[go: up one dir, main page]

CN106138080A - 核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染疾病药物的应用 - Google Patents

核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染疾病药物的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN106138080A
CN106138080A CN201510155790.5A CN201510155790A CN106138080A CN 106138080 A CN106138080 A CN 106138080A CN 201510155790 A CN201510155790 A CN 201510155790A CN 106138080 A CN106138080 A CN 106138080A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound shown
compound
acid
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510155790.5A
Other languages
English (en)
Inventor
尹正
尚鲁庆
曾德斌
张瑞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nankai University
Original Assignee
Nankai University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nankai University filed Critical Nankai University
Priority to CN201510155790.5A priority Critical patent/CN106138080A/zh
Publication of CN106138080A publication Critical patent/CN106138080A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及核苷类化合物I和化合物II在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染疾病药物的应用，还涉及其各种光学异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物以及前药在制备治疗HCV感染疾病药物的应用。本发明还涉及含有式I和式II结构核苷类化合物的药物组合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用。式I和式II所示化合物中R1、R2、R3和AA如说明书所定义。

Description

核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染疾病药物的应用
技术领域
本发明设计一类抗病毒的化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法。具体地，本发明提供一类核苷类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物在治疗HCV感染方面的应用。
背景技术
丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝脏疾病。HCV感染是慢性肝脏疾病的主要原因，例如肝硬化和肝癌。据世界卫生组织报道，目前感染了丙型肝炎的患者已经超过了两亿，并且每年有三至四百万的新患者增加，其中每年大概有35,000-50,000人死于和丙型肝炎相关的疾病。一旦感染了丙型肝炎病毒，大约20％的人能够自动清除病毒，但是其余80％的人将终生携带此病毒。10％-20％的丙型肝炎病毒慢性感染者将最终发展为肝硬化和肝炎。丙型肝炎的传播途径主要为血液传播、性传播和母婴传播。传统治疗丙型肝炎的方法主要为单独使用α-干扰素或者和核苷类药物联用，例如利巴韦林。最新发展的药物索非布韦(Sofosbuvir)和利巴韦林联用可以治疗丙型肝炎2型和3型。索非布韦、聚乙二醇干扰素注射液和利巴韦林联用对治疗丙型肝炎1型和4型具有良好疗效。
丙型肝炎病毒的基因是一条折叠的单股正链RNA，由大约9600个碱基组成，编码大约3010个氨基酸组成的多聚蛋白。在感染的细胞内多聚蛋白经剪切变成结构蛋白C，E1和E2，以及非结构(NS)蛋白NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B。非结构蛋白为病毒的复制提供催化位点。NS3蛋白酶水解多聚蛋白以释放NS4B、NS5A和NS5B。NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶，在以单股RNA链为模板合成双股RNA链的过程中起着不可或缺的作用。因此NS5B聚合酶是HCV复制复合体中必需的一部分(K.lshi，et al.，Hepology，1999，29：1227-1235；V.Lohmann，et al，Virology，1998，249：108-118)。抑制HCV NS5B聚合酶的活性可以阻止双链HCV RNA的形成，因此NS5B聚合酶成为治疗丙型肝炎的重要药物靶点。
核苷和核酸类抑制剂是NS5B聚合酶重要的一类抑制剂，对HCV各种亚型都有较好的抑制活性，并且不易引起耐药突变。核苷化合物的修饰主要集中在碱基和核糖上(Sofia，M.J.et al.，Journal of Medicinal Chemistry 2012，55，2481-2531)。核糖3′-位具有很强的保守性，被其他基团取代或者保护后将导致抑制剂活性丧失。4′-位被叠氮或者氟取代后仍能够显示出较好的活性。2′-位的修饰主要是在β-位引入烷基以及羟基被氟取代，得到2′-C-β-烷基-2′-α-羟基核苷或者2′-C-β-烷基-2′-α-氟核苷(US20050009737，WO2006031725A2，WO2008045419A1，WO2010135569A)。目前为止，2′-C-α-烷基-2′-β-羟基核苷或者2′-C-α-烷基-2′-β-氟核苷，特别是2′-C-α-甲基-2′-β-氟核苷，没有文献和专利报道。
发明内容：
本发明涉及式I和式II的核苷类化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗HCV感染疾病药物的应用。这些化合物作为其药学上可接受的盐和/或水合物，或者作为药物组合物成分(无论其是否与其他治疗丙型肝炎的抗病毒剂，抗感染药，免疫调节剂或抗生素同时给药)而用于抑制HCV病毒的RNA聚合酶，或者预防/治疗一项或多项HCV病毒感染症状。
更具体的说，本发明涉及式I和式II化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗HCV感染疾病药物的应用：
其中
R1表示甲基，乙基，环丙基，乙烯基，乙炔基；
R2表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；
R3表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；
AA表示氨基酸，如L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-甘氨酸、D-甘氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-色氨酸、D-色氨酸、L-蛋氨酸、D-蛋氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸和D-苏氨酸。
在本发明的实施例中，所述式I和式II所示化合物可为：式I和式II所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、药学上可接受的酯、结晶水化合物或溶剂化物。
进一步的，
在本发明实施例中，R1优选甲基，乙基，乙炔基，环丙基；
在本发明实施例中，R2优选氢，2，4-二氯苄基，乙酰基，2-甲基丙酰基；
在本发明实施例中，R3优选氢，2，4-二氯苄基，乙酰基，2-甲基丙酰基；
在本发明实施例中，AA优选甘氨酸，L-丙氨酸，D-丙氨酸，L-缬氨酸，D-缬氨酸，L-苯丙氨酸，D-苯丙氨酸，L-色氨酸，D-色氨酸，L-蛋氨酸，D-蛋氨酸。
