[go: up one dir, main page]

CN1060773C - 用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物 - Google Patents

用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1060773C
CN1060773C CN96197524A CN96197524A CN1060773C CN 1060773 C CN1060773 C CN 1060773C CN 96197524 A CN96197524 A CN 96197524A CN 96197524 A CN96197524 A CN 96197524A CN 1060773 C CN1060773 C CN 1060773C
Authority
CN
China
Prior art keywords
azabicyclo
naphthoamide
suffering
phenyl methyl
methoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN96197524A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1199399A (zh
Inventor
T·爱姆比特
B·穆瑟
W·科克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of CN1199399A publication Critical patent/CN1199399A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1060773C publication Critical patent/CN1060773C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明涉及新的氮杂双环萘甲酰胺衍生物，其制备方法和其作为药物的用途。本发明的化合物为式(I)化合物。

Description

用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物
本发明涉及新的氮杂双环萘甲酰胺衍生物，其制备方法和其作为药物的用途。
这些化合物是抗多巴胺能药和抗5－羟色胺能药，因此用作精神抑制药来治疗精神分裂症、其阳性和阴性症状，或者用来治疗对抗多巴胺能和抗5－羟色胺能治疗敏感的中枢神经系统疾病，例如强迫症、焦虑、抑郁、毒物癖、迟发型运动障碍和胃肠疾病。
具有抗多巴胺能活性、特别是对D2亚类的多巴胺能受体具有抗多巴胺能活性的需求构成了治疗精神分裂症的标准途径(Carlsson A．，Am．J．Psychiatry，135，164，1978)。但是，具有该作用机理的大多数化合物具有不希望的临床副作用的缺陷，特别是锥体束外的副作用(参见ActaPsychiatr．Scand．1995，91，(Suppl 388)：24－30)。
已经发现，在同样的分子中，对5－HT2亚类的5－羟色胺能受体的拮抗活性与强效抗多巴胺能活性结合，可以构成避免锥体束外副作用的条件(H．Y．Meltaer J．P．E．T．1989，251，238)。
美国专利5395835描述了下式的萘甲酰胺其中萘环被不同的取代基R以不同方式取代，这些产物是D3亚类的抗多巴胺能药剂，它适用于治疗精神分裂症或对阻断多巴胺能受体应答的其他疾病。
欧洲专利539281描述了下式的萘甲酰胺其中Z表示由2－氨基甲基－N－烷基吡咯烷、2－氨基乙基－N，N－二乙胺、2－氨基乙基吗啉、2－氨基乙基－N，N－二丁胺或4－氨基－N－丁基(或N－苄基)哌啶衍生的残基，这些化合物对多巴胺能系统、特别是对D3受体亚类具有活性，因此适用作精神抑制药、精神兴奋剂、抗孤独药、抗抑郁药、抗帕金森药和抗高血压药。该化合物与本发明化合物的结构最相似，其中R=H、Y=CH3、X=H并且Z=4－氨基－N－苄基哌啶，参见欧洲专利EP 539281。
欧洲专利585116描述了对5－HT1A 5－羟色胺能受体具有高度亲和性的下式所示1－烷氧基萘－2－甲酰胺
美国专利4536580描述了具有改善精神引为性质的下式所示去甲莨菪烷苯甲酰胺衍生物
Figure 9619752400073
其中A表示以不同方式被取代的嘧啶或苯环，最有效的产物是第64号化合物(曲帕必利tropapride)(Drug of the Future，第9卷，No．9，673)。
欧洲专利416521描述了如下结构的萘甲酰胺莨菪烷类化合物：
Figure 9619752400081
其中R2可以是萘环，它可以未取代的或是被1－10个碳原子的烷基取代。这些化合物在心血管领域具有活性。
国际专利84／03281描述了下式的氮杂双环烷基苯甲酰胺类化合物其中R4可以是莨菪烷骨架，通过A－E的连结形成的环可以是杂环，并且形成喹啉。
但是，上述专利没有表明或者没有暗示3－β－氨基莨菪烷骨架与芳族1－烷氧基－2－萘甲酰胺体系结合可以使该化合物同时具有以下双重活性：对D2亚类具有多巴胺能拮抗和兴奋作用，并且具有5－羟色胺能拮抗和兴奋作用，而本发明实现了这一目的。
