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CN106102723A - 控释组合物和方法 - Google Patents

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CN106102723A CN201580013110.4A CN201580013110A CN106102723A CN 106102723 A CN106102723 A CN 106102723A CN 201580013110 A CN201580013110 A CN 201580013110A CN 106102723 A CN106102723 A CN 106102723A
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Abstract

在一方面中，本发明涉及制备具有乙基纤维素涂层的控释固体剂型的方法，所述涂层包含聚结剂，所述聚结剂是具有3‑8的HLB值的有机酯。使用这种聚结剂实现形成有效的控释涂层，且无需在涂覆过程之后的进一步的固化步骤。在其它方面中，本发明涉及可用于这种方法的水性分散体；且涉及所制备的涂覆剂型。

Description

控释组合物和方法
发明领域
在一方面中，本发明涉及制备具有乙基纤维素涂层的控释固体剂型的方法，所述涂层包含聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。使用这种聚结剂实现形成有效的控释涂层，而无需在涂覆过程之后的进一步的固化步骤。在其它方面中，本发明涉及可用于这种方法的水性分散体；且涉及所制备的涂覆剂型。
背景技术
与速释剂型给药相比，控释剂型设计成提供在施用剂型之后提供延长的药理学作用。这种持续的响应提供许多固有的治疗益处，而这不能使用速释和短作用产品来获得。
本技术领域所公知的控释剂型包括涂覆的珠、丸剂或球体，涂覆的胶囊，涂覆的片剂和离子交换树脂，其中通过活性药物透过涂层或基质制剂的渗透以减缓药物的释放，来实现活性药物的持续释放。
所有控释剂型的本质特征是剂型的稳定性。药物剂型的稳定性指在特定的一组条件下，在特定容器中储存过程中，药物剂型的物理性质、化学性质、微生物性质、治疗性质、药物性质和毒理学性质的一致性。良好生产规范(GMP)，U.S.P.，以及新药应用(NDA)和临床试用新药应用(IND)都要求稳定性研究。
疏水性聚合物已用作成膜剂来涂覆片剂、胶囊、栓剂、球体、小珠或微球，以开发控释剂型。本技术领域已知以有机溶液、伪胶乳或悬浮液的形式，来制备这些疏水性涂层。因为这些聚合物中的大多数不溶于水，所以将在有机溶剂中的聚合物溶液喷涂到单个药物型式(例如小珠或片剂)上，并在涂覆过程中蒸发溶剂。但是，蒸发的溶剂带来环境污染问题。此外，涂覆具有有机溶剂的制剂也具有固有与就可燃性、致癌性和安全性有关的问题。
为此，需要基于不溶聚合物的胶乳或伪胶乳的水性聚合物涂层组合物，来制备控释制剂。已成功用于制备所需控释涂层的胶乳包括基于乙基纤维素的那些胶乳。但是，为了增加这种乙基纤维素涂层的储存稳定性，需要使用额外的加工步骤。因此，例如美国专利号7,829,148(李(Li)等)批露可通过一种方法来增强由乙基纤维素或相似聚合物材料的水性分散体制备的涂层的储存稳定性，其中在高湿度下涂覆芯基材；然后使用热处理步骤来进行干燥。虽然这种方法能制备理想的控释涂层，但它可能需要使用专门的设备和/或额外的加工步骤(加热)，所述额外的加工步骤需要监控并增加生产时间。因此，需要提供用于从乙基纤维素的水性分散体制备有效控释涂层的方法，所述方法无需使用这种专门的设备和/或实施这种额外的加工步骤。
虽然聚结剂常常用于制备密封剂和油漆，但由这种制剂得到的涂料通常设计成不可渗透的。因此，例如美国专利号4,629,753(奎恩(Quinn))批露了适用于基于水性聚合物分散体(含乙基纤维素)来形成不可渗透涂层或膜的组合物，所述分散体可任选地包含聚结剂，例如单硬脂酸丙二醇酯等。类似的，美国专利号8,153,707(里内切(Lynch)等)批露将乙二醇和/或丙二醇的某些脂肪酸酯(含丙二醇单月桂酸酯)用作可用于油漆、密封剂等的水不溶性聚合物的水性分散体中的聚结剂。因此，不能预料可从使用聚结剂且所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯的乙基纤维素分散体制备用于剂型的控释涂层。
发明内容
在一方面中，本发明涉及制备控释固体剂型的方法，所述方法包括将水性悬浮液施加到含活性成分的固体芯，以形成涂层，所述水性悬浮液包含(i)水；(ii)乙基纤维素；(iii)离子表面活性剂；和(iv)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。
在另一方面中，本发明涉及用这种方法制备的控释固体剂型。
