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CN1061600A - 化学方法 - Google Patents

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CN1061600A CN91110928A CN91110928A CN1061600A CN 1061600 A CN1061600 A CN 1061600A CN 91110928 A CN91110928 A CN 91110928A CN 91110928 A CN91110928 A CN 91110928A CN 1061600 A CN1061600 A CN 1061600A
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G·赫杰
M·S·N·万德来
E·米克
S·伏拉吉
L·德里孜尼
P·库莫茨
M·扎伯
I·扎莫里
K·T·N·伊罗
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Abstract

本发明涉及通式I的化合物 及其盐。
式I的化合物用作镇咳药。

Description

本发明涉及通式Ⅰ的新的3H-嘌呤，其药用盐，制备该新化合物和含式Ⅰ的化合物及其药用盐为活性成分的药物组合物的方法。
通式Ⅰ中
Figure 911109285_IMG5
R代表C1-4烷基或氢
通式Ⅰ的化合物可用于治疗呼吸器官的疾病，各种生物碱及其衍生物，如吗啡碱化合物中的可待因（codeine）已经用于呼吸系统疾病的治疗，作为镇咳药。
这些化合物具有许多中枢神经系统性副作用，因此需制备副作用较低的新镇咳药。最近已制备了各种3，5-二取代-1，2，4-二恶唑用作镇咳药，而且其中许多已用于人类治疗（嗽位明，呱乙恶唑（INN））
由于具有支气管活性，已知各种黄嘌呤衍生物可较好地用于呼吸系统治疗。这些化合物的最好的代表是茶碱。已知1，2，4-二恶唑和黄嘌呤的新组合物同时具有镇咳和支气管活性（HU-PSNOS，190.377和197.5764）。
需强调的是尽管治疗中使用的黄嘌呤衍生物中嘌呤环上N-1，N-7和N-3氮原子上的氢可被各种基团取代，但其通常为N-3总被取代。
我们惊奇地发现，通式Ⅰ的新二恶唑甲基-3H-嘌呤具有优良的药理特性，主要用于治疗呼吸器官疾病，而且这些性质特别适用伴有咳嗽的支气管气喘。
当测定式Ⅰa化合物的镇咳活性时，以广泛应用的镇咳药可待因和美沙芬为参照化合物，当测定式Ⅰa化合物的支气管抗喘活性时，以众所周知的茶碱为参照物。
式Ⅰa化合物的镇咳活性的测定在猫上进行，由电刺激喉上神经诱导咳嗽（R.Domenjoz，Arch.EXP.Path，1952，19）。
该试验化合物以静注和口服胃管给药时，实验表明，式Ⅰa的化合物当静注和口服给药时均具有显著的镇咳作用，其活性强度与参照镇咳药的活性相同，但其活性持续时间在静注和口服给药时均超过参照物的活性持续时间，表1）表1
神经电刺激诱导咳嗽的猫口服镇咳药的ED50值
化合物Ia 盐酸可待因 氢溴酸美沙芬
口服ED50(±S.D.)mg/kgp＜0.001 3.74(±0.2) 4.33(±0.1) 3.89(±0.2)
将豚鼠用15%柠檬酸喷雾剂诱导咳嗽（I.Erdely，L.Tardos，Arzneim.Forsch.1966，617），测定镇咳药的活性。镇咳药经口服给药，一小时后测定活性，在该试验中证实式Ⅰa的化合物为一有效的镇咳药，其活性超过参照镇咳药（表2）。
表2 豚鼠经15％柠檬酸喷雾剂诱导咳嗽 ， 口服给药一小时后测定镇咳药的ED50值
化合物Ia 盐酸可待因 氢溴酸美沙芬
口服ED50(±S.D)mg/kgp＜0.001 3.04(±0.10) 12.84(±4.40) 5.26(±1.72)
式Ⅰ的化合物与参照镇咳药相反，其未显示呼吸抑制活性，相反，根据体外和体内实验，其支气管收缩药的活性已被消除。当通过累积剂量系列测定抗组织胺活性时，式Ⅰa化合物对豚鼠气管平滑肌的活性与茶碱的活性相似（表3）。
表3 离体豚鼠气管平滑肌组织胺收缩活性的抑制
试验化合物 pd2′ Emax%
Ia茶碱 5.48(±1.42)5.38(±1.24) 3644
对于组织胺诱导的呼吸阻力增加的抑制作用用猫进行测试（M.A.Wasserman，D.W.Du  Charme，Postaglandinss，1977，255）。
以3μg/Rg的剂量静注组织胺诱导呼吸阻力增加，以4mg/Rg的剂量在十二指肠内注入式Ⅰa的化合物和茶碱，在10-120分钟的时间内测定呼吸阻力增加的降低，结果表明式Ⅰa化合物的活性几乎是茶碱的二倍，而且活性持续时间长（表4）。
表4
以4mg/Rg的剂量经十二指扬给药降低组织胺诱导的气管阻力增加
试验化合物 最大活性％ 相对疗效
Ia茶碱 28.215.7 1.791.00
式Ⅰa化合物对于防止豚鼠实验性气喘（过敏反应）具有显著且令人满意的效果。静注单一剂量的1ug/Kg的卵清蛋白使豚鼠致敏（Andersson，Brattsand，Br，J.Pharmacol.1982，139）。40天后，以10mg/Kg的剂量，静注试验化合物，麻醉肌松弛，人工呼吸的动物气管给3mg/Rg的卵清蛋白，动物气管阻力增加的防止可在各种时间间隔测定，结果列于表5。
豚鼠试验记录
组别：正常，化合物Ⅰa，茶碱
