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CN106163529A - 包含无定形索非布韦的固体组合物 - Google Patents

包含无定形索非布韦的固体组合物 Download PDF

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CN106163529A
CN106163529A CN201580018422.4A CN201580018422A CN106163529A CN 106163529 A CN106163529 A CN 106163529A CN 201580018422 A CN201580018422 A CN 201580018422A CN 106163529 A CN106163529 A CN 106163529A
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Abstract

包含索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量为至少55％重量。

Description

包含无定形索非布韦的固体组合物
本发明涉及包含无定形索非布韦的固体组合物和该固体组合物的制备方法。本发明进一步涉及包含该固体组合物的药物组合物。更进一步，本发明涉及固体组合物和包含该固体组合物的药物组合物用于治疗丙型肝炎的用途。
式(I)的索非布韦
IUPAC名称：2-(((S)-(((2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-氨基)丙酸(S)-异丙酯是抑制RNA聚合酶(丙型肝炎病毒利用该酶复制其RNA)的药物。
在WO 2010/135569 A中，将索非布韦描述为对湿气不稳定的化合物。特别是发现在40℃的影响因素条件和75％的相对湿度(RH)下，几小时后索非布韦发生潮解。与其晶形相比，无定形索非布韦湿气稳定性甚至更差，在约50％以上的相对湿度下潮解。另一方面，与其晶形相比，认为给药至患者时，无定形索非布韦显示较高的溶解度。
在很多其他药物中，WO 2013/101550 A描述了索非布韦(称为PSI-7977)。本文件涉及据说可用于对无定形原料药内在物理稳定性分级的理论评估工具。作为指示物理稳定性的参数，对结晶趋势进行说明。WO 2013/101550 A公开了据说稳定的组合物(未给出药物特定类型相关的任何细节)，其中可含1-50％重量的药物，但优选药物含量在5-15％重量的范围内。WO 2013/101550 A中并未公开用于经受相应稳定性试验的具体组合物的单一实际例子。仍要进一步讲，WO 2013/101550 A的理论实例涉及HCV抑制药，一般教导仅10％重量的极低药物含量。
因此，本发明着重解决的问题是提供包含无定形索非布韦的含有大量索非布韦的稳定组合物。
令人惊讶的是，发现如果提供含无定形索非布韦和至少一种可药用基质化合物的固体组合物，其中固体组合物基本由无定形索非布韦和至少一种可药用的基质化合物组成，则能够解决该问题。
因此，本发明涉及包含以下成分的固体组合物：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量。
进一步讲，本发明涉及包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用基质化合物，其中所述方法包括：将索非布韦埋入至少一种可药用的基质化合物组成的基质，从索非布韦在至少一种溶剂中的溶液开始，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少为5.5∶4.5。
固体组合物
按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，优选本发明的固体组合物索非布韦含量在55-95％重量的范围内，更优选在55-92％重量范围内。更优选固体组合物的索非布韦含量在55-90％重量的范围内，更优选在60-85％重量范围内，更优选在70-80％重量范围内。按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，优选的固体组合物中索非布韦含量在70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量的范围内。优选的范围也为74-76％重量。
与现有技术的教导相比，特别是WO 2013/101550 A的教导，本发明提供了制备含高索非布韦含量的组合物的可能性，能够向需要其的患者给药仅一些或甚至仅一个剂量的索非布韦。更特别地是关于剂型，例如片剂，这些高索非布韦含量允许制备患者容易吞咽的较小片剂。
根据本发明，组合物中所含索非布韦的至少99％重量为无定形形式。组合物中所含索非布韦，优选至少99.5％重量，更优选至少99.6％重量，更优选至少99.7％重量，更优选至少99.8％重量，更优选至少99.9％重量为无定形形式。组合物中所含索非布韦，更优选至少99.95％重量，更优选至少99.99％重量为无定形形式。本发明的上下文中使用的术语“无定形形式”与索非布韦有关，接受X射线粉末衍射光谱检查时，不含任何可检测的晶形。
根据本发明，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成。优选至少99.5％重量，更优选至少99.6％重量，更优选至少99.7％重量，更优选至少99.8％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物，由索非布韦和至少一种基质化合物组成。更优选至少99.95％重量，更优选至少99.99％重量的固体组合物，由索非布韦和至少一种基质化合物组成。
WO 2013/101550 A中公布的某些组合物(可将其视为实例，并描述了含索非布韦以外的药物至少10％重量的组合物)，除该药物和基质材料共聚维酮外，还含有表面活性剂，即维生素E TPGS、脱水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇单辛酸酯或维生素E TGPS与月桂甘醇FCC的组合。按组合物的总重量计，公开该组合物中这些表面活性剂的存在量非常大(7％，重量比)。因此，WO 2013/101550 A在其最具体的实施例中教导，如果需提供物理稳定的组合物，需强制使用大量的表面活性剂。令人惊讶的是，对于含索非布韦至少55％重量的本发明固体组合物，发现制备物理稳定的组合物时不需要此类表面活性剂。因此，本发明也涉及上述固体组合物，包含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的维生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)或脱水山梨醇单月桂酸酯或维生素E TPGS与月桂甘醇FCC的组合。优选本发明涉及上述固体组合物，包含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的聚山梨酯20或聚山梨酯40或聚山梨酯60或聚山梨酯80或Cremophor RH 40或Cremophor EL或Gelucire 44/14或Gelucire 50/13或维生素E TPGS或丙二醇月桂酸酯或月桂基硫酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯或两种或多种物质的组合。更优选本发明涉及上述固体组合物，包含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧基硬脂酸酯，例如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，也称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)；或聚氧乙烯山梨醇酐的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐的单脂肪酸酯(例如聚乙二醇(20)山梨醇酐单油酸酯(吐温80))、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯(吐温40)或聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(吐温20)，或聚乙烯烷基酯，例如聚氧乙烯(3)月桂醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡醚、聚氧乙烯(2)硬脂醚、聚氧乙烯(5)硬脂醚)；或聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)壬基苯醚、聚氧乙烯(4)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)辛基苯醚；或聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(丙二醇单月桂酸酯，例如丙二醇单月桂酸酯FCC)；或蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或山梨醇酐脂肪酸单酯，例如山梨醇酐单月桂酸酯(司盘20)、山梨醇酐单油酸酯(司盘40)或山梨醇酐硬脂酸酯；或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；或其组合或混合物；或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407或两种或多种物质的组合。更优选本发明涉及上述固体组合物，含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的可药用表面活性剂(HLB值2-20)。更优选本发明涉及上述固体组合物，含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的可药用非离子型表面活性剂。更优选本发明涉及上述固体组合物，包含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的可药用表面活性剂。在每种情况下，重量％数值均按固体组合物的总重量计。
关于至少一种可药用的基质化合物，令人惊讶地发现，实施动态蒸汽吸附测定时显示特殊特性的基质化合物，特别适合作为本发明的基质化合物。特别是发现即使在高索非布韦含量下，这些基质化合物能够稳定本发明的固体组合物中的无定形索非布韦，例如55-95％重量范围的索非布韦含量，优选在55-92％重量的范围内，更优选在55-90％重量的范围内，更优选在60-85％重量的范围内，更优选在70-80％重量的范围内。因此，虽然在这么高的索非布韦含量下，固体组合物中所含基质化合物的相应数量必然较低，接受动态蒸汽吸附测定时显示特殊特性的基质化合物，能够将索非布韦稳定在无定形式。因此，令人惊讶地发现，虽然本发明的优选固体组合物的索非布韦含量明显高于本领域中教导的含量，从而具有明显较低的稳定基质化合物含量，特别是下文所述的优选基质化合物能够提供稳定的固体组合物，甚至在影响因素条件下，特别是在40℃/75％相对湿度下，不会潮解。仍更进一步讲，发现本发明的固体组合物中所含无定形索非布韦，在本发明的固体组合物中未显示任何结晶趋势。
因此，本发明涉及上述固体组合物，它具有至少95％，优选至少98％，更优选至少99％的湿气稳定性，其中将湿气稳定性定义为相对于所述暴露前固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量，暴露于40℃/75％相对湿度8周后固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量。本申请上下文中使用的术语“所述暴露前”涉及暴露于40℃/75％相对湿度、制备后直接贮藏于25℃/30％相对湿度前的固体组合物。因此，本发明也涉及上述固体组合物，它具有至少95％，优选至少98％，更优选至少99％的湿气稳定性，其中将湿气稳定性定义为相对于制备后置25℃/30％相对湿度下贮藏的固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量，暴露于40℃/75％相对湿度8周后固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量。
关于本发明优选的基质化合物的特殊特性，接受动态蒸汽吸附测定时，在这些基质化合物的吸附-解吸等温线中，发现25℃/75％相对湿度下质量差异Δm(解吸)大于或等于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。甚至更优选，25℃/75％相对湿度下质量差异Δm(解吸)大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。不希望受任何理论约束，认为与优选基质化合物的相应化学和/或物理性质相关的特殊孔径性能和/或特殊表面性质，即便在该固体组合物的此类低基质化合物含量下，也可引起其稳定该固体组合物中无定形索非布韦的特殊、有利的适用性。关于动态蒸汽吸附测定和25℃/75％相对湿度下Δm(解吸)与Δm(吸附)值的测定，特别参考本发明的参比实施例4。
因此，本发明涉及包含以下成分的固体组合物：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，优选在55-90％重量的范围内，优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中在至少一种基质化合物的吸附-解吸等温线中，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
关于至少一种可药用的基质化合物，发现特别是亲水聚合物，优选亲水性水溶性聚合物，和硅基无机吸附剂为适用的基质化合物。优选从以下选择至少一种基质化合物：亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。例如，至少一种基质化合物选自：亲水聚合物，优选亲水性水溶性聚合物，和其两种或多种物质的组合；或由硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合；或至少一种亲水聚合物、优选亲水性水溶性聚合物和至少一种硅基无机吸附剂的组合。