由此，根据本发明的实施例，优选地，本发明所述的化合物选自下列化合物中的任意一种，但不局限于此，其中P的手性为R、S或消旋：
本发明的核苷类化合物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域技术人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
在本发明中所使用的术语，如本文所述，除非另行提及，均适用下列的定义：
关于实例，R或S用于指明不对称中心的绝对构型，这指明是用于整个化合物的说明而不是单独取代基的说明。
本文所用的“药学可接受的酯”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，意指化合物式I和式II的酯，其中该分子的任何羧基官能基，优选的是羧基终端，被烷氧羰基官能团置换：
其中R部分是选自烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、己基)；烷氧烷基(如甲氧乙基)；烷氧酰基(如乙酰氧基甲基)；芳烷基(如苄基)；芳氧烷基(如苯氧乙基)；芳基(如苯基)。可视需要被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。其他适当的前药酯，将其列入本文中以作参考。这类在药学上可接受的酯，通常在哺乳动物体内，被水解转化为化合物式I和式II的酸形式。
关于上述的酯类，除非另行指定，任何存在的烷基部分均有利地含有1到6个碳原子，特别是1至6个碳原子。任何存在于该酯类中的芳基部分，均有利地包括苯基基团。
本文中“药物上可接受的盐”一词是指式I和式II化合物的盐，其在正常医学治疗中，适用于人及动物的组织接触而无毒性，无刺激性，无过敏反应等。一般是水溶性或油溶性，或是易分散的，并在其使用上是有效的。此词包括药物上可接受的酸加成盐和药物上可接受的碱加成盐。
“药物上可接受的酸加成盐”一词是指保持生物活性及游离态碱的性质，并且是非生物上或其他方面不需要的，其与无机酸如硫酸，硝酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氨基磺酸等，及有机酸如醋酸，三氟醋酸，三氯醋酸，肉桂酸，柠檬酸，马来酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，苯磺酸，乙醇酸，苹果酸，乳酸，丙二酸，草酸，烟酸，丁二酸，水杨酸，硬脂酸，酒石酸，对氨基苯磺酸，三甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，扁桃酸，果胶酯酸，苦味酸，丙酸等所形成的盐。
“药物上可接受的碱加成盐”一词是指保持生物活性及游离态酸的性质，并且是非生物上或其他方面不需要的，其是与无机碱如氨或铵或金属阳离子如，钠，镁，铜，锌，钙，钾，铝等的氢氧化物或碳酸盐所形成的盐，特别优选的是铵，钾，钠，钙，镁盐。由药物上可接受的有机的非毒性的碱衍生的盐包括伯胺，仲胺及叔胺，季铵化合物，经取代的胺，包括天然的经取代的胺，环胺以及碱离子交换树脂，如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，异丙基胺，三丁基胺，乙醇胺，二乙醇胺，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，胆碱，甜菜碱，亚乙基二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，哌嗪，哌啶，嘌呤，四甲基铵化合物，四乙基铵化合物，吡啶，N，N二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N，N-二苄基苯乙胺等所形成的盐。特别优选的有机非毒碱是异丙基胺，二乙基胺，乙醇胺，三甲基胺，二环己基胺，胆碱，咖啡因。
本发明的第二方面，本发明提供了一种制备式I和式II所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：
(1)使式1a所示化合物在酸性条件下反应脱除甲基，以便获得式2a所示化合物；
(2)使式2a所示化合物在碱性条件下与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯接触，以便获得式3a所示化合物；
(3)使式3a所示化合物与三甲基硅基化的尿嘧啶和lewis酸的接触，以便获得式4a所示的化合物；
或者
使式9a所示化合物在碱性条件下脱除苯甲酰基，以便获得式4a所示化合物；
(4)使式4a所示化合物与二乙胺基三氟化硫接触，以便获得式5a所示化合物；
(5)使式5a所示化合物与三氯化硼接触，以便获得式6a所示化合物；
(6)使式6所示化合物与N-[P-苯基-P-五氟苯基酰基]-L-丙氨酸异丙酯接触，以便获得式7a所示化合物；
(7)使式2a所示化合物与苯甲酰氯或苯甲酸酐接触，以便获得式8a所示化合物；
(8)使式8a所示化合物与三甲基硅基化的尿嘧啶和lewis酸的接触，以便获得式9a所示化合物；
(9)使式5a所示化合物与三氯化硼接触，以便获得式10a所示化合物；
(10)使式10a所示化合物与式11a所示化合物接触，以便获得式1所示化合物；
或者
使式7a所示化合物与三氯化铝接触，以便获得式1所示化合物。
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速有效地制备式I和式II所示化合物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，原料易得、操作和后处理简单、适合工业化生产。在本发明的一个实施例中，式I和式II所示化合物的合成路线为：
DCB：2，4-二氯苄基；TFA：三氟乙酸；DMAP：4-二甲氨基吡啶；TsCl：对甲苯磺酰氯；BSA：N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺；TMSOTf：N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺；DAST：二乙胺基三氟化硫；BzCl：苯甲酰氯。
下面对在本发明的实施例中所采用的制备式I和式II所示化合物的一般方法进行描述：
(1)式2a所示化合物的制备
使式1a所示化合物在酸性条件下反应脱除甲基，以便获得式2a所示化合物。
具体的，在单口瓶中加入式1a所示化合物以及三氟乙酸和水的混合溶剂，在55℃下反应2-5小时。经薄层色谱(TLC)点板测试反应完全后，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式2a所示化合物。
(2)式3a所示化合物的制备
使式2a所示化合物在碱性条件下与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯接触，以便获得式3a所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式2a所示化合物，用无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在冰浴条件下分别加入三乙胺、DMAP和对甲苯磺酰氯(或甲磺酰氯)，在室温下反应1-3小时。经TLC点板测试反应完全后，加入甲基叔丁基醚，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到式2a所示化合物。
(3)式4a所示化合物的制备
使式3a所示化合物与三甲基硅基化的尿嘧啶和lewis酸的接触，以便获得式4a所示的化合物。
具体的，在三口瓶中加入尿嘧啶和乙腈，在氮气保护下加入N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺。反应置于50℃下反应0.5-3小时，待体系澄清后依次加入式3a所示化合物的乙腈溶液、lewis酸。反应回流3-24小时，经TLC点板测试反应完全后，减压除去溶剂。加入甲二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式4a所示化合物。
或者
使式9a所示化合物在碱性条件下脱除苯甲酰基，以便获得式4a所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式9a所示化合物，用甲醇溶解。然后加入甲醇钠调节pH为11，室温下反应1-6小时。经TLC点板测试反应完全后，加入盐酸调节pH至中性，减压除去溶剂。加入二氯甲烷，分别用水和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式4a所示化合物。