给肌肉松弛剂后，麻醉，准备，人工呼吸.
1.测定，静注10mg/Rg活性成份，5分钟后，气管内刺激（o  min）
2.测定：气管内刺激后3分钟
3.测定：气管内刺激后6分钟
4.测定：气管内刺激后12分钟
5.测定：气管内刺激后24分钟
表5
气管卵清蛋白（OA）刺激后致敏豚鼠的阻力CR＝Pa/ml/s）变化（正压呼吸：90/min和体积为3ml）
正常  Ⅰa  茶碱
例数  （n）：  6  6  6
体重：  635±40  731±36  716±18
静注10mg/Rg后：10.72±1.50  8.07±0.93  11.04±0.26
OA后3分钟：  6.53±3.28  9.21±0.84  12.87±1.06
δ：-4.20±3.74  1.14±0.77  1.83±1.05
OA后6分钟：  11.81±1.93  9.41±0.91  14.65±0.93
δ：  1.09±1.80  1.34±0.96  3.61±1.04
OA后12分钟：  16.32±2.15  10.10±0.94  14.18±0.54
δ：  5.60±1.02  2.03±0.44  3.14±0.65
OA后24分钟：  18.16±2.45  9.92±1.11  14.11±0.51
δ：  7.44±1.55  1.85±0.64  3.07±0.39
δ：静注10mg/Rg后，测定值的偏差（自身对照）（正常组用生理盐水溶液）。
表5表明，式Ⅰa化合物明显降低豚鼠的实验性气喘，其活性超过茶碱，即，气管阻力的增加被抑制。
式Ⅰa的化合物由于无茶碱所特有的CNS和喷门副作用，其支气管和抗喘活性即更为重要。
式Ⅰa的化合物还具有较优的毒性数据，小鼠口报给药DL50＞2000mg/Kg，与可待因，美沙茶和茶碱的毒性比较，式Ⅰa化合物的治疗指数比参照化合物大一个数量（盐酸可待因小鼠DL50359.2mg/Kg（口服），美沙芬氢溴酸盐小鼠DL50：165.9mg/Kg（口服），茶碱小鼠DL50215mg/Kg（口服））。式Ⅰa化合物的一个突出的优点是：尽管其具有中等程度的水溶性，但其可完全而迅速地被有机体吸收，口服时不需形成盐。
本发明的式Ⅰ的化合物优选通过将通式Ⅱ的化合物
Figure 911109285_IMG7
-其中X代表卤素或磺酸酯基
与式Ⅲ的黄嘌呤（下式）反应进行制备，
Figure 911109285_IMG8
其中R如前定义，
反应在有机溶剂和/或稀释剂中，优选二甲基甲酰胺或醇类，优选正丁醇，并在无机碱存在下进行，优选碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，优选碳酸钾，或式Ⅲ的黄嘌呤的碱金属盐。优选其钠或钾盐与式Ⅱ的化合物，在有机溶剂和/或稀释剂存在下，在20到150℃，优选40到100℃进行反应。
式Ⅰ的化合物为中等酸性，与碱金属所成的盐可通过式Ⅰ的化合物与碱金属氧化物，（优选氢氧化钠或氢氧化钾）的等摩尔混合物的水溶液进行蒸发进行准备，所形成的钠盐或钾盐是水溶性的。
通式Ⅰ的化合物或其盐或单独使用或以药物组合物的形式使用，药物组合物可以糖浆，片剂，包衣片，胶囊与常用的赋形剂一起使用，药物组合物可含有0.2-100%的活性成份，日剂量取决于病人的年龄，给药的方法和目的，及病人的体重，其范围可在1-500mg内。本发明由下列实例进一步说明，但并不将本发明的范围限制于此。
实例1
将3.32g的1-甲基-黄嘌呤（K.A.Chkhidvadze，O.Magidson，Med，Prom，S.S.S.R，1958，16）和1.45g的碳酸钾悬浮于40ml的二甲基甲酰胺，其后，在85℃将混合物搅拌20分钟，并在此温度下在15分钟内滴加3.43g的3-氯甲基-5-甲基-1，2，4-二恶唑（J.Wood，German，Publication，No.1，915，495）并在该温度将混合物继续搅拌90分钟，混合物趁热过滤，滤液减压蒸发，残余物用15ml水研制，固体产物抽吸过滤，并用水洗，得到4.3g产物，先用38ml的10%盐酸水溶液，随后用50%乙醇水溶液进行结晶，活性炭作澄清剂。得到3g（60%）3，7-二氢-1-甲基-7-[（5-甲基-1，2，4-二噁唑-3-基）-甲基]-3H-嘌呤-2，6-二酮（式Ⅰ的化合物），熔点：243-245℃
HNMR（[D6]DMSO）：δ＝2.56（S，3H，CH3）;3.13（S，3H，CH3）;5.65（S，2H，CH2）;8.1[S，1H，＝（CH）-];12.16（vb，1H，4-NH）。
实例2
将3.5g的1-甲基-黄嘌呤和8.14ml的10%的氢氧化钠溶液混合，振摇成溶液，很快在混合物中生成固体沉淀，减压蒸除水，残余物中痕迹量的水经甲苯共沸蒸馏除去。所得的1-甲基-黄嘌呤钠盐悬浮于二甲基甲酰胺中，与实例1中的3-氯甲基-5-甲基-1，2，4-二恶唑反应得到相同产率的式Ⅰa的化合物。
实例3
片剂：化合物Ⅰa  2.0g
淀粉  97.0g
磷酸钙  100.0g
硬脂酸镁  1.0g
总：200.0g
按已知的工艺将粉状混合物制成1000片200mg的片剂，所以每片含有2mg活性成分。
实例4
糖浆：化合物Ⅰa  4.0g
柠檬汁  200.0ml
苯甲酸溶液  20.0ml
水  100.0ml
糖浆  1000.0ml
活性成分溶于热水中，加500ml糖浆，及其它成分，加糖浆1000ml，每ml糖浆溶液含4mg活性成分。