与多巴胺能D2受体相比，在5－羟色胺受体、特别是，但非排他性地，5－HT2受体之间的本发明衍生物表示的最佳平衡使其可以突出这些产物在人体上的临床优势，包括与表明锥体束外副作用低倾向有关的治疗功效(Meltaer H．Y．Psychopharmacology，1989，99，18－27和Meltaer H．Y．J．Clin．Psychopharmacology，15 suppl．1：1S，1995)。
目前被采用的、与所定义的标准相应的优选化合物是结构如下的利螺环酮：
Figure 9619752400083
本发明的主题是新的3－β－氨基莨菪烷－8－苄基取代的1－烷氧基－2－萘甲酰胺衍生物、其制备方法、其可药用盐、含有这些衍生物的药物组合物及其作为精神抑制药在人体治疗中的应用。
这些新化合物与通式Ⅰ相应
Figure 9619752400091
其中Ar表示芳族基团，例如苯环或杂芳环，苯环是未取代的或者被一个或多个选自C1－4烷基Cl、F或Br卤原子或O－C1－4烷基的取代基取代，n可以是1或2，因此形成8－氮杂双环[3．2．1]辛烷或9－氮杂双环[3．3．1]壬烷，R1表示址直链或支链C1－6烷基，R2和R3可以相同或不同，处在芳环的碳原子上各自为H、Cl、Br、F、C1－4烷基、OH、CN、NO2、SC1－4烷基、NH2、NHC1－4烷基、NC1－4二烷基、酰氨基、SO2NH2、C1－4 SO2N－二烷基或C1－4SO2－烷基。
优选的是，Ar是未取代或者被卤原子取代的苯基，取代基R1可以是甲基或乙基，4位上的取代基R2优选为H、Br、Cl、F、NO2、NH2、NMe2、CN、OCH3或OH，因此与下列化合物相应：·1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1，3－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－溴－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氯－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基)－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1－甲氧基－4－硝基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1，5－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1，4－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－溴－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氨基－1－乙氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氟－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氟－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－溴－1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氨基－1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－溴－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－溴－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－甲硫基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－乙硫基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－乙基磺酰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－氨基磺酰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－羟基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·4－羟基－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺·1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3β－基]－2－萘甲酰胺·1－乙氧基－4－硝基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3β－基]－2－萘甲酰胺
本发明化合物可以通过与可药用无机酸或有机酸加成形成盐，并且可以掺入药物组合物中，以便通过各种常规途径，经口、注射或非肠道途径给药。
通过转移定向标记相应受体的放射活性配体(对D2受体为[3H]YM－09151－2，对5－HT2受体为[3H]Ketanseine)，以其对相应受体的亲和性为基础，证明本发明化合物的抗多巴胺能和抗5－羟色胺能性质。
在Naunyn－Schmiedeberg′s Arch．Pharmacol．329，333－314，1982中描述了研究该特异性结合的方法。
例如，与参照化合物比较的值描述于下表中：
与Ki受体的结合(M)