(4)式5a所示化合物的制备
使式4a所示化合物与二乙胺基三氟化硫接触，以便获得式5a所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式4a所示化合物，用无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在-30--78℃加入二乙胺基三氟化硫，升温至室温下反应1-6小时。经TLC点板测试反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式5a所示化合物。
(5)式6a所示化合物的制备
使式5a所示化合物与三氯化硼接触，以便获得式6a所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式5a所示化合物，用无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在-78℃加入三氯化硼的二氯甲烷，在-45℃下反应1-8小时。经TLC点板测试反应完全后，加入甲醇淬灭反应，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式6a所示化合物。
(6)式7a所示化合物的制备
使式6a所示化合物与式11a所示化合物接触，以便获得式7a所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式6a所示化合物，用无水四氢呋喃溶解，氮气保护。然后在冰浴下加入叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液，反应10分钟后加入式11a所示化合物。升温至室温下反应2-24小时。经TLC点板测试反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。减压除去溶剂，加入二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式7a所示化合物。
(7)式8a所示化合物的制备
使式2a所示化合物与苯甲酰氯或苯甲酸酐接触，以便获得式8a所示化合物；
具体的，在三口瓶中加入式2a所示化合物，用吡啶溶解。加入苯甲酰氯，室温下反应4-24小时。经TLC点板测试反应完全后，减压除去吡啶。加入二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式8a所示化合物。
(8)式9a所示化合物的制备
使式8a所示化合物与三甲基硅基化的尿嘧啶和lewis酸的接触，以便获得式9a所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入尿嘧啶和乙腈，在氮气保护下加入N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺。反应置于50℃下反应0.5-3小时，待体系澄清后依次加入式8a所示化合物的乙腈溶液、lewis酸。反应回流3-24小时，经TLC点板测试反应完全后，减压除去溶剂。加入甲二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式9a所示化合物。
(9)式10a所示化合物的制备
使式5a所示化合物与三氯化硼接触，以便获得式10a所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式5a所示化合物，用无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在-78℃加入三氯化硼的二氯甲烷，在-30℃下反应1-8小时。经TLC点板测试反应完全后，加入甲醇淬灭反应，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式10a所示化合物。
(10)式1所示化合物的制备
使式10a所示化合物与式11a所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式10a所示化合物，用无水四氢呋喃溶解，氮气保护。然后在冰浴下加入叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液，反应10分钟后加入N-[P-苯基-P-五氟苯基酰基]-L-丙氨酸异丙酯。升温至室温下反应2-24小时。经TLC点板测试反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。减压除去溶剂，加入二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式1所示化合物。
或者
使式7a所示化合物与三氯化铝接触，以便获得式1所示化合物。
具体的，在三口瓶中加入式7a所示化合物，用无水二氯甲烷和间二甲苯溶解，氮气保护。然后在冰浴下加入三氯化铝，在室温下下反应0.5-2小时。经TLC点板测试反应完全后，加入水淬灭反应。有机相用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，即得到式1所示化合物。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
以摄氏度数提供温度。除非另行陈述，溶液百分比表示重量对体积的关系，且溶液比例表示体积对体积的关系。在Bruker 400MHz的分光计上记录核磁共振(NMR)光谱；以百万分之一(ppm)表述化学位移(δ)，并参考内部的氘代试剂。
实施例1：(2′R，3′R，4′R)-2′-C-甲基-3′，5′-二-O-(2，4-二氯苄基)-D-核糖(式2a所示化合物)的合成
在单口瓶中加入(2′R，3′R，4′R)-1′-O-甲基-2′-C-甲基-3′，5′-二-O-(2，4-二氯苄基)-α-D-核糖(式1a所示化合物)(10.00g，20.2mmol)、45mL三氟乙酸和5mL水，在55℃下反应4小时。经TLC点板测试反应完全后，减压蒸除溶剂，加入150mL二氯甲烷，分别用3*100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯＝6/1为洗脱剂，得到式2a所示化合物(5.64g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.31(m，6H)，7.28-7.20(m，3H)，5.30(s，1H)，5.03(d，J＝8.6Hz，1H)，5.03(d，J＝8.6Hz，1H)，4.80-4.52(m，6H)，4.22(m，1H)，3.74-3.61(m，3H)，1.37(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ134.59，134.15，133.98，133.55，130.55，130.32，129.98，129.40，129.18，127.25，127.13，101.13，82.69，80.12，75.83，70.16，70.09，23.89。
实施例2：(2′R，3′R，4′R)-1′，2′-环氧-2′-C-甲基-3′，5′-二-O-(2，4-二氯苄基)-α-D-核糖(式3a所示化合物)的制备
在三口瓶中加入式2a所示化合物(3.0g，6.3mmol)，用50mL无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在冰浴条件下分别加入三乙胺(1.91g，18.8mmol)、DMAP(100mg，催化量)和对甲苯磺酰氯(1.78g，9.4mmol)，在室温下反应3小时。经TLC点板测试反应完全后，加入100mL甲基叔丁基醚，分别用3*100mL水和100mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到式3a所示化合物，直接用于下一步反应。
实施例3：(2′R，3′R，4′R)-2′-C-甲基-3′，5′-二-O-(2，4-二氯苄基)尿苷(式4a所示化合物)的制备
在三口瓶中加入尿嘧啶(0.84g，7.5mmol)和50mL乙腈，在氮气保护下加入N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(3.05g，15.0mmol)。反应置于50℃下反应，待体系澄清后依次加入30mL式3a所示化合物的乙腈溶液、三氟甲磺酸三甲基硅酯(3.33g，15.0mmol)。反应回流6小时，经TLC点板测试反应完全后，减压除去溶剂。加入150mL二氯甲烷，分别用3*100mL水、100mL饱和碳酸氢钠溶液和100mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/2为洗脱剂，即得到式4a所示化合物(1.79g，50％)。