亲水聚合物的实例包括但不限于多糖，优选纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇基共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸的盐类、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、聚磷酸酯、聚噁唑啉和其两种或多种物质的混合物。更特别的亲水聚合物的实例包括但不限于纤维素衍生物，其选自烷基纤维素，优选甲基纤维素、乙基纤维素或丙基纤维素；羟烷基纤维素，优选羟甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素，优选羟乙甲纤维素(HEMC)或羟丙甲纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素，优选羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟乙基羧甲基纤维素(HECMC)；羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素(HPMCA)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)和其两种或多种物质的混合物。
硅基无机吸附剂的实例包括但不限于二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合。例如，硅基无机吸附剂选自：二氧化硅和其两种或多种物质的组合；硅酸盐和其两种或多种物质的组合；至少一种二氧化硅和至少一种硅酸盐。本发明的上下文中使用的术语“硅酸盐”，涉及含阴离子硅化合物、优选氧化物的自然存在或合成化合物。此类硅酸盐的实例包括但不限于包含结构单元[SiO4]4-的岛状硅酸盐、包含结构单元[Si2O7]6-的俦硅酸盐、包含结构单元[SinO3n]2n-的环形硅酸盐、包含结构单元[SinO3n]2n-的单链链状硅酸盐、包含结构单元[Si4nO11n]6n-的双链链状硅酸盐、包含结构单元[SinO5n]2n-的层状硅酸盐或包含结构单元[AlxSiyO2(x+y)]x-的具有3D框架的网状硅酸盐。本发明的上下文中使用的术语“二氧化硅”，涉及自然存在或合成的二氧化硅。此类二氧化硅的例子包括但不限于烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅。
令人惊讶的是，发现优选具有指定pH范围(优选pH至少6.0)的硅基无机吸附剂。更优选至少一种基质化合物的pH在6.0-9.0的范围内，更优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。关于硅基无机吸附剂的pH及其测定，参考本发明的参比实施例1。
一般而言，可以想到本发明的固体组合物含有pH介于上述指定优选范围内的至少一种硅基无机吸附剂和pH偏离这些范围的至少一种硅基无机吸附剂。优选本发明的固体组合物中包含的所有硅基无机吸附剂的pH均在上述指定优选范围内。
如上文所述，本发明的固体组合物包括至少一种亲水、优选水溶性聚合物和/或至少一种硅基无机吸附剂。一般而言，本发明的固体组合物可能含有至少一种亲水、优选水溶性聚合物和/或至少一种硅基无机吸附剂。优选本发明的固体组合物包括至少一种亲水、优选水溶性聚合物或至少一种硅基无机吸附剂。优选本发明的固体组合物包括至少一种、两种或三种、优选一种或两种，更优选一种亲水、优选水溶性聚合物作为基质化合物。优选本发明的固体组合物包括至少一种、两种或三种，优选一种或两种，更优选一种硅基无机吸附剂作为基质化合物。
第一优选的实施方案
因此，根据本发明的第一优选的实施方案，至少一种基质化合物包含至少一种硅基无机吸附剂，优选由至少一种、更优选一种硅基无机吸附剂组成。
因此，本发明也涉及包含以下物质的固体组合物：式(I)的索非布韦和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，其中至少一种基质化合物由至少一种硅基无机吸附剂组成，优选由至少一种、更优选一种硅基无机吸附剂组成，其中在硅基无机吸附剂的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
另外，本发明也涉及包含以下物质的固体组合物：式(I)的索非布韦和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，其中至少一种基质化合物包含至少一种硅基无机吸附剂，优选由至少一种、更优选一种硅基无机吸附剂组成，其中在硅基无机吸附剂的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中硅基无机吸附剂的pH在6.0-9.0的范围内，优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。
优选至少一种硅基无机吸附剂的油吸附量在1.0-5.0ml/g的范围内，优选在1.3-4.5ml/g的范围内，更优选在1-5-4.0的范围内。一般而言，认为本发明的固体组合物含有油吸附量介于上述指定优选范围内的至少一种硅基无机吸附剂和油吸附量偏离这些范围的至少一种硅基无机吸附剂。优选本发明的固体组合物中包含的所有硅基无机吸附剂的油吸附量，均在上述指定优选范围内。
优选至少一种硅基无机吸附剂的堆密度在10-500g/ml的范围内，优选在30-400g/ml的范围内，更优选在50-300ml/g的范围内。一般而言，认为本发明的固体组合物含有堆密度介于上述指定优选范围内的至少一种硅基无机吸附剂和堆密度偏离这些范围的至少一种硅基无机吸附剂。优选本发明的固体组合物中包含的所有硅基无机吸附剂的堆密度，均在上述指定优选范围内。
优选二氧化硅选自：烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合，例如烟雾硅胶-沉淀硅胶的组合，或烟雾硅胶-胶体二氧化碳的组合，或烟雾硅胶-硅胶的组合，或沉淀硅胶-硅胶的组合，或沉淀硅胶-胶体二氧化硅的组合，或硅胶-胶体二氧化硅的组合，或烟雾硅胶-沉淀硅胶-硅胶的组合，或烟雾硅胶-硅胶-胶体二氧化硅的组合，或沉淀硅胶-硅胶-胶体二氧化硅的组合，或烟雾硅胶-沉淀硅胶-硅胶-胶体二氧化硅的组合。优选的二氧化硅包括但不限于市售化合物72FP、244FP，二者均来自Grace。
优选硅酸盐为铝硅酸盐，更优选还含有至少一种碱金属元素，其选自Li、Na、K、Rb、Cs和其两种或多种物质的组合，优选Li、Na、K和其两种或多种元素的组合，更优选Na、K和其两种或多种元素的组合，和/或至少一种碱土金属元素，其选自Mg、Ca、Sr、Ba和其两种或多种元素的组合，优选Mg、Ca、Ba和其两种或多种元素的组合，优选由Mg、Ca和其两种或多种元素的组合。更优选硅酸盐为铝硅酸盐，还含有至少一种碱土金属元素，其选自Mg、Ca、Sr、Ba和其两种或多种元素的组合，优选Mg、Ca、Ba和其两种或多种元素的组合，优选Mg、Ca和其两种或多种元素的组合。更优选硅酸盐为还含有Mg的铝硅酸盐。优选的硅酸盐包括但不限于市售化合物UFL2、US2，二者均来自Fuji Chemical IndustryCo.，Ltd.。
因此，本发明也涉及上文所述的固体组合物，其中至少一种硅基无机吸附剂选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合，其中硅酸盐优选铝硅酸盐，其优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁。
一般而言，二氧化硅和/或硅酸盐可为晶体或无定形形式。优选至少90％重量，更优选至少95％重量，更优选至少99％重量的至少一种硅基无机吸附剂为无定形形式。更优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量，更优选至少99.99％重量的至少一种硅基无机吸附剂为无定形形式。
第二优选的实施方案
根据本发明的第二优选的实施方案，至少一种基质化合物包含至少一种亲水、优选水溶性聚合物，优选由至少一种、更优选一种亲水性、优选水溶性聚合物组成。
因此，本发明也涉及包含以下物质的固体组合物：式(I)的索非布韦和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，其中至少一种基质化合物优选由亲水、优选水溶性聚合物组成，其中在亲水、优选水溶性聚合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
优选至少一种亲水、优选水溶性聚合物的水溶性为至少10g/L，更优选至少15g/L，更优选至少20g/L，更优选至少25g/L，更优选至少30g/L，每种情况下均为23℃、大气压力。
亲水、优选水溶性聚合物的实例包括但不限于多糖，优选纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙二醇基共聚物、聚丙烯酸、聚丙烯酸的盐类、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、果胶、甲壳素衍生物、壳聚糖衍生物、聚磷酸酯、聚噁唑啉和其两种或多种物质的混合物或组合。
关于至少一种亲水、优选水溶性聚合物的化学性质，优选多糖和多糖衍生物。多糖可为同多糖或杂多糖。此外，多糖可为自然存在的化合物或合成的化合物。关于多糖的衍生物，优选在多糖的单糖单元的一个或多个羟基衍生的化合物。多糖和多糖衍生物包括但不限于纤维素和纤维素衍生物，例如烷基纤维素，例如甲基纤维素、乙基纤维素或丙基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素，例如羟乙甲纤维素(HEMC)或羟丙甲纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)、羟乙基羧甲基纤维素(HECMC)；羧甲基纤维素钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素(HPMCA)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)和其两种或多种物质的混合物或组合。
优选至少一种亲水、优选水溶性聚合物包含优选由纤维素衍生物组成，纤维素衍生物选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的混合物。更优选至少一种亲水、优选水溶性聚合物包含、更优选由羟丙甲纤维素(HPMC)组成。
优选纤维素衍生物、优选羟烷基烷基纤维素，更优选羟丙甲纤维素的重均分子量(Mw)在7-225kDa的范围内，更优选在7-100kDa的范围内，更优选在7-30kDa的范围内。根据本发明，固体组合物可能含有两种或多种纤维素衍生物，优选两种或多种羟烷基烷基纤维素，更优选两种或多种仅重均分子量Mw不同的羟丙甲纤维素。
优选纤维素衍生物、优选羟烷基烷基纤维素，更优选羟丙甲纤维素的分子取代度(DS)在0.3-2.8的范围内，更优选在0.6-2.5的范围内，更优选在1.0-2.3的范围内，更优选在1.3-2.0的范围内。根据本发明，固体组合物可能含有两种或多种纤维素衍生物，优选两种或多种羟烷基烷基纤维素，更优选两种或多种仅分子取代度不同的羟丙甲纤维素。参数DS描述了指定羟烷基烷基纤维素的每个脱水葡萄糖单元的羟烷基烷基化位点数。
还根据本发明，固体组合物可能含有两种或多种纤维素衍生物，优选两种或多种羟烷基烷基纤维素，更优选两种或多种分子取代度和重均分子量Mw不同的羟丙甲纤维素。
另外，本发明也涉及包含以下物质的固体组合物：式(I)的索非布韦和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，其中至少一种基质化合物包含、优选由纤维素衍生物组成，纤维素衍生物选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的混合物，纤维素衍生物优选包含、更优选由羟丙甲纤维素组成。
进一步优选本发明也涉及包含以下物质的固体组合物：式(I)的索非布韦和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，其中至少一种基质化合物包含至少一种硅基无机吸附剂，优选由至少一种、更优选一种硅基无机吸附剂组成，其中在硅基无机吸附剂的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，所述固体组合物的湿气稳定性至少95％，优选至少98％，更优选至少99％，其中将湿气稳定性定义为相对于所述暴露前固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量，暴露于40℃/75％相对湿度8周后固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量。
进一步优选，本发明涉及包含以下物质的固体组合物：式(I)的索非布韦和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，其中至少一种基质化合物包含、优选由亲水、优选水溶性聚合物组成，其中在亲水、优选水溶性聚合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中亲水、优选水溶性聚合物选自羟烷基烷基纤维素和两种或多种物质的混合物，亲水性、优选水溶性聚合物优选包含、更优选由羟丙甲纤维素组成，所述固体组合物的湿气稳定性至少95％，优选至少98％，更优选至少99％，其中将湿气稳定性定义为相对于所述暴露前固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量，暴露于40℃/75％相对湿度8周后固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量。
优选本发明的固体组合物为固体分散物。本发明的上下文中使用的术语“固体分散物”涉及固态组合物，即不是液态或气态的状态，其中将无定形索非布韦分散于固体分散物所含的至少一种可药用的基质化合物中，优选溶于固体分散物所含的至少一种可药用的基质化合物中。
固体组合物的制备方法
本发明也涉及包含无定形索非布韦的固体组合物的制备，特别是上文所述固体组合物。
因此，本发明涉及包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选文中所述固体组合物的制备方法，所述方法包括：通过熔融至少一种可药用的固态基质化合物以及固态索非布韦，优选通过热熔法，更优选通过热熔挤出法，将索非布韦埋入由至少一种可药用基质化合物组成的基质，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少为5.5∶4.5。
因此，本发明涉及包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选文中所述固体组合物的制备方法，所述方法包括：将索非布韦埋入由至少一种可药用的基质化合物组成的基质，从索非布韦在至少一种溶剂中的溶液开始，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少为5.5-4.5。