化合物 D2位点配体[3H]YM－09151－2Ki  5－HT2位点受体[3H]KetanserineKi
舒必利sulpiride 4．63×10－9M ＞10－5M
利螺环酮 2．00×10－9M 2．74×10－9M
曲帕必利US 4536580 1．06×10－10M 2．94×10－7M
欧洲专利539218的化合物 3．32×10－9M 1．29×10－6M
实施例3 1．43×10－10M 6．68×10－8M
实施例5 4．08×10－10M 1．64×10－8M
实施例4 7．76×10－10M 3．76×10－9M
实施例13 9．44×10－10M 7．79×10－9M
由此研究可见，正如从表中可以看到的，与参照物：止吐灵(常用的精神抑制化合物)、利螺环酮(由H．Y．Meltzer定义的非典型的精神抑制化合物)、曲帕必利(US 4536580)和欧洲专利539281的化合物(具有较小的或不具有5－HT2亲和性)相比，具有式Ⅰ结构的本发明化合物对两种受体D2和5－HT2具有出人意料的亲和性。
本发明化合物的优点是对5－HT2 5－羟色胺能受体具有更大的亲和性，与曲帕必利或与欧洲专利539281的化合物相比，其亲和性大10－100倍，并且它们在多巴胺能和5－羟色胺能受体之间具有更好的平衡，这使得可以得到具有较好临床作用的化合物，它们不仅仅具有强大的精神抑制作用，而且不会产生不希望的副作用。
按照W．Koek和F．C．Colpaert在J．Pharmacol．Exp．Ther．1993，267，181所述的方法，在大鼠体内进行实验显示的精神抑制活性是抑制利他灵引起的行为的活性。
所得结果表明，本发明化合物不仅能够抑制刻板的持续咀嚼，还使利他灵引起的所有行为正常化，并且在不存在不希望的副作用条件下达到该目的。
该实验确定了本发明化合物的精神抑制活性远远大于实验常用的阿朴吗啡的拮抗作用。
因此，本发明涉及用作药物的通式Ⅰ化合物，该化合物特别适于治疗精神分裂症。
本发明还涉及将通式Ⅰ化合物掺入与其给药形式相应的药物组合物中的用途，所述药物组合物是片剂、糯米纸囊剂或明胶胶囊，该化合物适用于人体的临床治疗，并且活性成分的日剂量为0．1－500毫克，或者更优选0．1－100毫克。
本发明的产物按照已知方法获得，关键的步骤是在式Ⅱ的1－烷氧基－2－萘甲酸与式Ⅲ的胺之间形成酰胺官能团。
R1、R2和R3的含义与通式Ⅰ中相同。这些酸或者是化学文献中已知的，或者可以采用与取代苯甲酸(水杨酸型)的制备方法类似的常规方法制备。
例如，苯甲酸Ⅱ其中R1=CH3；R2=R3=H，描述于Monatshef．Chem．1884，15，735中其中R1=CH3；R2=4－NO2；R3=H，描述于Indian．Acad．Sci．Sect．A 1938，7，261中其中R1=CH3；R2=H；R3=5－OCH3，描述于J．Chem．Soc．1937，937－940中其中R1=C2H5；R2=R3=H，描述于Austr．J．Chem．1974，27，2209中其中R1=CH3；R2=4－Br；R3=H，描述于J．Indian Chem．Soc．1936，13，645中。
相似地，在相同的文章中描述了其中R1=C2H5；R2=4－Br；R3=H的酸Ⅱ，和其中R1=CH3；R2=4－Cl；R3=H的酸Ⅱ的制备方法，其中R1=CH3；R2=4－OH；R3=H的酸Ⅱ描述于J．Am．Chem．Soc．1942，64，798－800中，并且其中R1=CH3；R2=4－NH2；R3=H的酸Ⅱ描述于J．Chem．Soc．1922，1658中，相似地，其中R1=CH3；R2=4－OCH3；R3=H的酸Ⅱ描述于J．Organomet．Chem．1969，20，251中，其中R1=CH3；R2=3－OCH3；R3=H的酸Ⅱ描述于J．Am．Chem．Soc．1952，74，1624中，其中R1=CH3；R2=4－NMe2；R3=H的酸Ⅱ描述于欧洲专利585116中。其中R1=CH3；R2=4－CN；R3=H的酸Ⅱ由欧洲专利539281中所述的4－氨基衍生物开始、通过标准Sandmeyer反应获得。
其中R1=CH3；R2=SCH3、SC2H5、SO2CH3、SO2C2H5或SO2－NH2的酸Ⅱ按照Be 874490或西班牙专利454931有关2－烷氧基苯甲酸所述的方法，通过与氯磺酸反应制备，为了制备4－SO2Cl衍生物，通过二聚作用将其还原成二硫代衍生物，通过在碱性介质中用烷基卤处理，可以制备甲硫基或乙硫基衍生物。通过用高锰酸钾或用过氧酸如间氯过苯甲酸进行氧化，可以得到相应的磺酰基取代基。
按照Eur．J．Med．Chim．1984，19，105所述的方法制备式Ⅲ(n=1)的3β－氨基－8－氮杂双环[3．2．1]辛烷－8－苄基多环胺。
按照J．Org．Chem．26，395，1961所述的方法制备式Ⅲ(n=2)的3β－氨基－9－氮杂双环[3．3．1]壬烷－9－苄基多环胺。
Figure 9619752400151
Ar的含义如式Ⅰ中所述。
或者经酸Ⅱ的酰氯例如与萘甲酸相应的酰氯、或者经酸Ⅱ与氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯在0℃、在碱例如三乙胺存在下、在二氯甲烷或其他惰性溶剂中反应制备的混合酸酐而产生的酸Ⅱ的活化作用，然后与式Ⅲ的胺反应，将酸Ⅱ与胺Ⅲ缩合。