或者
在三口瓶中加入式9a所示化合物(300mg，0.44mmol)，用30mL甲醇溶解。然后加入甲醇钠调节pH为11，室温下反应3小时。经TLC点板测试反应完全后，加入盐酸调节pH至中性，减压除去溶剂。加入50mL二氯甲烷，分别用3*50mL水和50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/2为洗脱剂，即得到式4a所示化合物(215mg，85％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.33(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.36(d，J＝8.1Hz，1H)，4.82(d，J＝12.4Hz，1H)，4.70(d，J＝12.4Hz，1H)，4.63(d，J＝12.1Hz，1H)，4.54(d，J＝12.1Hz，1H)，4.20(dt，J＝9.0，2.0Hz，1H)，4.01-3.94(m，2H)，3.74(dd，J＝11.2，2.2Hz，1H)，1.25(s，3H)。
13C NMR(100MHz，MeOD)δ164.42，150.93，140.62，134.33，134.14，134.08，133.63，130.95，130.88，129.01，128.73，127.08，127.01，100.91，91.67，80.05，79.91，78.79，69.83，69.58，67.89，19.76。
实施例4：(2′S，3′R，4′R)-2′-脱氧-2′-C-甲基-2′-C-氟-3′，5′-二-O-(2，4-二氯苄基)尿苷(式5a所示化合物)的制备
在三口瓶中加入式4a所示化合物(600mg，1.05mmol)，用50mL无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在-78℃加入二乙胺基三氟化硫(252mg，1.57mmol)，升温至室温下反应2小时。经TLC点板测试反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分别用2*50mL水、50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/2为洗脱剂，即得到式5a所示化合物(540mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.19(m，7H)，6.10(d，J＝7.4Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.73(d，J＝12.3Hz，1H)，4.67(d，J＝12.3Hz，1H)，4.55-4.44(m，2H)，4.37(q，J＝4.3Hz，1H)，4.27(d，J＝4.2Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.4，4.6Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.5，4.3Hz，1H)，1.75(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.82，159.25，134.96，134.74，134.40，134.18，133.85，133.37，132.67，130.72，130.30，129.54，129.28，127.32，110.48，94.64，94.40，84.30，84.16，70.08，70.02，69.34，17.62。
实施例5：(2′S，3′R，4′R)-2′-脱氧-2′-C-甲基-2′-C-氟-3′-O-(2，4-二氯苄基)尿苷式6a所示化合物的制备
在三口瓶中加入式5a所示化合物(400mg，0.69mmol)，用50mL无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在-78℃加入1M的三氯化硼二氯甲烷溶液(6.9mL，6.9mmol)，在此温度反应30分钟，然后升温至-45℃反应2小时。经TLC点板测试反应完全后，加入甲醇淬灭反应，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/甲醇＝8/1为洗脱剂，即得到式6a所示化合物(268mg，90％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.78(d，J＝5.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.24(d，J＝7.4Hz，1H)，6.21(s，1H)，5.61(d，J＝5.8Hz，1H)，4.73(s，3H)，4.66-4.57(m，2H)，3.80(d，J＝11.4Hz，1H)，3.66(d，J＝10.9Hz，1H)，1.43(s，3H)。
13C NMR(100MHz，MeOD)δ170.30，150.68，141.62，134.27，134.01，133.61，130.66，128.68，127.01，101.12，88.79，85.45，82.96，81.46，69.41，60.42，18.06。
实施例6：N-[[P(S)，2′S，3′R，4′R]-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-3′-O-(2，4-二氯苄基)-P-苯基-5′-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯式(7a所示化合物)的制备
在三口瓶中加入式6a所示化合物(250mg，0.58mmol)，用20mL无水四氢呋喃溶解，氮气保护。然后在冰浴下加入1M的叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.28mL，1.28mmol)，反应10分钟后加入N-[P-苯基-P-五氟苯基酰基]-L-丙氨酸异丙酯(291mg，0.64mmol)。升温至室温下反应6小时。经TLC点板测试反应完全后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。减压除去溶剂，加入二氯甲烷，分别用3*20mL水和20mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/甲醇＝8/1为洗脱剂，即得到式7a所示化合物(340mg，85％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.80(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.21-7.15(m，3H)，6.04(d，J＝7.4Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.99-4.93(m，2H)，4.85-4.74(m，2H)，4.46-4.40(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，4.28-4.20(m，1H)，4.20-4.12(m，1H)，3.92-3.81(m，1H)，1.72(s，3H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H)，1.22(dd，J＝6.2，4.0Hz，6H)。
13C NMR(100MHz，MeOD)δ173.88，172.85，159.76，150.63，150.56，137.34，134.44，134.00，133.48，131.09，129.43，128.92，127.20，124.84，120.01，119.96，108.94，95.23，93.95，83.36，82.60，82.52，69.66，68.73，64.89，64.84，50.20，20.67，20.58，19.15，19.08，16.07。
实施例7：(2′R，3′R，4′R)-1′-O-苯甲酰基-2′-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-3′，5′-二-O-(2，4-二氯苄基)-D-核糖(式8a所示化合物)的制备