Claims (8)

1、制备通式Ⅰ的化合物
Figure 911109285_IMG2
及其盐的方法，其中，R代表氢或C1-4直链或支链烷基，
其包括α)将通式Ⅱ的化合物
Figure 911109285_IMG3
-其中X代表卤素或磺酸酯基与通式Ⅲ的化合物反应
Figure 911109285_IMG4
-其中R如前述；或
b)将通式Ⅲ的化合物的盐，其中R如前所述，与通式Ⅱ的化合物反应，其中X为卤素或磺酸酯基。
2、权利要求1的方法a），其包括反应在碱存在下进行。
3、权利要求1的方法a）或b），其包括：反应在有机溶剂和/或稀释剂中进行。
4、权利要求1的方法b），其包括：应用通式Ⅲ化合物的碱金属盐，其中R如前所述。
5、通式Ⅰ的化合物及其盐，其中R代表氢或C1-4直链或支链烷基。
6、3，7-二氢-1-甲基-7-〔（5-甲基-1，2，4-二噁唑-3-基）-甲基〕-3H-嘌呤-2，6-二酮。
7、含有一种或多种通式Ⅰ的化合物，其中R如权利要求1中所述，和/或其盐及一或多种药用载体或赋形剂的药用组合物。
8、制备药用组合物的方法，其包括：将一或多种通式Ⅰ的化合物和/或其盐，其中R如权利要求1中所述，与一种或多种药用载体或赋形剂混合，并将该混合物转变成药用组合物。
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