根据本发明，可按照所有能够想到的方法制备索非布韦溶液(用作固体组合物制备的起始物料)。例如，可用无定形索非布韦、以一种或多种晶形存在的结晶性索非布韦、索非布韦盐、索非布韦溶剂化物、索非布韦水合物或其两种或多种物质的组合制备溶液。
例如，有可能从结晶性索非布韦(以晶形1存在)制备的溶液开始。例如，WO 2011/123645 A中描述了索非布韦晶形1的制备。
此外，有可能从无定形索非布韦制备的溶液开始。因此，本发明也涉及上文所述方法，其中用至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量为其无定形形式的索非布韦，制备索非布韦在至少一种溶剂中的溶液。
无定形索非布韦的制备方法不存在特殊限制。一般而言，可用以至少一种晶形或无定形形式或至少一种晶形与无定形形式混合物的形式存在的索非布韦制备无定形索非布韦。优选用至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形(例如晶形1)存在的索非布韦制备无定形索非布韦。一般而言，对结晶性和/或无定形索非布韦实施熔融方法，优选热熔法，更优选热熔挤出法，得到无定形索非布韦，或溶于至少一种溶剂，对所得溶液实施至少一个处理步骤，得到无定形索非布韦。优选将结晶性和/或无定形索非布韦(优选结晶性索非布韦)溶于至少一种溶剂，对所得溶液实施至少一个处理步骤，得到无定形索非布韦。关于至少一种溶剂，不存在特殊限制。优选从以下选择至少一种溶剂：水、C1-C3酮类、C1-C2卤代烃类、C1-C4醇类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种溶剂的组合，更优选水、C1-C4醇类、C1-C3酮类和其两种或多种溶剂的组合，其中更优选至少一种溶剂包含、更优选由水和C1-C4醇，优选水和乙醇，或包含、更优选由丙酮组成。关于得到无定形索非布韦的至少一个处理步骤，只要得到无定形索非布韦，不存在特殊限制。优选该处理步骤包括：对至少一部分索非布韦溶液实施冻干或快速干燥，优选快速干燥，其中快速干燥优选包含至少一个雾化方法，更优选通过喷雾干燥或喷雾制粒实施，优选通过喷雾干燥。在快速干燥前，可根据索非布韦含量对索非布韦溶液进行浓缩，例如通过过滤、离心分离、蒸发、将索非布韦加入溶液或这些方法中两种或多种方法的组合。
因此，本发明也涉及上文所述方法，其中通过以下方法制备索非布韦，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)使(i)中提供的索非布韦经受熔融方法，优选热熔法，更优选热熔挤出法，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
因此，本发明也涉及上文所述方法，其中通过以下方法制备索非布韦，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)将按照(i)所得索非布韦的至少一部分溶于至少一种溶剂，得到包含索非布韦的溶液；
(iii)对按照(ii)所得溶液的至少一部分，任选在浓缩后，实施冻干或快速干燥，优选快速干燥，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
只要得到无定形索非布韦，优选的快速干燥方法喷雾干燥不受特殊限制。例如，使用的入口温度可在50-100℃的范围内。例如使用的出口温度可在20-70℃的范围内。
一般而言，本发明也涉及至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦的制备方法，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)将按照(i)所得索非布韦的至少一部分溶于至少一种溶剂，得到包含索非布韦的溶液；
(iii)对按照(ii)所得溶液的至少一部分，任选在浓缩后，实施快速干燥，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦；
其中(ii)中的至少一种溶剂优选选自：水、C1-C3酮类、C1-C2卤代烃类、C1-C4醇类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种溶剂的组合，更优选水、C1-C4醇类、C1-C3酮类和其两种或多种溶剂的组合，其中更优选至少一种溶剂包含、更优选由水和C1-C4醇组成，优选水和乙醇，或包含、更优选由丙酮组成。
根据本发明，优选得到固体组合物，其中至少99％重量由固体索非布韦和至少一种基质化合物组成。更优选得到固体组合物，其中至少99.5％重量，更优选至少99.6％重量，更优选至少99.7％重量，更优选至少99.8％重量，更优选至少99.9％重量由索非布韦和至少一种基质化合物组成。更优选得到固体组合物，其中至少99.95％重量，更优选至少99.99％重量由索非布韦和至少一种基质化合物组成。
因此，本发明涉及包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选上文所述固体组合物的制备方法，所述方法包括：通过熔融至少一种可药用的固态基质化合物以及固态索非布韦，优选通过热熔法，更优选通过热熔挤出法，将索非布韦埋入由至少一种可药用基质化合物组成的基质，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少为5.5∶4.5，其中除用于固体组合物的制备的索非布韦和至少一种基质化合物外，制备方法后至多1％重量，优选至多0.5％重量，更优选至多0.4％重量，更优选至多0.3％重量，更优选至多0.2％重量，更优选至多0.1％重量，更优选至多0.05％重量，更优选至多0.01％重量的化合物留在固体组合物中，其中所述重量百分比按制备方法所得最终固体组合物的总重量计。
因此，本发明涉及包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选上文所述固体组合物的制备方法，所述方法包括：将索非布韦埋入至少一种可药用的基质化合物组成的基质，从索非布韦在至少一种溶剂中的溶液开始，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少为5.5∶4.5，其中除用于固体组合物的制备的索非布韦和至少一种基质化合物外，制备方法后至多1％重量，优选至多0.5％重量，更优选至多0.4％重量，更优选至多0.3％重量，更优选至多0.2％重量，更优选至多0.1％重量，更优选至多0.05％重量，更优选至多0.01％重量的化合物留在固体组合物中，其中所述重量百分比按制备方法所得最终固体组合物的总重量计。
优选本发明涉及上述方法，其中除索非布韦和至少一种基质化合物外，固体组合物的制备使用低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的维生素E TPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)或脱水山梨醇单月桂酸酯或维生素E TPGS与月桂甘醇FCC的组合。优选本发明涉及上述方法，其中除按照(i)提供的固体索非布韦和(ii)中采用的至少一种基质化合物外，固体组合物的制备采用低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0-0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的聚山梨酯20或聚山梨酯40或聚山梨酯60或聚山梨酯80或Cremophor RH 40或Cremophor EL或Gelucire 44/14或Gelucire50/13或维生素E TPGS或丙二醇月桂酸酯或月桂基硫酸钠或脱水山梨醇单月桂酸酯或其两种或多种物质的组合。更优选本发明涉及上述方法，其中除按照(i)提供的固体索非布韦和(ii)中采用的至少一种基质化合物外，固体组合物的制备采用低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯或聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL；BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油氧代硬脂酸酯，例如聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40，也称为聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)；或聚氧乙烯山梨醇酐的单脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)山梨醇酐的单脂肪酸酯(例如聚乙二醇(20)山梨醇酐单油酸酯(吐温80))、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯(吐温40)或聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯(吐温20)，或聚乙烯烷基酯，例如聚氧乙烯(3)月桂醚、聚氧乙烯(5)鲸蜡醚、聚氧乙烯(2)硬脂醚、聚氧乙烯(5)硬脂醚)；或聚氧乙烯烷基芳基醚，例如聚氧乙烯(2)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)壬基苯醚、聚氧乙烯(4)壬基苯醚、聚氧乙烯(3)辛基苯醚；或聚乙二醇脂肪酸酯，例如PEG-200单月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯；亚烷基二醇脂肪酸单酯，例如丙二醇单月桂酸酯(丙二醇单月桂酸酯，例如丙二醇单月桂酸酯FCC)；或蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二月桂酸酯；或山梨醇酐脂肪酸单酯，例如山梨醇酐单月桂酸酯(司盘20)、山梨醇酐单油酸酯(司盘40)或山梨醇酐硬脂酸酯；或D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；或其组合或混合物；或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，也称为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407或两种或多种物质的组合。更优选本发明涉及上述方法，其中除索非布韦和至少一种基质化合物外，固体组合物的制备采用低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的可药用的表面活性剂(HLB值2-20)。更优选本发明涉及上述方法，其中除索非布韦和至少一种基质化合物外，固体组合物的制备采用低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的非离子型表面活性剂。更优选本发明涉及上述方法，其中除索非布韦和至少一种基质化合物外，固体组合物的制备采用低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量，更优选低于0.0001％重量，更优选0-0.00001％重量范围的表面活性剂。在每种情况下，重量％数值均按制备方法得到的最终固体组合物的总重量计。
优选固体索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比，在5.5∶4.5-9.5∶0.5的范围内，更优选在5.5∶4.5-9.5∶0.8的范围内。更优选固体索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比，在5.5∶4.5-9∶1的范围内，优选在6∶4-8.5∶1.5的范围内，更优选在7∶3-8∶2的范围内。固体索非布韦相对于至少一种基质化合物的优选范围，在7∶3-7.4∶2.6或7.2∶2.8-7.6∶2.4或7.4∶2.6-7.8∶2.2或7.6∶2.4-8∶2。优选的范围也为7.4∶2.6-7.6∶2.4。本发明的上下文中使用的术语“至少一个基质化合物”涉及采用的所有基质化合物的总和。
关于优选的基质化合物，可引用上文“固体组合物”部分中相应的描述。特别是发现本发明的方法中采用的优选基质化合物的特征在于，在这些基质化合物的吸附-解吸等温线中，25℃/75％相对湿度下质量差异Δm(解吸)大于或等于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。甚至更优选，25℃/75％相对湿度下质量差异Δm(解吸)大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
关于至少一种可药用的基质化合物，发现亲水聚合物(优选亲水性水溶性聚合物)和硅基无机吸附剂为适用的基质化合物。优选至少一种基质化合物选自：亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。例如，至少一种基质化合物选自：亲水聚合物、优选亲水性水溶性聚合物和其两种或多种物质的组合；或硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合；或至少一种亲水聚合物、优选亲水性水溶性聚合物和至少一种硅基无机吸附剂。因此，本发明也涉及上述方法，其中至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。优选硅基无机吸附剂的pH在指定范围内，优选pH至少6.0。更优选硅基无机吸附剂的pH在6.0-9.0的范围内，更优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。例如，优选的pH范围为7.0-7.4或7.2-7.6或7.4-7.8或7.6-8.0。
根据本发明，将至少一种溶剂的溶液中存在的索非布韦，埋入由至少一种可药用的基质化合物组成的基质中。一般而言，可通过所有适宜的方法将固体索非布韦埋入由至少一种可药用的基质化合物组成的基质中。
一般而言，只要索非布韦在所选温度和压力条件下能够基本溶解，不存在使用哪个溶剂或哪个混合物或溶剂组合的特殊限制。本发明的上下文中使用的术语“基本溶解”，涉及溶解至少99％重量，优选至少99.9％重量，更优选至少99.99％重量的索非布韦的方法。
优选从以下物质中选择至少一种溶剂：水、有机溶剂和其两种或多种溶剂的组合，例如水和至少一种有机溶剂的组合，或至少两种有机溶剂的组合。优选从以下物质中选择有机溶剂：C1-C2卤代烃类、C1-C4醇，例如C1醇、C2醇、C3醇或C4醇；C3-C6酮，例如C3酮、C4酮、C5酮或C6酮；C2-C6醚，例如C2醚、C3醚、C4醚、C5醚或C6醚；C3-C5酯，例如C3酯、C4酯或C5酯；和其两种或多种物质的组合。本发明的上下文中使用的术语“Cx”指的是相应化合物的碳原子总数“x”。例如，术语“C2醇”包括乙醇或乙二醇，术语“C3酮”包括丙酮。