在三口瓶中加入式2a所示化合物(1.50g，3.1mmol)，用30mL吡啶溶解。加入苯甲酰氯(1.1g，7.8mmol)，室温下反应12小时。经TLC点板测试反应完全后，减压除去吡啶。加入50mL二氯甲烷，分别用3*50mL水、50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，石油醚/乙酸乙酯＝10/1为洗脱剂，即得到式8a所示化合物(1.83g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12-7.98(m，4H)，7.52(m，3H)，7.46-7.29(m，9H)，7.24-7.16(m，2H)，6.17(s，1H)，4.74(q，J＝12.6Hz，2H)，4.63-4.53(m，2H)，4.50-4.43(m，1H)，3.73(dd，J＝10.1，4.3Hz，1H)，3.69-3.61(m，2H)，1.49(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.47，165.28，134.34，134.09，134.03，133.94，133.81，133.65，133.58，133.43，130.25，130.16，129.96，129.91，129.84，129.48，129.31，129.19，128.45，128.41，127.20，127.17，100.27，84.22，82.70，76.85，70.38，70.16，69.74，24.07。
实施例8：(2′R，3′R，4′R)-2′-O-苯甲酰基-2′-C-甲基-3′，5′-二-O-(2，4-二氯苄基)尿苷(式9a所示化合物)的制备
在三口瓶中加入尿嘧啶(195mg，1.74mmol)和50mL乙腈，在氮气保护下加入N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(705mg，3.49mmol)。反应置于50℃下反应0.5小时，待体系澄清后依次加入20mL的式8a所示化合物(1.00g，1.45mmol)的乙腈溶液、四氯化锡(1.13g，4.36mmol)。反应回流5小时，经TLC点板测试反应完全后，反应液倒入150mL乙酸乙酯中，分别用5*50mL水、50mL饱和碳酸氢钠溶液和50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/乙酸乙酯＝8/1为洗脱剂，即得到式9a所示化合物(867mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝7.4Hz，2H)，7.66(t，J＝11.8Hz，1H)，7.56(t，J＝7.4Hz，1H)，7.50-7.39(m，3H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10-6.97(m，1H)，6.48(s，1H)，5.67(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，4.75-4.67(m，2H)，4.67-4.57(m，2H)，4.37(dt，J＝6.1，3.2Hz，1H)，4.31(d，J＝6.0Hz，1H)，3.91(dd，J＝10.6，3.1Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，1.71(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.41，163.58，150.30，140.97，134.53，134.19，134.02，133.70，133.66，133.44，133.34，130.33，130.30，130.14，129.92，129.47，129.02，128.50，127.28，127.03，102.11，85.67，81.97，81.63，70.23，69.86，69.36，18.47。
实施例9：(2′S，3′R，4′R)-2′-脱氧-2′-C-甲基-2′-C-氟尿苷(式10a所示化合物)的制备
在三口瓶中加入式5a所示化合物(300mg，0.52mmol)，用30mL无水二氯甲烷溶解，氮气保护。然后在-78℃加入1M的三氯化硼的二氯甲烷溶液(5.2mL，5.2mmol)，在此温度反应30分钟，然后升温至-30℃反应3小时。经TLC点板测试反应完全后，加入甲醇淬灭反应，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/乙酸乙酯＝4/1，为洗脱剂即得到式10a所示化合物(115mg，85％)。
1H NMR(400MHz，MeOD)67.79(d，J＝7.1Hz，1H)，6.04(d，J＝7.2Hz，1H)，5.89(s，1H)，4.31(d，J＝2.5Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.57(d，J＝12.2Hz，1H)，3.50(d，J＝12.2Hz，1H)，3.27(s，1H)，1.60(s，3H)。
13C NMR(100MHz，MeOD)δ160.32，137.88，108.48，96.67，94.24，88.33，76.26，60.73，16.05。
实施例10：N-[[P(S)，2′S，3′R，4′R]-2′-脱氧-2′-氟-2′-甲基-P-苯基-5′-尿苷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(式1所示化合物)的制备
在三口瓶中加入式10a所示化合物(100mg，0.385mmol)，用20mL无水四氢呋喃溶解，氮气保护。然后在冰浴下加入1M的叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.27mL，1.27mmol)，反应10分钟后加入N-[P-苯基-P-五氟苯基酰基]-L-丙氨酸异丙酯(192mg，0.423mmol)。升温至室温下反应24小时。经TLC点板测试反应完全后，加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。减压除去溶剂，加入50mL二氯甲烷，分别用3*30mL水和50mL饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/甲醇＝6/1，即得到式1所示化合物(115mg，50％)。
或者
在三口瓶中加入式7a所示化合物(300mg，0.44mmol)，用30mL无水二氯甲烷和5mL间二甲苯溶解，氮气保护。在冰浴下加入三氯化铝(69mg，0.52mmol)，室温下反应30分钟。经TLC点板测试反应完全后，加入30mL水淬灭反应。有机相用3*30mL水和50mL饱和食盐水，无水硫酸钠干燥，洗浓缩除去溶剂得到初产品。初产品用柱层析分离，二氯甲烷/甲醇＝6/1，即得到式1所示化合物(210mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.21(m，3H)，7.12(d，J＝7.6Hz，3H)，6.01(d，J＝7.4Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.98-4.89(m，2H)，4.42(d，J＝5.9Hz，1H)，4.29-4.21(m，1H)，4.13(d，J＝11.0Hz，3H)，3.87(dd，J＝15.6，8.1Hz，1H)，1.64(s，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，4H)，1.21-1.14(m，7H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ135.32，129.74，125.09，120.12，110.11，95.38，93.42，76.02，69.39，65.85，50.55，21.69，21.60，17.04。
