺酸妥舒沙星分散片的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)粘合剂的配制，将聚维酮K-30用乙醇搅拌溶解，澄清无固化物后加入纯化水混合，备用；
(2)制粒；按照处方比例称量好甲苯磺酸妥舒沙星、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、二氧化硅，放入制粒机制粒，搅拌混合，将配好的粘合剂溶液倒入混合好的原辅料内，制成软材，继续搅拌，然后制成颗粒；
(3)干燥、过筛整粒；
(4)总混，将整粒好的干燥颗粒与处方量的羧甲基淀粉钠、阿司帕坦、硬脂酸镁、草莓香精一起均匀混合；
(5)压片、内包、入库。
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