在还有一个方面中，本发明涉及适用于制备控释涂层的水性悬浮液组合物，所述水性悬浮液组合物包含：(a)水；(b)乙基纤维素；(c)离子表面活性剂；和(d)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。
发明详述
在一方面中，本发明涉及制备控释固体剂型的方法，所述方法包括将水性悬浮液施加到含活性成分的固体芯，以形成涂层，所述水性悬浮液包含(i)水；(ii)乙基纤维素；(iii)离子表面活性剂；和(iv)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。
药物的速释常常认为是当根据美国药典公约(“USP”)通则<711>溶解所规定的方法，且使用设备2(桨设备)体外测量时，大于85％的药物在小于15分钟内释放。本文所用的控释包括不是速释的任意释放曲线，并包括小于85％的药物在大于15分钟内释放且100％药物在例如2小时、4小时、6小时或8-12小时中的任一时间点或更长的时间中释放，全部根据上述USP协议进行测量。本文所用的控释指持续的释放和延长的释放。
实施本发明时所用的固体芯包含活性成分，且可为珠、片剂或任意其它固体常规剂型的形式。可涂覆的形式包括药物层状小丸(drug-layered nonpareils)、微晶纤维素珠和通过挤出/造粒(spheronization)制备的小珠。当将本发明的控释涂层施加到片剂时，片剂芯可包含活性成分与任何药学上可接受的惰性药物填料(稀释剂)材料，其包括但不限于蔗糖、右旋糖、乳糖、微晶纤维素、木糖醇、果糖、山梨糖醇，它们的混合物等。此外，在压缩片剂芯成分之前，可将有效量的任何一般可接受的药物润滑剂(包括钙皂或镁皂)添加到如上所述的赋形剂的成分。最优选地是固体剂型的约0.5-3重量％量的硬脂酸镁。
活性成分可包括有益地用于控释组合物中的任意药学、治疗或保健(neutraceutically)活性成分。可用于本发明的组合物中的活性成分同时包括水溶性化合物和不溶于水的化合物。可使用的活性成分的说明性、非限制性例子包括抗组胺剂(例如茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)和马来酸右氯苯那敏(dexchlorpheniramine maleate)),止痛药(例如阿司匹林、可待因(codeine)、吗啡、二氢吗啡酮(dihydromorphone)、氧可酮(oxycodone)等),消炎药(例如萘普生(naproxyn)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、苏灵大(sulindac)),胃肠和止吐药(例如甲氧氯普胺(metoclopramide)),抗癫痫药(例如苯妥英(phenytoin)、氨甲丙二酯(meprobamate)和硝基安定(nitrezepam)),血管舒张药(例如硝苯地平(nifedipine)、罂粟碱(papaverine)、地尔硫卓(diltiazem)和尼卡地因(nicardirine)),止咳剂和祛痰剂(如磷酸可待因),平喘药(如茶碱),抗痉挛药(如阿托品、荒菪胺)、激素(例如胰岛素、立派灵(leparin)),利尿剂(如利尿酸、苄氟噻嗪),抗低血压药(anti-hypotensives)(如心得安(propranolol)、氯压定(clonidine)),支气管扩张药(如沙丁胺醇(albuterol)),消炎类固醇(例如氢化可的松、曲安西龙(triamcinolone)、氯泼尼松(prednisone)),抗生素(如四环素),治痔疮药，安眠药，精神恢复药(psychotropics)，止泻药，粘液溶解剂，镇静剂，减充血剂，轻泻剂，制酸药，维生素，兴奋剂(包括食欲抑制剂如苯丙醇胺)。上述列表不是穷指的。
本发明的水性悬浮液适用于制备控释涂层且用于本发明的方法中，所述水性悬浮液包含乙基纤维素；离子表面活性剂；和聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。
典型的水性分散体可包含20-40重量％的乙基纤维素。市售的乙基纤维素水性分散体例如可购自FMC公司，其商品名为ECD，且可购自克伦康公司(Colorcon)，其商品名为 ECD是水性分散体，其包含24.5重量％-29.5重量％乙基纤维素，0.9-1.7重量％十二醇硫酸钠，和1.7-3.3重量％十六醇。
本发明中所用的聚结剂具有3-8的HLB值。优选地，聚结剂具有3.5-7的HLB值，最优选地聚结剂具有4-5的HLB值。术语“HLB值”指包含两个这种基团的两性分子的亲水性亲脂性平衡。亲水性亲脂性平衡(HLB)值用作这些基团比例的度量。为非离子分子计算HLB值，该值是0-20。具有10以上的HLB值的化合物亲水(亲水性)；具有10以下的HLB值的那些化合物亲油(亲脂性)。最近，离子表面活性剂已指派了相对HLB值，使得将范围扩展到60。