根据本发明的方法，优选根据索非布韦溶液制备混合物，它还含有至少一种基质化合物，其中根据至少一种溶剂的化学性质和至少一种基质化合物的化学性质，该混合物可为溶液或分散物，对该混合物实施至少一个适宜的干燥方法，其中干燥后除去至少99％重量，优选至少99.9％重量，更优选至少99.9％重量的至少一种溶剂。
一般而言，根据本发明的方法，可能将索非布韦随至少一种基质化合物加入至少一种溶剂中，对所得混合物实施干燥。
如果采用两种或多种基质化合物，可能将一种或多种第一基质化合物加入到至少一种溶剂中，将索非布韦加入到所得混合物中，将一种或多种第二基质化合物加入到包含索非布韦的所得混合物中。如果采用两种或多种基质化合物，也可能将索非布韦加入到至少一种溶剂的第一份中，将至少一种基质化合物加入到至少一种溶剂的第二份中，适当地合并两个所得混合物。如果采用两种或多种基质化合物，也可能将索非布韦连同一种或多种第一基质化合物加入到至少一种溶剂的第一份中，将一种或多种第二基质化合物加入到至少一种溶剂的第二份中，适当地合并两个所得混合物。此外，如果采用两种或多种基质化合物，也有可能使用其他混合物顺序。
如果采用两种或多种溶剂，可能将索非布韦和至少一种基质化合物加入到一种或多种第一溶剂中，将所得混合物加入到一种或多种第二溶剂中。如果采用两种或多种溶剂，也可能将索非布韦加入到一种或多种第一溶剂中，将至少一种基质化合物加入到一种或多种第二溶剂中，适当地合并两个所得混合物。如果采用两种或多种溶剂，也可能将第一份索非布韦和至少一种基质化合物的第一份加入到一种或多种第一溶剂中，将第二份索非布韦和至少一种基质化合物的第二份加入到一种或多种第二溶剂中，适当地合并两个所得混合物。此外，如果采用两种或多种溶剂，使用其他混合顺序也是可以想到的。
如果采用两种或多种溶剂和两种或多种基质化合物，可相应地修改上述混合物顺序。
根据本发明的第一优选实施方案，至少一种基质化合物选自硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
关于特殊的可以想到的、优选和更优选的硅基无机吸附剂，引用上文“固体组合物”部分中的相应披露。因此，根据本发明的优选方法，至少一种硅基无机吸附剂选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合，优选其pH在6.0-9.0的范围内，更优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内，其中二氧化硅选自烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合，其中硅酸盐为铝硅酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁。根据本发明的特别优选方法，至少一种硅基无机吸附剂，优选pH在6.0-9.0的范围内，更优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内，选自二氧化硅和其两种或多种物质的组合，其中二氧化硅选自由烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合。根据本发明的进一步特别优选的方法，至少一种硅基无机吸附剂，优选其pH在6.0-9.0的范围内，更优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内，选自硅酸盐和其两种或多种物质的组合，其中硅酸盐为铝硅酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁。
在该情况下，其中至少一种基质化合物选自硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合，优选该方法包括将至少一种固态基质化合物与固态索非布韦一起熔融，或该方法包括将至少一种基质化合物分散于包含索非布韦的溶液。
因此，优选能够溶解索非布韦并分散至少一种硅基无机吸附剂的溶剂。优选至少一种适宜的溶剂选自：水、C1-C3酮类、C1-C2卤代烃类、C3-C4醇类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种溶剂的组合，更优选C1-C3酮类和其两种或多种溶剂的组合。更优选至少一种溶剂包含、更优选由丙酮组成。
关于索非布韦和至少一种硅基无机吸附剂相对于至少一种溶剂的重量比，只要最终得到的混合物是将至少一种硅基无机吸附剂分散于索非布韦的至少一种溶剂的溶液所得混合物(可对混合物实施后续的干燥步骤)，则不存在特殊限制。索非布韦+至少一种硅基无机吸附剂(优选索非布韦+至少一种二氧化硅)相对于至少一种溶剂(优选丙酮)的重量比，优选在0.01∶1-0.3∶1的范围内，优选在0.02∶1-0.2∶1的范围内，更优选在0.05∶1-0.2∶1的范围内。索非布韦+至少一种硅基无机吸附剂(优选索非布韦+至少一种硅酸盐，优选铝硅酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁)相对于至少一种溶剂(优选丙酮)的重量比，也优选在0.01∶1-0.3∶1的范围内，优选在0.02∶1-0.2∶1的范围内，更优选在0.05∶1-0.2∶1的范围内。
为加速和/或改进索非布韦在至少一种溶剂中的溶解过程，可应用适宜的方法。例如，通过选择适宜的温度，通过搅拌和/或通过对相应混合物实施超声，可影响溶解过程，其中可在混合过程的整个或一部分或多个部分中应用这些方法。
优选在温度范围10-40℃，更优选在15-35℃的范围内，更优选在20-30℃的范围内，优选在环境压力下，制备至少一种硅基无机吸附剂(优选选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合)在索非布韦溶于至少一种溶剂所得溶液中的分散液。
如上文所述，优选对包含索非布韦和至少一种基质化合物的分散液实施干燥步骤。因此，本发明也涉及上文所述方法，其中埋入包括对分散液实施干燥。
一般而言，不存在所述干燥实施方法的特殊限制。可以想到的干燥方法包括但不限于直接干燥，例如在适宜烘箱中分批干燥或连续干燥或喷雾干燥或喷雾制粒，例如在带式干燥装置中，或过滤或离心分离，接着干燥；间接干燥，例如滚筒干燥或真空干燥或蒸发；和冷冻干燥，例如冻干。可应用两种或多种不同干燥方法的组合。优选对至少一种硅基无机吸附剂，优选选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合在索非布韦溶于至少一种溶剂所得溶液中的分散液实施干燥，包括间接干燥，优选包括蒸发或过滤，更优选包括蒸发和真空干燥，或包括过滤和真空干燥。因此，本发明也涉及上述方法，其中方法包括：对至少一种硅基无机吸附剂，优选选自由二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合在索非布韦溶于至少一种溶剂所得溶液中的分散液，通过过滤分散液或蒸发并任选真空干燥该分散液，实施干燥。
根据本发明的第二优选实施方案，至少一种基质化合物选自亲水、优选水溶性聚合物和其两种或多种物质的组合。
关于特殊的可以想到的、优选和更优选的亲水、优选水溶性聚合物，引用上文“固体组合物”部分中的相应披露。因此，根据本发明的特别优选的方法，至少一种亲水、优选水溶性聚合物包含，优选由纤维素衍生物组成，纤维素衍生物选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的混合物。更优选至少一种亲水、优选水溶性聚合物包含，更优选由羟丙甲纤维素(HPMC)组成，其中纤维素衍生物，优选羟烷基烷基纤维素，更优选羟丙甲纤维素的重均分子量(Mw)优选在7-225kDa的范围内，更优选在7-100kDa的范围内，更优选在7-30kDa的范围内；其中纤维素衍生物，优选羟烷基烷基纤维素，更优选羟丙甲纤维素的分子取代度(DS)优选在0.3-2.8的范围内，更优选在0.6-2.5的范围内，更优选在1.0-2.3的范围内，更优选在1.3-2.0的范围内。
在该情况下，其中至少一种基质化合物选自亲水水溶性聚合物和其两种或多种物质的组合，优选将至少一种固态基质化合物与固态索非布韦一起熔融，或制备索非布韦和至少一种基质化合物的溶液。
因此，优选能够溶解索非布韦以及至少一种亲水性水溶性聚合物的溶剂。优选从以下选择至少一种适宜的溶剂：水、C1-C4醇、C1-C2卤代烃类、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯类和其两种或多种溶剂的组合，更优选水、C1-C4醇和其两种或多种溶剂的组合。更优选至少一种溶剂包含水，更优选水和至少一种C1-C4醇，更优选水和一种C1-C3醇，更优选水和一种C1-C2醇。更优选至少一种溶剂包含，更优选由水和乙醇组成。
关于制备包含索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物的溶液时实施的步骤顺序，不存在特殊限制。例如，可能将索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物加入到至少一种溶剂中，得到所述混合物。也可能将索非布韦加入到至少一种溶剂中，将至少一种亲水性水溶性聚合物加入到所得混合物中。也可能将至少一种亲水性水溶性聚合物加入到至少一种溶剂中，将索非布韦加入到所得混合物中。如果采用两种或多种溶剂，可能将索非布韦加入到一种或多种第一溶剂中，将至少一种亲水性水溶性聚合物加入到一种或多种第二溶剂中，合并所得混合物。如果采用两种或多种溶剂，也可能将索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物加入到一种或多种第一溶剂中，将所得混合物加入到一种或多种第二溶剂中。如果采用两种或多种溶剂，也可能将第一份索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物的第一份加入到一种或多种第一溶剂中，将第二份索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物的第二份加入到一种或多种第二溶剂中，适当地合并两个所得混合物。也有可能使用其他混合顺序。
优选将索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物，优选索非布韦和纤维素衍生物(选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的组合)，更优选索非布韦和羟丙甲纤维素，加入一种或多种第一溶剂中，优选加入一种或多种第一溶剂(选自水、C1-C4醇、C1-C2卤代烃类、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其两种或多种物质的组合，更优选水、C1-C4醇和其两种或多种物质的组合)中，将所得混合物加入到一种或多种第一第二溶剂中，优选加入一种或多种第一溶剂(选自水、C1-C4醇、C1-C2卤代烃类、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其两种或多种物质的组合，更优选水、C1-C4醇和其两种或多种物质的组合)中。更优选将索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物，优选索非布韦和纤维素衍生物(选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的组合)，更优选索非布韦和羟丙甲纤维素，加入到一种或多种C1-C4醇中，优选加入到一种或多种C1-C2醇中，更优选加入一种C1-C2醇中，更优选乙醇，将所得混合物加入到一种或多种包含水的溶剂中，优选加入水中。
关于索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物相对于至少一种溶剂的重量比，只要最终得到的混合物是能够对其实施后续干燥步骤的混合物，则不存在特殊限制。优选索非布韦+至少一种亲水性水溶性聚合物(优选索非布韦+羟丙甲纤维素)相对于至少一种溶剂(优选乙醇和水)的重量比，在0.01∶1-0.3∶1的范围内，优选在0.01∶1-0.2∶1的范围内，更优选在0.01∶1-0.1∶1的范围内。
为加速和/或改进索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物在至少一种溶剂中的溶解过程，可应用适宜的方法。例如，通过选择适宜的温度，通过搅拌和/或通过对相应混合物实施超声，可影响溶解过程，其中在混合过程的整个或一部分或多个部分中可应用这些方法。
优选在温度范围10-40℃，更优选在15-35℃的范围内，更优选在20-30℃的范围内，优选在环境压力下，制备索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物的溶液，优选索非布韦和纤维素衍生物(选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的混合物)的溶液，更优选索非布韦和羟丙甲纤维素的溶液。
如上文所述，优选对包含索非布韦和至少一种基质化合物的溶液实施干燥步骤。因此，本发明也涉及上文所述方法，其中埋入包括对溶液实施干燥。
一般而言，不存在所述干燥实施方法的特殊限制。可以想到的干燥方法包括但不限于直接干燥(例如在适宜烘箱中分批干燥或连续干燥或喷雾干燥或喷雾制粒，例如在带式干燥装置中，或过滤或离心分离)、间接干燥(例如滚筒干燥或真空干燥)和冷冻干燥(例如冻干)。可应用两种或多种不同干燥方法的组合。优选对包含索非布韦和至少一种亲水性水溶液聚合物的溶液实施直接干燥(优选喷雾干燥)或冷冻干燥(优选冻干)。因此，本发明也涉及上文所述方法，其中方法包括：通过冻干该溶液或喷雾干燥该溶液，对包含索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物的溶液实施干燥。
根据上述方法，能够得到或得到固体组合物(优选上文“固体组合物”部分中描述的固体组合物)，特别是上文“固体组合物”部分中描述的固体分散物。因此，本发明也涉及固体组合物，优选通过上文所述方法，特别是将索非布韦埋入由至少一种亲水性水溶性聚合物组成的基质的方法，从索非布韦溶于至少一种溶剂的溶液开始，可得到或得到的固体组合物，其包含索非布韦和至少一种亲水性水溶性聚合物，其中索非布韦相对于至少一种亲水性水溶性聚合物的重量比至少为5.5∶4.5。