使用同样的方法，可以得到：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.26(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.07(dd，J＝13.5，7.4Hz，3H)，5.96(t，J＝7.6Hz，1H)，5.59(d，J＝7.4Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.41(dd，J＝18.5，6.0Hz，1H)，4.32-3.98(m，4H)，3.81(m，1H)，1.59(d，J＝2.4Hz，3H)，1.24-1.09(m，9H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.12，159.40，150.47，135.35，135.24，129.78，129.69，125.13，125.06，120.23，120.18，120.11，110.30，95.43，95.37，93.52，93.37，84.50，83.98，75.80，69.42，69.29，65.38，53.46，50.45，50.25，29.71，21.73，21.68，21.60，20.69，17.12，17.02。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.25(m，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.06(d，J＝6.9Hz，3H)，5.97(dd，J＝17.0，7.5Hz，1H)，5.58(d，J＝12.8Hz，1H)，4.94-4.80(m，1H)，4.34(dd，J＝20.4，6.4Hz，1H)，4.27-4.16(m，1H)，4.14-3.96(m，2H)，3.61(m1H)，1.57(d，J＝4.7Hz，3H)，1.16-1.05(m，6H)，0.87-0.73(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.14，159.33，150.50，135.22，129.74，129.67，125.19，125.00，120.12，120.07，110.30，95.23，95.16，93.39，93.24，83.67，75.83，69.17，65.63，60.09，32.23，32.20，32.17，29.71，21.77，21.74，21.70，18.91，18.83，17.39，17.35，17.33，16.97。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.24(m，1H)，7.25(m，2H)，7.06(dd，J＝15.5，7.2Hz，3H)，6.02-5.91(m，1H)，5.55(d，J＝15.3Hz，1H)，4.97-4.79(m，1H)，4.38(dd，J＝19.8，6.5Hz，1H)，4.28-4.17(m，1H)，4.16-3.92(m，3H)，3.70-3.42(m，1H)，1.58(s，3H)，1.20-1.06(m，6H)，0.83-0.68(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.08，159.40，150.53，135.27，129.71，129.63，125.00，120.16，120.11，119.99，110.31，95.38，95.30，93.52，93.18，83.54，75.73，69.24，69.06，65.22，60.18，59.96，42.01，31.99，29.71，27.03，21.84，21.75，21.68，18.88，18.84，17.40，17.32，17.08。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-6.94(m，10H)，5.92(d，J＝6.5Hz，1H)，5.53(d，J＝10.0Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.25(dd，J＝19.8，6.5Hz，1H)，4.18-4.04(m，1H)，4.04(s，2H)，3.93-3.72(m，2H)，2.96-2.79(m，2H)，1.55(s，3H)，1.18(s，3H)，1.13-0.99(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.18，159.32，150.49，135.85，135.23，129.80，129.69，129.64，129.61，128.52，127.15，127.04，125.25，125.03，120.14，120.09，110.32，95.15，93.28，83.64，77.05，76.73，75.89，69.47，65.39，55.80，40.31，29.71，22.71，21.74，21.58，17.01，14.15。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-6.95(m，10H)，5.91(d，J＝29.6Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.26(d，J＝20.8Hz，1H)，4.12-4.00(m，3H)，3.97(dd，J＝13.7，8.8Hz，1H)，3.94(s，1H)，2.86(s，2H)，1.55(s，3H)，1.20-1.14(m，3H)，1.13-0.98(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.74，15934，150.50，135.91，135.65，135.43，129.77，129.71，129.60，128.53，128.49，127.08，125.14，125.05，120.09，110.20，95.36，93.28，84.29，83.69，75.97，69.47，69.39，65.67，55.95，55.66，42.00，4035，29.71，27.03，24.99，21.77，21.72，21.58，17.12，17.03。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.26(m，1H)，7.25-7.16(m，2H)，7.14-6.96(m，3H)，6.01-5.84(m，1H)，5.65-5.51(m，1H)，5.01-4.80(m，1H)，4.43-3.84(m，6H)，2.47-2.22(m，3H)，1.94(s，3H)，1.89-1.72(m，2H)，1.56(t，J＝7.8Hz，3H)，1.21-1.03(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.29，159.42，150.47，135.45，129.79，129.72，125.21，125.05，120.14，120.09，120.04，110.21，95.49，9535，93.49，9333，84.01，76.06，75.88，69.52，65.84，53.70，42.00，33.44，30.63，29.56，29.47，27.03，24.99，21.74，21.69，21.66，17.03，15.27。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(dd，J＝18.0，7.5Hz，1H)，7.27-7.16(m，2H)，7.16(s，3H)，5.95(dd，J＝11.2，7.5Hz，1H)，5.59(t，J＝6.3Hz，1H)，5.01-4.82(m，1H)，4.46-4.29(m，2H)，4.28-3.79(m，4H)，2.37-2.23(m，2H)，1.91(d，J＝8.0Hz，3H)，1.89(m，2H)，1.57(d，J＝2.6Hz，3H)，1.23-1.05(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.28，172.23，159.42，159.35，150.45，135.51，135.34，129.78，129.71，125.10，120.22，120.17，119.98，119.93，110.27，110.20，95.43，95.37，93.49，93.30，83.78，75.92，75.79，69.63，69.43，65.66，53.75，53.60，42.00，33.39，29.60，29.47，27.03，21.77，21.70，17.09，17.04，15.26，15.21。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(t，J＝10.