实施本发明时使用的聚结剂通常是具有通式RCOOR1的有机酯，其中R是C5-C17烃部分，R1是具有足够疏水性的有机部分，从而所述酯具有3-8的HLB值。R可为脂肪族的或包括芳香族基团，且可为饱和的或不饱和的。优选地，R是C5-C17饱和的或不饱和脂肪族烃部分。本文所用的术语“有机部分”指基于碳的部分，其可用一个或多个氢原子、氧原子、硫原子或氮原子进行取代。
一类优选的聚结剂是具有通式RCOOCH2CH(CH3)OH的丙二醇单酯，其中R是C5-C17饱和的或不饱和脂肪族烃部分。优选的这种类型的聚结剂包括丙二醇单辛酸酯和丙二醇单月桂酸酯，且丙二醇单月桂酸酯是特别优选的。实际情况是，当使用丙二醇单酯时，这种化合物通常与其相应的二酯形成混合物。优选地，当聚结剂包含丙二醇单月桂酸酯时，这种混合物包含至少40重量％的单酯，更优选地这种混合物包含至少90重量％的单酯。
第二类优选的聚结剂是脱水山梨糖醇酯，其中R是C5-C17饱和的或不饱和脂肪族烃，特别是脱水山梨糖醇单油酸酯。
以乙基纤维素聚合物的总重量为基准计，聚结剂通常以4重量％-30重量％，优选的9重量％-15重量％的量存在。
这种水性悬浮液中使用的表面活性剂可为任意药学上可接受的且有效地在储存过程中保持分散体的稳定性的离子表面活性剂。尽管这种表面活性剂可为阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂，通常使用阴离子表面活性剂。可使用的示例性阴离子表面活性剂是碱金属和铵皂(例如，长链脂肪酸例如油酸、硬脂酸和蓖麻油酸的钠盐、钾盐或铵盐)；二价和三价金属皂；胺皂；烷基硫酸盐；和烷基磷酸盐。参见P.Muthuprasana等；表面活性剂的基础应用和潜在应用-综述(Basic and Potential Applications of Surfactants–AReview),Int.J.PharmaTech.Res.2009,1(4)。优选的表面活性剂包括烷基硫酸盐，月桂基硫酸钠是特别优选的。
所用的表面活性剂的量足以保持悬浮液的稳定性，且以悬浮液的总重量为基准计，其通常占0.2重量％-2重量％，优选地0.9重量％-1.7重量％。
优选地，本发明中所用的水性聚合物涂层组合物包含有效量的合适的增塑剂，因为已经发现将增塑剂与水性分散体一起使用将改善膜的物理性质。合适的增塑剂的示例包括不溶于水的增塑剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁基酯、丙二醇、聚乙二醇和乙酸甘油酯，但也可使用其它不溶于水的增塑剂(例如乙酰化单甘酯、邻苯二甲酸酯类、蓖麻油等)。柠檬酸三乙酯是特别优选的增塑剂。以乙基纤维素聚合物的总重量为基准计，增塑剂通常以15重量％-40重量％，优选的20重量％-30重量％的量存在。
除了成膜剂、增塑剂和溶剂系统(即水)以外，实施本发明时所用的水性悬浮液还优选地包含着色剂来提供精致和产品特异性。作为水性聚合物涂层组合物的替代，或者除了水性聚合物涂层组合物以外，可将颜色添加到治疗活性剂的溶液。例如，可通过下述来借助使用醇或丙二醇基颜色分散体、研磨的铝薄片和遮光剂(例如二氧化钛)来向ECD乙基纤维素分散体添加颜色：使用剪切向水溶性聚合物溶液添加颜色，然后当向增塑的ECD乙基纤维素分散体添加颜色时使用低剪切。或者，可使用向本发明的制剂提供颜色的任意合适的方法。
可使用本技术领域所公知的设备来将水性悬浮液应用到固体芯。因此，可使用具有Wurster嵌件的底部喷雾流化床涂布机，将水性悬浮液涂覆到小珠上。还可将顶部喷雾和切向喷雾流化床和改性的涂布槽用于小珠涂覆。可将侧面排空和常规涂覆槽用于片剂涂覆。
重要地是在施涂(例如，通过喷雾或流化到基材上)之前或之中，胶乳或伪胶乳不在分散体中聚集、絮凝或凝结，因为抵抗毛细管力的松散堆积的或粘合的颗粒打乱成膜机理，该成膜机理依赖于颗粒在基材上的紧密堆积，然后进行烧结或聚结成连续的膜。
通过如上所述的水性分散体涂覆固体芯，来形成本发明的固体剂型。以使得获得具有所需释放速率的涂层的量，来施加水性悬浮液。基于多种因素来选择涂层厚度，包括涉及的特定活性成分，所需的释放速率，未涂覆基材的粒度和形状，其表面的光滑度等。一般来说，形成的膜的厚度应为大于或等于5微米。小于5微米厚的膜可能不具有足够膜强度和完整性，这可导致膜性质随时间而改变。尽管不存在特殊的上限，但当膜过厚时，释放速率也会过度延缓。通常，涂层为50-250微米厚。
实施本发明时所用的水性悬浮液形成有效控释剂型，且无需任何特殊的湿度要求或额外的加热步骤，但如有需要，可使用这种条件/步骤。
应理解，本文所述的每一组分、化合物、取代基或参数应解读成批露了单独地使用，或者与本文所述的每一和所有其它组分、化合物、取代基或参数中的一种或多种组合地使用。
还应理解本文所述的用于每一组分、化合物、取代基或参数的每一量/数值或者量/数值的范围，应解读为批露了与用于本文所述的任意其它组分、化合物、取代基或参数而批露的每一量/数值或者量/数值的范围进行组合，且出于本发明之目的，因此也批露了本文所述的用于两种或更多种组分、化合物、取代基或参数的量/数值或者量/数值的范围的任意组合相互进行组合。