根据上述方法，能够得到或得到固体组合物(优选上文“固体组合物”部分中描述的固体组合物)，特别是上文“固体组合物”部分中描述的固体分散物。因此，本发明也涉及固体组合物，优选通过上文所述方法，特别是将索非布韦埋入至少一种硅基无机吸附剂(优选选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合)组成的基质的方法，从索非布韦溶于至少一种溶剂的溶液开始，可得到或得到的固体组合物其包含索非布韦和至少一种硅基无机吸附剂(优选选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合)，其中索非布韦相对于至少一种硅基无机吸附剂(优选选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合)的重量比至少为5.5∶4.5。
药物组合物
仍进一步讲，本发明也涉及包含上述固体组合物的药物组合物。优选药物组合物为口服剂型的形式，其可以是能够压片或不可压片的剂型。本发明的口服剂型优选为压片剂型。本发明的口服剂型优选为颗粒剂、胶囊剂，例如填充有颗粒的胶囊、囊剂、丸剂、糖锭剂、锭剂、含片、软锭剂或片剂(例如无包衣片、包衣片、泡腾片、可溶片、分散片、口分散片、口中使用的片剂、咀嚼片或压出片)。本发明的口服剂型更优选为片剂。
除本发明的固体组合物外，片剂通常含有至少一种可药用的赋形剂。只要对药物组合物的性质无不良影响，可采用任何可药用的赋形剂。一般可想到的可药用赋形剂包括载体(例如固体载体，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和石蜡；或液体载体，例如水、水性或非水液体)、媒介物、稀释剂、溶剂、粘合剂、辅剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、混悬剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、包衣剂、防腐剂、抗氧化剂、加工剂、递药改良剂、使溶液等渗的添加剂、消泡剂、胶囊化物质、表面活性剂、遮光剂、增强剂、蜡、帽防卡剂(例如甘油)和离子交换树脂。Remington′s Pharmaceutical Sciences，15thedition，MackPublishing Co.，New Jersey(1991)中描述了其他可想到的可药用的添加剂。本发明的上下文中使用的术语“可药用赋形剂”和“药用赋形剂”指的是用于制备药物组合物的化合物，公认安全、无毒、无生物或其他不需要的性质，包括适合兽用以及人类药用的赋形剂。
根据本发明的可以想到的实施方案，药物组合物包含本发明的固体组合物和至少一种化合物(选自至少一种稀释剂、至少一种崩解剂、至少一种助流剂、至少一种润滑剂和其两种或多种物质的组合)。
可以想到的是，稀释剂可选自碳酸钙、磷酸二钙、干淀粉、硫酸钙、纤维素、可压缩糖、糖果店的糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、肌醇、高岭土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、粉状糖、预胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球、滑石粉、磷酸钙和其两种或多种物质的组合。
可以想到的是，崩解剂可选自琼脂、褐藻酸、膨润土、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、纤维素、阳离子交换树脂、纤维素、树胶、柑橘皮渣、胶体二氧化硅、玉米淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、瓜尔胶、水合硅酸铝、离子交换树脂(例如Polyacrin钾)、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、改性纤维素胶、改性玉米淀粉、蒙脱土、天然海绵、Polyacrilin钾、土豆淀粉、粉状纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、褐藻酸钠、与酸化剂(酒石酸或枸橼酸)混合物的碳酸氢钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸盐(例如)和其两种或多种物质的组合。
可以想到的是，助流剂可选自胶体二氧化硅、滑石粉、淀粉、淀粉衍生物和其两种或多种物质的组合。
可以想到的是，润滑剂可选自硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸锌及其组合。
可以想到的是，本发明的药物组合物，特别是片剂的形式，可进一步包含包衣剂，可进一步包含掩味剂。可用含水薄膜包衣组合物制备包衣剂，其中含水薄膜包衣组合物可包含成膜聚合物、水和/或作为载体的醇，任选含一种或多种辅剂，例如薄膜包衣工艺中已知的辅剂。包衣剂可选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素硫酸钠、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、玉米醇溶蛋白和丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)和聚乙烯醇。关于包衣剂，薄膜包衣聚合物一般按水性或有机溶剂溶液或含水分散液的形式提供。也可按干式、单独或与其他成分(例如可制成溶液或分散液的增塑剂和/或着色剂)的粉末混合物的形式提供。含水薄膜包衣组合物可进一步含水，作为其他成分的载体。载体任选进一步包含一种或多种水溶性溶剂，例如醇和/或酮。醇的可以想到的实例包括但不限于甲醇、异丙醇、丙醇等。酮的非限制性实例可为丙酮。适用的含水薄膜包衣组合物可包括West Point，Pa.的Colorcon，Inc.市售的那些组合物，商品名为OPADRY和OPADRYII。
因此，本发明也涉及药物组合物的制备，优选口服剂型，更优选片剂，其中所述药物组合物优选为上文所述药物组合物，所述方法包括：
(a)优选根据上文所述方法制备固体组合物，提供上文所述的固体组合物；
(b)将根据(a)提供的固体组合物，优选按照(a)制备，与至少一种可药用的赋形剂混合。
本发明还涉及药物组合物的制备，优选口服剂型，更优选片剂，其中所述药物组合物优选为上文所述药物组合物，所述方法包括：
(a)优选按照上文所述方法制备固体组合物，提供上文所述的固体组合物；
(b)将按照(a)提供的固体组合物，优选按照(a)制备，与至少一种可药用的赋形剂混合；
(c)优选压实和成型按照(b)得到的混合物，得到口服剂型，优选片剂；
(d)任选用至少一种赋形剂包衣按照(c)得到的片剂。
本发明还涉及通过上文所述药物组合物，优选口服片剂，更优选片剂，其可以通过药物组合物的制备方法可得到的或得到，优选口服剂型，更优选片剂。
用途
在人类丙型肝炎的治疗方法中，优选使用本发明的固体组合物或药物组合物，优选口服剂型，更优选片剂。因此，本发明也涉及用于人类丙型肝炎的治疗方法中的上文所述固体组合物或药物组合物。本发明进一步涉及将上文所述固体组合物或药物组合物用于治疗人类丙型肝炎的用途。本发明进一步涉及将上文所述固体组合物或药物组合物用于制备治疗人类丙型肝炎的药物的用途。本发明进一步涉及治疗丙型肝炎的方法，包括：将上文所述固体组合物或药物组合物施用至需要的人类患者。
一般而言，本发明也涉及将可药用的化合物用于稳定式(I)的无定形索非布韦的用途
优选在固体组合物中，优选在固体分散物中和/或在药物组合物中，其中在可药用化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中可药用的化合物优选选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
优选本发明涉及上文所述的用途，其中可药用的化合物包含，优选由纤维素衍生物组成，该衍生物选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的组合，至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含，更优选由羟丙甲纤维素(HPMC)组成。
也优选本发明涉及上文所述的用途，其中可药用的化合物包含，优选由硅基无机吸附剂(选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合)组成，其中二氧化硅选自由烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合，其中硅酸盐优选为铝硅酸盐，优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁，其中更优选至少90％重量，更优选至少95％重量，更优选至少99％重量的至少一种硅基无机吸附剂为无定形形式，其中更优选可药用的化合物的pH在6.0-9.0的范围内，优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。
也优选本发明涉及将可药用的化合物用于稳定固体组合物中、优选固体分散物和/或药物组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
其中按无定形索非布韦和可药用化合物的总重量计，固体组合物的无定形索非布韦含量至少为55％重量，优选55-90％重量，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中可药用的化合物优选选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合，其中在可药用化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。按索非布韦和可药用化合物的总重量计，优选的固体组合物中索非布韦含量范围为70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量。优选的范围也为74-76％重量。
也优选本发明涉及将可药用的化合物用于稳定固体组合物中、优选固体分散物和/或药物组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
其中在可药用化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中可药用的化合物优选选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合，其中按无定形索非布韦和可药用化合物的总重量计，固体组合物的无定形索非布韦含量至少为55％重量，优选55-90％重量，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量。按索非布韦和可药用化合物的总重量计，优选的固体组合物中索非布韦含量范围为70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量。优选的范围也为74-76％重量。
也优选本发明涉及将可药用的化合物用于稳定固体组合物中、优选固体分散物和/或药物组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
其中在可药用化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中可药用的化合物优选选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合，其中按无定形索非布韦和可药用化合物的总重量计，固体组合物的无定形索非布韦含量至少为55％重量，优选55-90％重量，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量。按索非布韦和可药用化合物的总重量计，优选的固体组合物中索非布韦含量范围为70-74％重量或72-76％重量或74-78％重量或76-80％重量。优选的范围也为74-76％重量。
优选本发明涉及将羟丙甲纤维素用于稳定固体组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
优选固体分散物，含羟丙甲纤维素和索非布韦含量至少55％重量，按索非布韦和羟丙甲纤维素的总重量计，优选含量在55-90％重量的范围内，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和羟丙甲纤维素组成，其中固体组合物优选含低于0.1％重量，更优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量的表面活性剂。
也优选本发明涉及将羟丙甲纤维素用于稳定固体组合物中式(I)的固体无定形索非布韦的用途
优选固体分散物，其中在羟丙甲纤维素的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和羟丙甲纤维素组成，其中固体组合物优选含低于0.1％重量，更优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量的表面活性剂。
也优选本发明涉及将羟丙甲纤维素用于稳定固体组合物中式(I)的固体无定形索非布韦的用途
优选固体分散物，含羟丙甲纤维素和索非布韦含量至少55％重量，按索非布韦和羟丙甲纤维素的总重量计，优选含量在55-90％重量的范围内，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中在羟丙甲纤维素的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和羟丙甲纤维素组成，其中固体组合物优选含低于0.1％重量，更优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量的表面活性剂。
特别地，本发明一般涉及将羟丙甲纤维素用于稳定固体组合物中式(I)的固体无定形索非布韦的用途
优选固体分散物，含羟丙甲纤维素和索非布韦含量至少55％重量，按索非布韦和羟丙甲纤维素的总重量计，优选含量在55-90％重量的范围内，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和羟丙甲纤维素组成，其中固体组合物优选含低于0.1％重量，更优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量的表面活性剂，其中更优选在羟丙甲纤维素的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
用下列实施方案和指定从属性与回溯引用所得实施方案的组合阐明本发明：
1.包含以下成分的固体组合物：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量，按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计。