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.09(s，6H)，5.85(d，J＝7.4Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.80(m，1H)，4.27-4.12(m，1H)，4.12-3.95(m，2H)，3.95-3.76(m，2H)，3.66-3.43(m，1H)，3.17-2.87(m，2H)，2.32-2.22(m，1H)，1.46(s，3H)，1.10-0.95(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.46，159.41，150.39，136.18，135.67，129.68，127.49，125.03，124.07，121.75，120.19，120.14，119.16，118.49，111.63，110.11，109.11，95.51，93.24，83.91，75.89，69.42，55.14，42.01，31.94，30.00，29.71，27.03，22.71，21.67，21.58，16.93，14.21。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(t，J＝10.0Hz，1H)，7.24(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.09(s，6H)，5.85(d，J＝7.4Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.80(m，1H)，4.27-4.12(m，1H)，4.12-3.95(m，2H)，3.95-3.76(m，2H)，3.66-3.43(m，1H)，3.17-2.87(m，2H)，2.32-2.22(m，1H)，1.46(s，3H)，1.10-0.95(m，6H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ172.46，159.41，150.39，136.18，135.67，129.68，127.49，125.03，124.07，121.75，120.19，120.14，119.16，118.49，111.63，110.11，109.11，95.51，93.24，83.91，75.89，69.42，55.14，42.01，31.94，30.00，29.71，27.03，22.71，21.67，21.58，16.93，14.21。
实施例11：化合物抗HCV细胞活性的测试
以α-干扰素(IFNa-2b)为阳性对照药，以体外培养的带有Luciferase报告基因的HCV病毒株(JFH-1病毒株，2a型)(为本实验室在JFH-1病毒原始株的基础上改造而来，JFH-1病毒原始株来自于美国Apath LLC，Luciferase报告基因的表达可以代表病毒JFH-1的增殖水平)为材料，分别考查不同浓度式I和式II所示化合物及IFNa-2b的体外对抗丙肝病毒(HCV)增殖的抑制率，具体方法如下：
1)将α-干扰素(IFNa-2b)用PBS稀释到1*104单位/ml的储液，将式I和式II所示化合物分别用纯的DMSO配制成10mM的储液放于-30℃保存。
2)检测药物的体外对抗丙肝病毒(HCV)增殖的抑制率
提前一天：在96孔板内，将Huh7.5.1按照每孔1.5×104细胞铺板，培养基为含有10％FBS的完全培养基(含有1μM的非必需氨基酸与10mM的Hepes)，体积为100μL，37℃细胞培养箱内过夜培养。
试验当天：首先用含有0.5％DMSO，10％FBS的完全培养基将带有Luciferase报告基因的JFH-1病毒按照1：10稀释，然后将药物用这种含有JFH-1病毒的培养基按照8倍梯度浓度稀释，初始药物浓度为20μM，共六个梯度，药物浓度分别为20μM，2.5μM，0.31μM，0.039μM，0.0049μM，0.00061μM，将96孔板内的培养基吸出，然后将这种带有药物与病毒的培养基按照每孔100μL的量与Huh7.5.1细胞孵育37℃培养48小时，对照细胞加入0.5％DMSO的完全培养基，
第二天：在药物与病毒共孵育48小时后，吸取病毒上清，加入含有luciferase化学底物的裂解液，按照Rellia-GloTM Luciferase Assay System说明书，检测luciferase读值。
3)将药物在不同浓度处理JFH-1感染的Huh7.5.1细胞的luciferase读值输入Graphpad Prism 5软件，按照非线性回归方法，计算每个药物的EC50读值。
经测试，式1-1-1-44以及式2-1-2-5所示化合物均有较好的抗HCV活性，EC50小于50μM。

Claims (10)

1.通式I和通式II的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用：
其中，
R1表示甲基，乙基，环丙基，乙烯基，乙炔基；
R2表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；
R3表示氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基；
AA表示氨基酸，如L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-甘氨酸、D-甘氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-色氨酸、D-色氨酸、L-蛋氨酸、D-蛋氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸和D-苏氨酸。
2.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，R1可以是甲基，乙基，环丙基，乙烯基和乙炔基。
3.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中R2和R3可以是氢，苄基，2，4-二氯苄基，乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，2-甲基丙酰基，对甲苯酰基。
4.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中AA可以是氨基酸，如L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-甘氨酸、D-甘氨酸、L-亮氨酸、D-亮氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-丝氨酸、D-丝氨酸、L-色氨酸、D-色氨酸、L-蛋氨酸、D-蛋氨酸、L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、L-酪氨酸、D-酪氨酸、L-苏氨酸和D-苏氨酸。
5.如权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中P的手性可以为R、S或消旋。
6.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗HCV感染疾病药物的应用，其中所述的化合物包括以下实例但不局限于此，其中P的手性可以为R、S或消旋：
。
7.一种制备权利要求1～5任一项所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
使式1a所示化合物在酸性条件下反应脱除甲基，以便获得式2a所示化合物；
使式2a所示化合物在碱性条件下与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯接触，以便获得式3a所示化合物；
使式3a所示化合物与三甲基硅基化的尿嘧啶和lewis酸的接触，以便获得式4a所示的化合物；
使式9a所示化合物在碱性条件下脱除苯甲酰基，以便获得式4a所示化合物；
使式4a所示化合物与二乙胺基三氟化硫接触，以便获得式5a所示化合物；
使式5a所示化合物与三氯化硼接触，以便获得式6a所示化合物；
使式6a所示化合物与式11a所示化合物接触，以便获得式7a所示化合物；
使式2a所示化合物与苯甲酰氯或苯甲酸酐接触，以便获得式8a所示化合物；
使式8a所示化合物与三甲基硅基化的尿嘧啶和lewis酸的接触，以便获得式 9a所示化合物；
使式5a所示化合物与三氯化硼接触，以便获得式10a所示化合物；
使式10a所示化合物与式11a所示化合物接触，以便获得式1所示化合物；
使式7a所示化合物与三氯化铝接触，以便获得式1所示化合物；
。
8.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1-5中任何一项所述的化合物，或其在药物上可接受的盐，或其在药学可接受的酯，与其在药学上可接受的载体介质或助剂，在制备治疗HCV感染疾病药物的应用。