还应理解，本文所述的每一范围的每一下限解读成批露了与用于相同组分、化合物、取代基或参数的本文所述的的每一上限进行组合。因此，批露2个范围应解读成批露了4个范围，其通过组合每一范围的每一下限与每一范围的每一上限而得到。批露3个范围应解读成批露了9个范围，其组合每一范围的每一下限和每一范围的每一上限而得到等。此外，在说明书或实施例中批露的组分、化合物、取代基或参数的具体的量/数值应解读成批露了范围的下限或上限，因此可与在本申请中其它地方批露的用于相同组分、化合物、取代基或参数的任何其它的范围的下限或上限或者具体的量/数值进行组合，从而形成用于所述组分、化合物、取代基或参数的范围。
实施例
提供了以下实施例以根据本发明的原理对本发明进行说明，而非以所附权利要求以外的任意方式对本发明构成限制。
实施例1
丙二醇单酯对最小成膜温度(“MFFT”)的影响
通过以下文表1所示的重量(以乙基纤维素固体的重量为基准计)添加聚结剂以及24重量％的柠檬酸三乙酯(“TEC”)(以乙基纤维素聚合物的重量为基准计)，来制备基于AquaCoat ECD-30的几种水性悬浮液。添加去离子水，以将悬浮液稀释到15％固体。
使用MFFT-杆模型90来测试这种悬浮液的MFFT。预设定MFFT杆，并根据预测的MFFT数值来选择所需的温度范围。在本研究中，使用范围3(5℃-18℃),范围4(15℃-33℃)或范围5(23℃-50℃)。使用400微米立方体施涂机从热侧面到冷侧面来施涂制剂，且在形成膜之后记录MFFT数值。
评估了下述聚结剂：
PGML–丙二醇单月桂酸酯；LauroglycolTM 90(Gattefosse)(HLB 4.3)
PGMC–丙二醇单辛酸酯；CapryolTM 90(Gattefosse)(HLB 6)
PGML/PGDL–混合物，其包含51.5％的丙二醇单月桂酸酯和48.5％的双月桂酸丙二醇酯。
下表1总结了该测试的结果。
表1
上述数据表明包含具有丙二醇单酯的聚结剂的所有3种悬浮液都呈现降低的MFFT。当在高于MFFT的温度下施涂时，制剂是均匀的，并得到光滑的膜。
实施例2
其它相似化学品对MFFT的影响
使用实施例1的方法，使用相似的化合物作为聚结剂，制备了几种悬浮液。可以9重量％的比率(以乙基纤维素固体的重量为基准计)来添加这种化合物。评估的化合物是PGDL(双月桂酸丙二醇酯；HLB 2)),GMC(单辛酸甘油酯(glyceryl monocaprylate),HLB 8.3),GML(单油酸甘油酯,HLB 2.8)和TGDS(二异硬脂酸缩三甘油酯(triglyceroldiisosterarate)HLB 10-13)。虽然PGDL不能有效地降低制剂的MFFT，但GMC、GML和TGDS与制剂不具有良好的相容性。甚至在混合延长的时间之后，在制剂中发现胶粘的残留物。MFFT杆上的膜不是光滑的，也不是透明的。
实施例3
PGML对茶碱释放速率的影响
用含有或不含聚结剂的24％TEC增塑的ECD涂层制剂涂覆茶碱小粒(70％茶碱；斯班速耳制药科技公司(Spansules PharmaTech))。TEC使用水平基于乙基纤维素聚合物的重量。将IR用作成孔剂。IR：乙基纤维素的重量比例保持为15/85。当制备涂层制剂时，将PGML加入AquaCoat ECD-30中。
涂覆加工条件是入口温度为65℃,喷涂速率为10.0克/分钟,露点为10℃,空气流量为65m3/h,雾化压力为2.0巴(bar)。含有和不含聚结剂时，涂覆条件都相同。虽然8.9％PGML制剂在没有观察到任何异常的情况下涂覆到茶碱上，但27％PGML制剂在涂覆过程中具有一些胶粘。
在pH为7.5且UV吸收在271纳米处的0.05M磷酸盐缓冲液中，使用具有100rpm搅拌速度和900毫升体积的USP设备1来测量小粒的溶解曲线。表2显示了未固化的小粒(没有进行后固化)和固化的小粒(在75％相对湿度下，在60℃下后固化2小时)的茶碱溶解曲线。具体来说，列出了从小粒释放的药物的百分比。
表2.PGML对茶碱溶解速率的影响*
表2-续
*平均百分比释放±S.D.(n＝3)
**在涂覆过程中观察到胶粘。
上述结果表明本发明的组合物在无需高湿度和/或高温固化的情况下，呈现所需的控释性质。
实施例4
脱水山梨糖醇单油酸酯对茶碱释放速率的影响
使用实施例3的方法和材料，使用脱水山梨糖醇单油酸酯作为聚结剂(而不是PGML)，制备含12％脱水山梨糖醇单油酸酯的片剂。如实施例3所述，测量未固化和固化(60℃下固化2小时)的释放的药物百分比。这种测试结果总结于表3。
表3
平均百分比释放±S.D.(n＝3)
时间(小时) 未固化的 固化的
1 6 4±0.6
2 12±0.6 9±0.6
4 21±0.6 17
6 29±1.0 24±0.6
8 37±1.0 30±1.0