2.实施方案1的固体组合物，按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，含索非布韦量在55-90％重量范围内，优选60-85％重量，更优选70-80％重量。
3.实施方案1或2的固体组合物，其中在至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
4.实施方案1-3中任意一项的固体组合物，其中至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
5.实施方案1-4中任意一项的固体组合物，其中至少一种基质化合物包含至少一种硅基无机吸附剂，优选由至少一种硅基无机吸附剂组成。
6.实施方案5的固体组合物，其中至少一种硅基无机吸附剂的油吸附量在1.0-5.0ml/g的范围内，优选在1.5-4.0ml/g的范围内。
7.实施方案5或6的固体组合物，其中至少一种硅基无机吸附剂的堆密度在10-500g/ml的范围内，优选在30-400g/ml的范围内，更优选在50-300ml/g的范围内。
8.实施方案5-7中任意一项的固体组合物，其中至少一种硅基无机吸附剂选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合，其中硅酸盐优选铝硅酸盐，其优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁，其中更优选至少90％重量，更优选至少95％重量，更优选至少99％重量的至少一种硅基无机吸附剂为无定形形式。
9.实施方案5-8中任意一项的固体组合物，其中至少一种基质化合物的pH在6.0-9.0的范围内，优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。
10.实施方案1-4中任意一项的固体组合物，其中至少一种基质化合物包含至少一种亲水性水溶性聚合物，优选由至少一种亲水性水溶性聚合物组成。
11.实施方案10的固体组合物，其中至少一种亲水性水溶性聚合物在水中的溶解度至少为10g/L，优选至少20g/L，更优选至少30g/L，在每种情况下均为23℃、大气压。
12.实施方案10或11的固体组合物，其中至少一种亲水性水溶性聚合物包含，优选由纤维素衍生物组成，该衍生物选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的组合，至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含，更优选由羟丙甲纤维素(HPMC)组成。
13.实施方案12的固体组合物，其中纤维素衍生物的分子取代度(DS)在0.3-2.8的范围内，优选在0.6-2.5的范围内，更优选在1.0-2.3的范围内，更优选在1.3-2.0的范围内。
14.实施方案12或13的固体组合物，其中纤维素衍生物的重均分子量(Mw)在7-225kDa的范围内，优选在7-100kDa的范围内，更优选在7-30kDa的范围内。
15.实施方案1-14中任意一项的固体组合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99.5％重量，优选至少99.9％重量为无定形形式。
16.实施方案1-15中任意一项的固体组合物，其中至少99.5％重量，优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成。
17.实施方案1-16中任意一项的固体组合物，包含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量的表面活性剂。
18.实施方案1-17中任意一项的固体组合物，湿气稳定性至少95％，优选至少98％，更优选至少99％，其中将湿气稳定性定义为相对于所述暴露前固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量，暴露于40℃/75％相对湿度8周后固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量。
19.实施方案1-18中任意一项的固体组合物，其为固体分散物。
20.药物组合物，其包含根据实施方案1-19中任意一项的固体组合物。
21.实施方案20的药物组合物，其为口服剂型，优选片剂。
22.包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选用于根据实施方案1-19中任意一项的固体组合物的制备，所述方法包括将索非布韦埋入由至少一种可药用的基质化合物组成的基质，从索非布韦在至少一种溶剂中的溶液开始，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少5.5∶4.5，优选在5.5∶4.5-9∶1的范围内，更优选在6∶4-8.5∶1.5的范围内，更优选在7∶3-8∶2的范围内。
23.包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选用于根据实施方案1-19中任意一项的固体组合物的制备，所述方法包括：通过熔融至少一种可药用的固态基质化合物以及固态索非布韦，优选通过热熔法，更优选通过热熔挤出法，将索非布韦埋入由至少一种可药用的基质化合物组成的基质，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少5.5∶4.5，优选在5.5∶4.5-9∶1的范围内，更优选在6∶4-8.5∶1.5的范围内，更优选在7∶3-8∶2的范围内。
24.实施方案22或23的方法，其中在至少一种基质化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
25.实施方案22-24中任意一项的方法，其中至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
26.实施方案22或23或24中任意一项的方法，其中至少一种溶剂选自水、有机溶剂和其两种或多种溶剂的组合，其中有机溶剂优选选自C1-C2卤代烃类、C1-C4醇、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其两种或多种溶剂的组合。
27.实施方案22或24-26中任意一项的方法，其中至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物和其两种或多种物质的组合，其中埋入包括用至少一种溶剂制备索非布韦和至少一种基质化合物的溶液。
28.实施方案27的方法，其中至少一种溶剂选自水、C1-C4醇、C1-C2卤代烃类、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其两种或多种物质的组合。
29.实施方案27或28的方法，其中埋入包括对溶液实施干燥，优选将溶液冻干或将溶液喷雾干燥。
30.实施方案22或24-26中任意一项的方法，其中至少一种基质化合物选自硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合，其中埋入包括将至少一种基质化合物分散于溶液中。
31.实施方案30的方法，其中至少一种基质化合物的pH在6.0-9.0的范围内，优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。
32.实施方案30或31的方法，其中至少一种溶剂选自由水、C1-C3酮、C1-C2卤代烃类、C3-C4醇、C2-C6醚、C3-C5酯和其两种或多种物质的组合。
33.实施方案30-32中任意一项的方法，其中埋入包括对分散液实施干燥，优选过滤分散液或蒸发分散液，优选接着真空干燥。
34.实施方案22或24-33中任意一项的方法，其中从至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量为其无定形形式的索非布韦，制备索非布韦在至少一种溶剂中的溶液。
35.实施方案34的方法，其中通过以下方法制备索非布韦，包括：(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)将按照(i)所得索非布韦的至少一部分溶于至少一种溶剂，得到包含索非布韦的溶液；
(iii)对按照(ii)所得溶液的至少一部分，任选在浓缩后，实施冻干或快速干燥，优选快速干燥，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
36.实施方案35的方法，其中(ii)中的至少一种溶剂选自：水、C1-C3酮类、C1-C2卤代烃类、C1-C4醇类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种溶剂的组合，更优选选自水、C1-C4醇类、C1-C3酮类和其两种或多种溶剂的组合，其中更优选至少一种溶剂包含，更优选由水和C1-C4醇组成，优选水和乙醇，或包含，更优选由丙酮组成。
37.实施方案35或36的方法，其中通过喷雾干燥或喷雾制粒实施快速干燥，优选通过喷雾干燥，其中优选在50-100℃的入口温度范围和20-70℃的出口温度范围内实施喷雾干燥。
38.实施方案34的方法，其中通过以下方法制备索非布韦，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)使(i)中提供的索非布韦经受熔融方法，优选热熔法，更优选热熔挤出法，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
39.药物组合物的制备方法，优选口服剂型，更优选片剂，所述方法包括：
(a)提供实施方案1-19中任意一项的固体组合物，优选按照实施方案22-38中任意一项的方法制备固体组合物；
(b)将按照(a)提供的固体组合物，优选按照(a)可制备或制备，与至少一种可药用的赋形剂混合。
40.固体组合物，按照实施方案22-38中任意一项的方法可得到或得到。
41.药物组合物，按照实施方案39的方法可得到或得到。
42.实施方案1-19或40中任意一项的固体组合物，或实施方案20、21或41中任意一项的药物组合物，其用于治疗人类丙型肝炎的方法中。
43.实施方案1-19或40中任意一项的固体组合物或实施方案20、21或41中任意一项的药物组合物用于治疗人类丙型肝炎的用途。
44.实施方案1-19或40中任意一项的固体组合物或实施方案20、21或41中任意一项的药物组合物用于制备治疗人类丙型肝炎的药物的用途。
45.治疗丙型肝炎的方法，包括施用实施方案1-19或40中任意一项的固体组合物或实施方案20、21或41中任意一项的药物组合物至需要其的人类患者。
46.用可药用的化合物稳定优选固体组合物中、优选固体分散物中和/或药物组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
其中在可药用化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
47.实施方案46的用途，其中按无定形索非布韦和可药用化合物的总重量计，固体组合物含无定形索非布韦至少55％重量，优选含55-90％重量，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和可药用化合物组成。
48.用可药用的化合物稳定固体组合物中、优选固体分散物中和/或药物组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
其中按无定形索非布韦和可药用化合物的总重量计，固体组合物含无定形索非布韦至少55％重量，优选含55-90％重量，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和可药用化合物组成。
49.实施方案48的用途，其中在可药用化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
50.实施方案46-49中任意一项的用途，其中可药用化合物选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
51.实施方案46-50中任意一项的用途，其中可药用的化合物包含，优选由纤维素衍生物组成，该衍生物选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的组合，至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含，更优选由羟丙甲纤维素(HPMC)组成。
52.实施方案46-50中任意一项的用途，其中可药用化合物包含，优选由硅基无机吸附剂选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合组成，其中二氧化硅优选选自由烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合，其中硅酸盐优选铝硅酸盐，其优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁，其中更优选至少90％重量，更优选至少95％重量，更优选至少99％重量的至少一种硅基无机吸附剂为无定形形式。
53.实施方案52的用途，其中可药用化合物的pH在6.0-9.0的范围内，优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。
54.用羟丙甲纤维素稳定固体组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
按索非布韦和羟丙甲纤维素的总重量计，含索非布韦至少55％重量，优选含量在55-90％重量的范围内，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中优选至少99％重量，更优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和羟丙甲纤维素组成。
55.用羟丙甲纤维素稳定固体组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
其中在羟丙甲纤维素的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中优选至少99％重量，更优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和羟丙甲纤维素组成。
56.用羟丙甲纤维素稳定固体组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