9.一种药物组合，其特征在于，包括：权利要求1-5任一项所述的化合物；以及第二治疗剂，
任选的，所述第二治疗剂选自抗病毒药物中的一种或者多种；
任选的，所述的抗病毒药物为利巴韦林、α-干扰素、索非布韦、阿昔洛韦、脱氧阿普洛韦、聚肌胞苷酸、金刚烷胺、澳呋啶、齐夫多定、双脱氧胸苷、更昔洛韦或替比夫定中的一种或者多种。
10.一种药物联合，其特征在于，包括：权利要求1-5任一项所述的化合物；以及第二治疗剂，
任选的，所述第二治疗剂选自抗病毒药物中的一种或者多种；
任选的，所述的抗病毒药物为利巴韦林、α-干扰素、索非布韦、阿昔洛韦、 脱氧阿普洛韦、聚肌胞苷酸、金刚烷胺、澳呋啶、齐夫多定、双脱氧胸苷、更昔洛韦或替比夫定中的一种或者多种。
CN201510155790.5A 2015-04-03 2015-04-03 核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染疾病药物的应用 Pending CN106138080A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510155790.5A CN106138080A (zh) 2015-04-03 2015-04-03 核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染疾病药物的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510155790.5A CN106138080A (zh) 2015-04-03 2015-04-03 核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染疾病药物的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106138080A true CN106138080A (zh) 2016-11-23

Family

ID=57338374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510155790.5A Pending CN106138080A (zh) 2015-04-03 2015-04-03 核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染疾病药物的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106138080A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101815533A (zh) * 2007-05-04 2010-08-25 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
CN104244945A (zh) * 2011-09-16 2014-12-24 吉利德法莫赛特有限责任公司 用于治疗hcv的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101815533A (zh) * 2007-05-04 2010-08-25 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
CN104244945A (zh) * 2011-09-16 2014-12-24 吉利德法莫赛特有限责任公司 用于治疗hcv的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EISUKE MURAKAMI ET AL: "Mechanism of Activation of PSI-7851 and Its Diastereoisomer PSI-7977", 《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7053754B2 (ja) ＨＣＶ治療に対するβ－Ｄ－２’－デオキシ－２’－α－フルオロ－２’－β－Ｃ－置換－２－修飾－Ｎ６－置換プリンヌクレオチド
JP5937073B2 (ja) ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
CN113620992B (zh) 治疗丝状病毒科病毒感染的方法
ES2907874T3 (es) Nucleótidos de purina 2'-sustituidos-N6-sustituidos para el tratamiento de virus de ARN
EP2615101B1 (en) Nucleoside derivatives, synthesis methods and uses thereof for preparing anti-tumor and anti-virus medicaments
CN102686599B (zh) 核苷的氨基磷酸酯衍生物
CA2899763C (en) Nucleoside phosphoramidate compound and use thereof
US10118941B2 (en) Methods for the preparation of diastereomerically pure phosphoramidate prodrugs
CN103687866A (zh) 用于治疗病毒性感染的嘌呤单磷酸酯前药
EA038141B1 (ru) Способы лечения вирусных инфекций arenaviridae и coronaviridae
CN104017020A (zh) 核苷氨基磷酸酯
JP2012517401A (ja) 抗ウィルス薬
BR112020008762A2 (pt) indol-2-carboxamidas amino-tiazol substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
JP2017502975A (ja) ウラシルヌクレオチド類縁体、それらの製造方法、およびそれらの用途
Maiti et al. Aspartic acid based nucleoside phosphoramidate prodrugs as potent inhibitors of hepatitis C virus replication
CN106883280A (zh) 一种前药、其制备方法、药物组合物及其用途
CN104447923B (zh) 2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基核苷衍生物及其制备方法与在制药中的用途
WO2022008025A1 (en) 2-hydroxyiminopyrimidine nucleosides and derivitives and antiviral uses thereto
CN106138080A (zh) 核苷类化合物在制备治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染疾病药物的应用
Zhen et al. Discovery of novel nucleotide prodrugs with improved potency against HCV variants carrying NS5B S282T mutation
CN112972648A (zh) 一种蛋白酶体抑制剂在抑制新型冠状病毒中的应用
CN121159611A (zh) 2'-α-乙炔基-β-氟核苷类化合物、组合物及其制备与应用
BRPI1000099B1 (pt) Compostos peptídeos miméticos potencialmente ativos contra vírus da hepatite c e composição farmacêutica contendo tais compostos
AU2024267852A1 (en) 4'-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN115894588A (zh) 一种L-2’-脱氧-2’-β-氟代胸苷前药衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20161123