上述结果表明本发明的组合物在无需高湿度和/或高温固化的情况下，呈现所需的控释性质。
实施例5
PGML对地尔硫卓释放速率的影响
用含有或不含聚结剂的且用24％TEC(以乙基纤维素固体为基准计)增塑的ECD涂覆盐酸地尔硫卓小粒(60％盐酸地尔硫卓；里亚国际公司(RiaInternational))。涂覆加工条件是入口温度为65℃,喷涂速率为10.0克/分钟,露点为10℃,空气流量为65m3/h,雾化压力为2.0巴(bar)。在没有湿度控制的情况下，将涂覆的小粒在60℃下固化2小时。当使用大量聚结剂时，将入口温度降低到50℃-55℃，以避免胶粘。在UV吸收在237纳米处的水中，使用具有100rpm搅拌速度和900毫升体积的USP设备1来测量盐酸地尔硫卓小粒的溶解曲线。下表4总结了该测试的结果：
表4.PGML对盐酸地尔硫卓溶解速率的影响*
*平均百分比释放±S.D.(n＝3)
上述结果表明本发明的组合物在无需高湿度和/或高温固化的情况下，呈现所需的控释性质。
实施例6
脱水山梨糖醇单油酸酯对地尔硫卓释放速率的影响
使用实施例5所述的方法和材料来制备小粒，但使用12％的脱水山梨糖醇单油酸酯作为聚结剂(而不是PGML)。如实施例5所述，测量未固化和固化(60℃下固化2小时；在75％相对湿度下，在60℃下固化2小时)的释放的药物百分比。这种测试结果总结于下文的表5。
表5
平均百分比释放±S.D.(n＝3)
实施例7
丙二醇单月桂酸酯和双月桂酸丙二醇酯混合物对茶碱释放速率的影响
重复实施例3的方法，但使用PGML和PGDL(双月桂酸丙二醇酯)的混合物，而不是含约94重量％PGML的PGML，所述混合物含51.5重量％的PGML和48.5重量％的PGDL。以乙基纤维素含量为基准计，所用的PGML和PGDL的总重量是8.9％。这种测试结果总结于下文的表6。
表6.PGML和PGDL对茶碱溶解曲线的影响*
*平均百分比释放±S.D.(n＝3)
上述结果表明51.5％/48.5％PGML/PGDL也良好地起作用。
实施例8
PGMC对茶碱释放速率的影响
使用丙二醇单辛酸酯(PGMC)而不是PGML来实施实施例3的方法。这种评估的结果见表7。
表7.PGMC对茶碱释放速率*的影响
*平均百分比释放±S.D.(n＝3)
上述结果表明PGMC能改善ECD制剂的聚结，并可在无需进一步固化过程的情况下，得到作为控释涂层的可接受的结果。
实施例9
ECD-30与PGML混合物的稳定性
将AquaCoat ECD-30与8.9％PGML(以分散体中乙基纤维素固体的重量为基准计)共混，并在室温条件下(20-25℃)和升高的温度条件下(40℃；75％RH)老化3个月。在这种储存之后，添加TEC和其它成分，并将混合物稀释到15％固体浓度。涂覆茶碱小粒，并根据如实施例3所述的步骤来评估所得固体剂型。这种评估的结果总结于表8。
表8
*平均百分比释放±S.D.(n＝3)
上述结果表明甚至在高湿度和升高的温度条件下，本发明的水性悬浮液在延长的时间段中是储存稳定的。

Claims (22)

1.一种制备控释固体剂型的方法，所述方法包括将水性悬浮液施加到含活性成分的固体芯上以形成涂层，所述水性悬浮液包含(i)水；(ii)乙基纤维素；(iii)离子表面活性剂；和(iv)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚结剂具有3.5-7的HLB值。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述聚结剂具有4-5的HLB值。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述聚结剂包含C5-C17饱和或不饱和脂肪族烃部分。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述聚结剂选自下组：脱水山梨糖醇酯和丙二醇单酯。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述聚结剂选自下组：丙二醇单月桂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，以所述乙基纤维素的总重量为基准计，所述聚结剂以约4重量％-30重量％的量存在。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂是阴离子表面活性剂。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂是烷基硫酸盐。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述水性悬浮液还包含增塑剂。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述增塑剂选自下组：癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁基酯、聚乙二醇、丙二醇和乙酸甘油酯。