按索非布韦和羟丙甲纤维素的总重量计，含索非布韦至少55％重量，优选含量在55-90％重量的范围内，更优选60-85％重量，更优选70-80％重量，其中在羟丙甲纤维素的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中优选至少99％重量，更优选至少99.5％重量，更优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和羟丙甲纤维素组成。
57.实施方案54-56中任意一项的用途，其中固体组合物优选含低于0.1％重量，更优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量的表面活性剂。
58.至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦的制备方法，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)将按照(i)提供的索非布韦的至少一部分溶于至少一种溶剂，得到包含索非布韦的溶液；
(iii)对按照(ii)所得溶液的至少一部分，任选在浓缩后，实施快速干燥，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
59.实施方案58的方法，其中(ii)中的至少一种溶剂选自：水、C1-C3酮类、C1-C2卤代烃类、C1-C4醇类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种溶剂的组合，优选选自水、C1-C4醇类、C1-C3酮类和其两种或多种溶剂的组合，其中更优选至少一种溶剂包含，更优选由水和C1-C4醇组成，优选水和乙醇，或包含，更优选由丙酮组成。
60.实施方案58或59的方法，其中通过喷雾干燥或喷雾制粒实施快速干燥，优选通过喷雾干燥。
61.实施方案60的方法，其中在50-100℃的入口温度范围和20-70℃的出口温度范围内实施喷雾干燥。
62.至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦的制备方法，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)使(i)中提供的索非布韦经受熔融方法，优选热熔法，更优选热熔挤出法，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
通过下列参比实施例、实施例和对比实施例，进一步阐明本发明。
参比实施例1：硅基无机吸附剂的pH测定
取400mg指定硅基无机吸附剂，室温加入10ml DI(去离子)水。搅拌2分钟后，使混合物室温静置2分钟。然后，用pH计测定水相的pH。
参比实施例2：无定形索非布韦的制备和鉴别
2.1喷雾干燥法制备
可按照下列处方制备无定形索非布韦：取按照WO2011/123645 A实施例10制备的1.0g的索非布韦晶形1，溶于20ml丙酮中。经Biichi喷雾干燥器的喷嘴喷雾干燥该溶液(入口温度：60-72℃，出口温度：35-45℃，进料喷雾速度：3-5ml/min)，得到无定形索非布韦。
2.2冻干法制备
按照下列处方制备无定形索非布韦：取按照WO2011/123645 A实施例10制备的400mg的索非布韦晶形1，加入3.5ml乙醇，接着加入12ml DL水。对混合物实施超声(VWR超声清洗装置，室温2-5分钟)，以加速固体物质的溶解。将均匀溶液置液氮浴中冷冻，在0-2mbar的压力下-36℃冻干，得到无定形索非布韦。
2.3鉴别
对按照上文参比实施例2.2得到的索非布韦实施XRD分析如下：用PANalytical X'Pert PRO衍射仪得到X射线粉末衍射图，该衍射仪配有透射几何体系的θ/θ耦合测角仪、配有孔板架的可编程XYZ工作台、配有聚焦镜的Cu-Kalpha 1，2辐照源(波长0.15419nm)和固态PIXcel检测器。在环境条件下，按管电压45kV和管电流40mA记录衍射图，应用的步长为0.013°2θ，每步40s(255个通道)，角范围2°-40°2θ。XRD见图15。
参比实施例3：湿气稳定性的测定
取按照实施例和下文对比实施例制备的指定固体组合物25-30mg，在相对湿度75％和温度40℃的环境下暴露下文表1中规定的时长，如果稳定且未潮解，通过参比实施例2.3中规定的XRD分析其无定形性。
参比实施例4：动态蒸汽吸附(DVS)测定-25℃/75％相对湿度下Δm(解吸)和Δm(吸附)的测定
用SPSx-1μ(1μm)水分吸附分析仪(ProUmid GmbH&Co.KG，Ulm，Germany)记录吸附-解吸等温线，由其得到25℃/75％相对湿度下的Δm(解吸)和Δm(吸附)的数值。
在环境相对湿度(r.h.)下开始指定测定周期，本例中为40％r.h.。将r.h.降至3％，然后降至0％。对于该等温线，在相应插图中使用黑色填充的方框(内部为白色x)。随后，记录吸附等温线，即增大r.h.至5％，然后增至10％，此后按10％步骤增大。达到选择的最高r.h.值后，记录解吸等温线，从10％步骤开始降至10％的r.h.，接着按5％步骤降低r.h.至0％r.h.。最后一步由增大r.h.至环境r.h.组成。关于最后一步得到的等温线，在相应的插图中用黑色填充的方框(内部为白色星号)作为符号。将每步的时间设定至3-5小时。对于所有步骤和所有等温线，将温度设定至25±0.1℃。
为得到Δm(解吸)和Δm(吸附)值，将指定解吸等温线的Δm(解吸)值(y轴绘制)与相应吸附等温线的Δm(吸附)值(y轴绘制)比较(二者均在75％r.h.，x轴绘制)，分析本发明的插图中所示的记录吸附-解吸等温线。
实施例1：包含无定形索非布韦和亲水性水溶性聚合物(作为基质化合物)的固体分散物的制备
E1.1取按照WO2011/123645 A实施例10制备的181mg的索非布韦晶形1和羟丙甲纤维素(HPMC E5，平均Mw 10000g/mol；在市场上从Dow Chemical Co.购买，商品名为Methocel E5)45mg，加入4ml乙醇，接着加入12ml DI水。对混合物实施超声(VWR超声清洗装置，2-5分钟)，以加速固体物质的溶解。将均匀溶液置液氮浴中冷冻，在0-2mbar的压力下按-40℃--30℃的温度冻干。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。环境条件下贮藏的固体分散物的X射线粉末衍射图(XRPD)见图1，影响因素试验后固体分散物的XRPD见图2。图1和2表明，在湿气稳定性试验过程中，固体分散物中所含的索非布韦未结晶。
E1.2取按照WO2011/123645 A实施例10制备的150mg的索非布韦晶形1和羟丙甲纤维素(HPMC E15，平均分子量Mw 17000g/mol；在市场上从Dow Chemical Co.购买，商品名为Methocel E15)50mg，加入4ml乙醇，接着加入12ml DI水。对混合物实施超声(VWR超声清洗装置，2-5分钟)，以加速固体物质的溶解。将均匀溶液置液氮浴中冷冻，在0-2mbar的压力下按-40℃--30℃的温度冻干。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
实施例2：包含无定形索非布韦和硅基无机吸附剂(作为基质化合物)的固体分散物的制备
E2.1取按照WO2011/123645 A实施例10制备的800mg的索非布韦晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韦丙酮溶液，加入50mg pH 7.5的72FP(合成无定形二氧化硅；源自Grace)中。将溶剂置旋转蒸发仪中40℃蒸发，将固体残渣在20-30mbar的压力和室温下减压干燥18h。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。环境条件下贮藏的固体分散物的X射线粉末衍射图(XRPD)见图3，影响因素试验后固体分散物的XRPD见图4。图3和4表明，在湿气稳定性试验过程中，固体分散物中所含的索非布韦未结晶。
E2.2取按照WO2011/123645 A实施例10制备的800mg的索非布韦晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韦丙酮溶液，加入50mg pH 7.6的244FP(合成无定形二氧化硅；来自Grace)中。将溶剂置旋转蒸发仪中40℃蒸发，将固体残渣在20-30mbar的压力和室温下减压干燥18h。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
E2.3取按照WO2011/123645 A实施例10制备的800mg的索非布韦晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韦丙酮溶液，加入50mg pH 7.4的UFL2(无定形合成铝硅酸镁；来自Fuji Chemical Industry Col.，Ltd.)中。将溶剂置旋转蒸发仪中40℃蒸发，将固体残渣在20-30mbar的压力和室温下减压干燥18h。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
E2.4取按照WO2011/123645 A实施例10制备的800mg的索非布韦晶形1，溶于16ml丙酮中。量取3ml索非布韦丙酮溶液，加入50mg pH 7.1的US2(无定形合成铝硅酸镁；来自Fuji Chemical Industry Col.，Ltd.)中。将溶剂置旋转蒸发仪中40℃蒸发，将固体残渣在20-30mbar的压力和室温下减压干燥18h。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
对比实施例1：包含无定形索非布韦和亲水性水溶性聚合物(作为基质化合物)的固体分散物的制备
CE1.1按实施例1执行对比实施例1。用羟丙基纤维素(HPC；在市场上从AshlandInc.购买，商品名为LF)替代HPMC E5。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
CE1.2按实施例1执行对比实施例1。用聚乙烯吡咯烷酮(PVP 40；在市场上从西格玛-奥德里奇购买)替代HPMC E5。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
CE1.3按实施例1执行对比实施例1。用聚乙烯己内酰胺-聚乙烯醋酸酯-聚乙二醇接枝共聚物(在市场上从BASF SE购买)替代HPMC E5。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
对比实施例2：包含无定形索非布韦和硅基无机吸附剂(作为基质化合物)的固体分散物的制备
CE2.1按实施例2.1执行对比实施例2.1。用pH 5.7的AL-1FP(合成无定形二氧化硅；来自Grace)替代pH 7.5的72FP。按照参比实施例3，对得到的固体分散物实施湿气稳定性试验。结果总结于下文表1中。
表1
实施例和对比实施例的固体分散物的稳定性-ΔΔm/％＝Δm(解吸)/％-Δm(吸附)/％
上文表1中所示稳定性试验的结果明确表明，ΔΔm值≥0％的基质化合物，特别是选自亲水性水溶性聚合物和硅基无机吸附剂、ΔΔm值≥0％的基质化合物，即便在相对湿度75％的环境下经过40℃影响因素条件8周后，也能使固体组合物中的无定形索非布韦稳定。另一方面，不管基质化合物是否为例如水溶性聚合物(对比实施例CE1.1、CE1.2、CE1.3)或硅基无机吸附剂(对比实施例CE2.1)，不符合ΔΔm≥0％要求的基质化合物，在相对湿度75％的环境下40℃影响因素条件8周后，未显示稳定固体组合物中无定形索非布韦的有利影响。
附图简述
图1显示了制备后按照参比实施例3作湿气稳定性试验前，按照实施例E1.1所得固体分散物的XRPD。XRPD测定的参数，与参比实施例2.3中所述参数相同。x轴表示2θ/°值，从左向右在5、10、15、20、25和35处有刻度线。y轴表示计数强度，从下往上在0、200、400、600和800处有刻度线。
图2显示了按照参比实施例3作湿气稳定性试验后，按照实施例E1.2所得固体分散物的XRPD。XRPD测定的参数，与参比实施例2.3中所述参数相同。x轴表示2θ/°值，从左向右在5、10、15、20、25和35处有刻度线。y轴表示计数强度，从下往上在0、200、400、600和800处有刻度线。
图3显示了制备后按照参比实施例3作湿气稳定性试验前，按照实施例E2.1所得固体分散物的XRPD。XRPD测定的参数，与参比实施例2.3中所述参数相同。x轴表示2θ/°值，从左向右在5、10、15、20、25和35处有刻度线。y轴表示计数强度，从下往上在0、200、400、600和800处有刻度线。
图4显示了按照参比实施例3作湿气稳定性试验后，按照实施例E2.2所得固体分散物的XRPD。XRPD测定的参数，与参比实施例2.3中所述参数相同。x轴表示2θ/°值，从左向右在5、10、15、20、25和35处有刻度线。y轴表示计数强度，从下往上在0、200、400、600和800处有刻度线。
图5显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物HPMC E5(实施例E1.1)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0和90.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-6.0、-4.0、-2.0、0.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0和12.0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
图6显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物HPMC E15(实施例E1.2)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-5，0、0，0、5，0、10，0、15，0、20，0、25，0、30，0、35，0、40，0和45，0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
图7显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物72FP(实施例E2.1)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。Y轴表示Δm值(％)，从下往上在-10，0、0，0、10，0、20，0、30，0、40，0、50，0、60，0、70，0、80，0和90，0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