13.一种用如前述权利要求中任一项所述的方法制备的固体剂型。
14.一种适用于制备控释涂层的水性悬浮液组合物，其包含：
a)水；
b)乙基纤维素；
c)离子表面活性剂；和
d)聚结剂，所述聚结剂是具有3-8的HLB值的有机酯。
15.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述聚结剂具有3.5-7的HLB值。
16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述聚结剂具有4-5的HLB值。
17.如前述组合物权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述聚结剂包含C5-C17饱和的或不饱和脂肪族烃部分。
18.如权利要求17所述的组合物，其特征在于，所述聚结剂选自下组：脱水山梨糖醇酯和丙二醇单酯。
19.如权利要求18所述的组合物，其特征在于，所述聚结剂选自下组：丙二醇单月桂酸酯和脱水山梨糖醇单油酸酯。
20.如前述组合物权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，以所述乙基纤维素的总重量为基准计，所述聚结剂以约4重量％-30重量％的量存在。
21.如前述组合物权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述表面活性剂是阴离子表面活性剂。
22.如前述组合物权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述水性悬浮液还包含增塑剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111683914A (zh) * 2018-03-28 2020-09-18 株式会社Lg化学 控释肥料

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4330338A (en) * 1978-10-02 1982-05-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical coating composition, and preparation and dosages so coated
US4629753A (en) * 1981-11-18 1986-12-16 The Lubrizol Corporation Water dispersed rust inhibitive coating compositions
EP0272987B1 (en) * 1986-12-22 1993-03-24 Cygnus Therapeutic Systems Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers or alkanediols as percutaneous absorption enhancers
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US20070184102A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-09 Fmc Corporation Latex or pseudolatex compositions, coatings and coating processes
US20100130645A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Elementis Specialties, Inc. Voc-free coalescing agent
CN101919803A (zh) * 2010-07-16 2010-12-22 钟术光 一种控释制剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257915B1 (en) * 1986-08-11 1993-03-10 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
US5853740A (en) * 1996-08-07 1998-12-29 Abbott Laboratories Delivery system for pharmaceutical agents encapsulated with oils
US5695551A (en) * 1996-12-09 1997-12-09 Dow Corning Corporation Water repellent composition
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1496091A1 (en) * 2003-07-08 2005-01-12 Rohm And Haas Company Aqueous polymer composition
RU2408368C2 (ru) * 2005-06-27 2011-01-10 Биовэйл Лэборэториз Интернэшнл С.Р.Л. Препараты соли бупропиона с модифицированным высвобождением
RU2442574C2 (ru) * 2005-08-22 2012-02-20 Новартис Аг ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ pН-ЗАВИСИМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, МОДИФИКАТОР pН И ЗАМЕДЛЯЮЩИЙ АГЕНТ
WO2007092718A2 (en) 2006-02-07 2007-08-16 Fmc Corporation Coating process to produce controlled release coatings
EP2618803B1 (en) * 2010-09-20 2016-04-06 L'Oréal Aqueous cosmetic composition comprising alkylcellulose

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4330338A (en) * 1978-10-02 1982-05-18 Purdue Research Foundation Pharmaceutical coating composition, and preparation and dosages so coated
US4629753A (en) * 1981-11-18 1986-12-16 The Lubrizol Corporation Water dispersed rust inhibitive coating compositions
EP0272987B1 (en) * 1986-12-22 1993-03-24 Cygnus Therapeutic Systems Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers or alkanediols as percutaneous absorption enhancers
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US20070184102A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-09 Fmc Corporation Latex or pseudolatex compositions, coatings and coating processes
US20100130645A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Elementis Specialties, Inc. Voc-free coalescing agent
CN101919803A (zh) * 2010-07-16 2010-12-22 钟术光 一种控释制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张强，等: "《药剂学》", 31 January 2005, 北京大学医学出版社 *
颜耀东: "《缓释控释制剂的设计与开发》", 30 June 2006, 中国医药科技出版社 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111683914A (zh) * 2018-03-28 2020-09-18 株式会社Lg化学 控释肥料
US11286213B2 (en) 2018-03-28 2022-03-29 Lg Chem, Ltd. Controlled-release fertilizers
CN111683914B (zh) * 2018-03-28 2023-07-04 株式会社Lg化学 控释肥料

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WO2015138200A1 (en) 2015-09-17

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