图8显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物244FP(实施例E2.2)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-20，0、0，0、20，0、40，0、60，0、80，0和100，0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
图9显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物UFL2(实施例E2.3)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-20，0、-10.0、0，0、10.0、20，0、30.0、40，0、50.0、60，0和70.0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
图10显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物US2(实施例E2.4)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-20，0、-10.0、0，0、10.0、20，0、30.0、40，0、50.0、60，0、70.0和80.0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
图11显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物HPC、LF(对比实施例CE1.0)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-5，0、0，0、5，0、10，0、15，0、20，0、25，0、30，0、35，0和40，0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
在75％r.h.下，Δm(解吸)的数值为10.0％，Δm(吸附)的数值为10.2％；因此，表1中定义的ΔΔm值为-0.2，因此＜0。
图12显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物PVP 40(对比实施例CE1.2)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。Y轴表示Δm值(％)，从下往上在-10，0、0，0、10，0、20，0、30，0、40，0、50，0和60，0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
在75％r.h.下，Δm(解吸)的数值为26.9％，Δm(吸附)的数值为27.4％；因此，表1中定义的ΔΔm值为-0.5，因此＜0。
图13显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物Soluplus(对比实施例CE1.3)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-5，0、0，0、5，0、10，0、15，0、20，0、25，0、30，0、35，0、40，0和45，0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
在75％r.h.下，Δm(解吸)的数值为10.4％，Δm(吸附)的数值为10.6％；因此，表1中定义的ΔΔm值为-0.2，因此＜0。
图14显示了按参比实施例4中所述记录的基质化合物AL-1FP(对比实施例CE2.1)的DVS等温线。x轴表示r.h.(相对湿度，％)，从左到右在0.0、10.0、20.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、80.0、90.0和100.0处有刻度线。y轴表示Δm值(％)，从下往上在-20，0、-15，0、-10，0、-5，0、0，0、5，0、10，0和15，0处有刻度线。Δm(解吸)值是从解吸等温线得到(符号：●)，Δm(吸附)值是从吸附等温线得到(符号：■)。
图15显示了按照参比实施例2.2制备的无定形索非布韦的XRPD。测定参数见参比实施例2.3。XRPD测定的参数，与参比实施例2.3中所述参数相同。x轴表示2θ/°值，从左向右在5、10、15、20、25和35处有刻度线。y轴表示计数强度，从下往上在0、200、400、600和800处有刻度线。
引用的现有技术
-WO 2010/135569 A
-WO 2013/101550 A
-WO 2011/123645 A

Claims (27)

1.包含以下成分的固体组合物：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，其中组合物中包含的索非布韦至少99％重量为无定形形式，至少99％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成，其中按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，固体组合物的索非布韦含量至少为55％重量。
2.权利要求1的固体组合物，按索非布韦和至少一种基质化合物的总重量计，含索非布韦量在55-90％重量的范围内，优选60-85％重量，更优选70-80％重量。
3.权利要求1或2的固体组合物，其中在至少一种可药用基质化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
4.权利要求1-3中任意一项的固体组合物，其中至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
5.权利要求1-4中任意一项的固体组合物，其中至少一种基质化合物包含至少一种硅基无机吸附剂，优选由至少一种硅基无机吸附剂组成，其中至少一种硅基无机吸附剂优选选自二氧化硅、硅酸盐和其两种或多种物质的组合，其中二氧化硅优选选自烟雾硅胶、沉淀硅胶、硅胶、胶体二氧化硅和其两种或多种物质的组合，其中硅酸盐优选铝硅酸盐，其优选包含至少一种碱金属元素和/或至少一种碱土金属元素，更优选至少一种碱土金属元素，更优选镁，其中更优选至少90％重量，更优选至少95％重量，更优选至少99％重量的至少一种硅基无机吸附剂为无定形形式。
6.权利要求5的固体组合物，其中至少一种基质化合物的pH在6.0-9.0的范围内，优选在6.5-8.5的范围内，更优选在7.0-8.0的范围内。
7.权利要求1-4中任意一项的固体组合物，其中至少一种基质化合物包含至少一种亲水性水溶性聚合物，优选由至少一种亲水性水溶性聚合物组成，其中至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含，更优选由纤维素衍生物组成，该衍生物选自羟烷基烷基纤维素和其两种或多种物质的混合物，至少一种亲水性水溶性聚合物优选包含，更优选由羟丙甲纤维素(HPMC)组成。
8.权利要求1-7中任意一项的固体组合物，其中组合物中所含索非布韦的至少99.5％重量，优选至少99.9％重量为无定形形式，其中至少99.5％重量，优选至少99.9％重量的固体组合物由索非布韦和至少一种基质化合物组成。
9.权利要求1-8中任意一项的固体组合物，其包含低于0.1％重量，优选低于0.01％重量，更优选低于0.001％重量的表面活性剂。
10.权利要求1-9中任意一项的固体组合物，湿气稳定性至少95％，优选至少98％，更优选至少99％，其中将湿气稳定性定义为相对于所述暴露前固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量，暴露于40℃/75％相对湿度8周后固体组合物中存在的固体无定形索非布韦量。
11.权利要求1-10中任意一项的固体组合物，其为固体分散物。
12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任意一项的固体组合物，所述药物组合物优选为口服剂型，优选片剂。
13.包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选用于权利要求1-11中任意一项的固体组合物的制备，所述方法包括将索非布韦埋入由至少一种可药用的基质化合物组成的基质，从索非布韦在至少一种溶剂中的溶液开始，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少5.5∶4.5，优选在5.5∶4.5-9∶1的范围内，更优选在6∶4-8.5∶1.5的范围内，更优选在7∶3-8∶2的范围内。
14.包含以下成分的固体组合物的制备方法：式(I)的索非布韦
和至少一种可药用的基质化合物，优选用于权利要求1-11中任意一项的固体组合物的制备，所述方法包括：通过熔融至少一种可药用的固态基质化合物以及固态索非布韦，优选通过热熔法，更优选通过热熔挤出法，将索非布韦埋入由至少一种可药用的基质化合物组成的基质，其中索非布韦相对于至少一种基质化合物的重量比至少5.5∶4.5，优选在5.5∶4.5-9∶1的范围内，更优选在6∶4-8.5∶1.5的范围内，更优选在7∶3-8∶2的范围内。
15.权利要求13或14的方法，其中在至少一种基质化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)。
16.权利要求13-15中任意一项的方法，其中至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
17.权利要求13或15或16中任意一项的方法，其中至少一种溶剂选自水、有机溶剂和其两种或多种溶剂的组合，其中有机溶剂优选选自C1-C4醇、C1-C2卤代烃类、C3-C6酮、C2-C6醚、C3-C5酯和其两种或多种溶剂的组合。
18.权利要求13或15-17中任意一项的方法，其中至少一种基质化合物选自亲水性水溶性聚合物和其两种或多种物质的组合，其中埋入包含用至少一种溶剂制备索非布韦和至少一种基质化合物的溶液，其中至少一种溶剂优选选自水、C1-C4醇类、C1-C2卤代烃类、C3-C6酮类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种物质的组合，所述埋入优选进一步包含对溶液实施干燥，优选将溶液冻干或喷雾干燥该溶液。
19.权利要求13或15-17中任意一项的方法，其中至少一种基质化合物选自硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合，其中埋入包括将至少一种基质化合物分散于溶液中，其中至少一种溶剂优选选自水、C1-C3酮类、C1-C2卤代烃类、C3-C4醇类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种物质的组合，所述埋入优选进一步包括对分散物实施干燥，优选过滤该分散物或蒸发该分散物，优选接着进行真空干燥。
20.权利要求13或15-19中任意一项的方法，其中用至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量为其无定形形式的索非布韦，制备索非布韦在至少一种溶剂中的溶液，其中优选通过以下方法制备索非布韦，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形形式或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)将按照(i)所得索非布韦的至少一部分溶于至少一种溶剂，得到包含索非布韦的溶液；
(iii)对按照(ii)所得溶液的至少一部分，任选在浓缩后，实施冻干或快速干燥，优选快速干燥，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦；
其中(ii)中的至少一种溶剂优选选自：水、C1-C3酮类、C1-C2卤代烃类、C1-C4醇类、C2-C6醚类、C3-C5酯类和其两种或多种溶剂的组合，更优选水、C1-C4醇类、C1-C3酮类和其两种或多种溶剂的组合，其中更优选至少一种溶剂包含，更优选由丙酮组成，快速干燥优选通过喷雾干燥或喷雾制粒，更优选通过喷雾干燥实施。
21.药物组合物的制备方法，优选口服剂型，更优选片剂，所述方法包括：
(a)提供权利要求1-11中任意一项的固体组合物，优选按照权利要求13-20中任意一项的方法制备固体组合物；
(b)将按照(a)提供的固体组合物、优选按照(a)可制备的或制备的，与至少一种可药用的赋形剂混合。
22.固体组合物，其按照权利要求13-20中任意一项的方法可得到的或得到。
23.药物组合物，其按照权利要求21的方法可得到的或得到。
24.根据权利要求1-11或22中任意一项的固体组合物，或根据权利要求12或23的药物组合物，其用于治疗人类丙型肝炎的方法。
25.用可药用的化合物稳定优选固体组合物中、优选固体分散物中和/或药物组合物中式(I)的无定形索非布韦的用途
其中在可药用化合物的吸附-解吸等温线中，按照动态蒸汽吸附测定法测定时，25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(解吸)大于或等于、优选大于25℃/75％相对湿度下的质量差异Δm(吸附)，其中可药用化合物优选选自亲水性水溶性聚合物、硅基无机吸附剂和其两种或多种物质的组合。
26.至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦的制备方法，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形形式或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)将按照(i)所得的索非布韦的至少一部分溶于至少一种溶剂，得到保护索非布韦的溶液；
(iii)对按照(ii)所得溶液的至少一部分，任选在浓缩后，实施快速干燥，优选喷雾干燥，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
27.至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦的制备方法，包括：
(i)提供至少一种晶形或无定形或至少一种晶形与无定形形式的混合物的索非布韦，优选提供至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以至少一种晶形存在的索非布韦；
(ii)使(i)中提供的索非布韦经受熔融方法，优选热熔法，更优选热熔挤出法，得到至少95％重量，优选至少99％重量，更优选至少99.9％重量以其无定形形式存在的索非布韦。
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