在常规条件下，即单独使用乙酸酐或使用在吡啶中的乙酸酐，或者使用在二氯甲烷或THF中的乙酰氯，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，可以将4位的NH2衍生物乙酰化。
可以在中性或酸性介质中，在氢存在下，在10％披钯碳上、视具体情况而定在高压釜中将杂环的N－苄基脱去。如果该化合物在4位卤代，则采用J．Org．Chem．1984，49，2081中所述的方法，用氯甲酸α－氯乙酯进行脱烷基化反应。
以常规方式在回流的乙腈中，视具体情况而定在碱如碳酸钾存在下，将所得仲胺与取代的苄基氯进行烷基化反应。通过在酸性介质例如在盐酸水溶液中、在可与水互溶的溶剂如乙醇中加热，将对苯胺的4位完成脱乙酰化处理。
还可以通常按照Organic Syntheses Col．第Ⅱ卷，第299页所述的方法，通过在相应的萘甲酸酯上将四氟硼酸重氮盐分解，在4位进行氟化反应。
通过将苄基或碳酸苄酯保护的衍生物氢解，通过在10％披钯碳存在下进行氢化(T．N．Greene Protective Groups in Organic Synthesis 1991，第156－157页)，由其中R1=CH3；R2=OCH2Ph；R3=H的化合物Ⅰ开始，制备在萘环4位的酚衍生物，在这种情况下，N－苄基不受这些氢解条件的影响。
在酰胺化步骤之前，用上述保护基之一保护其中R1=CH3；R2=4－OH；R3=H的已知酸Ⅱ。
下面给出非限定性实施例：
实施例1：1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐。(式Ⅰ：R1=CH3；R2=4－SO2N(CH3)2；R3=H；Ar=Ph；n=1)步骤1：1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－2－萘甲酸甲酯。
将2．0克4－氨基磺酰基－1－羟基－2－萘甲酸(7．48毫摩尔；1当量)与3．0毫升硫酸二甲酯(32毫摩尔；4．2当量)和4．65克碳酸钾(33．7毫摩尔；4．5当量)的混合物在100毫升丙酮中加热回流过夜。滤出沉淀，并在真空下蒸发除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤几次，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。
得到，2．3克纯产物(95％)。NMR(1H；CDCl3)；2．79(s；6H；N－(CH3)2)，3．97(s；3H；C(O)OCH3)，4．10(s； 3H；OCH3)；7．59－7．77(m；2H)，8．37(dd，J=7．7，1．6Hz；1H)，8．56(s；1H)8．70(dd，J=7．7，1．6 Hz；1H)．步骤2：1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－2－萘甲酸
将1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－2－萘甲酸甲酯(2．3克；7．13毫摩尔；1当量)在50％乙醇中的溶液与428毫克氢氧化钠(10．71毫摩尔；1．5当量)回流2小时，然后，真空蒸发除去溶剂，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取一次。向水相中加入1N盐酸至pH 1－2为止。该混合物用二氯甲烷萃取两次，干燥并蒸发。
得到1．92克纯酸(87％)。NMR(1H；DMSO－d6)：2．75(s；6H；N(CH3)2)，4．08(s；3H；OCH3)，7．74－7．92(m；2H)，8．39(d，J=7．9Hz；1H)，8．40(s；1H)，8．65(d，J=7．9Hz；1H)，13．57(s；1H；COOH)．步骤3：1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
在0℃，向1．0克1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－2－萘甲酸(3．24毫摩尔，1当量)与0．55毫升三乙胺(3．88毫摩尔，1．2当量)在70毫升二氯甲烷中的溶液中加入在20毫升二氯甲烷中的0．4毫升氯甲酸乙酯(3．56毫摩尔，1．1当量)。15分钟后，在0℃加入在20毫升二氯甲烷中的0．74克8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－胺(3．4毫摩尔；1．05当量)。在室温搅拌该混合物，直到原料全部被消耗掉为止。该混合物用水洗涤三次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。经硅胶闪式色谱提纯后，得到1．45克(88％)纯产物。NMR(1H；CDCl3)：1．65－1．87(m；4H)；1．96－2．15(m；4H)，2．93(s； 6H；N(CH3)2)，3．32(m；2H；H1 and H5)，3．57(s；2H；N－CH2－Ph)；4．00(s；3H；OCH3)，4．48(m；1H；H3)；7．22－7．42(m；4H)，7．59－7．78(m；3H)，8．24(dd，J=7．7，2．3；1H)，8．63(s；1H)，8．79(dd，J=7．7，2．3Hz；1H)．制备盐：
将644毫克所得碱(1．31毫摩尔，1当量)溶解在4毫升甲乙酮中。加入0．36毫升在异丙醇中的盐酸溶液(3．65N)。滤出所形成的沉淀并干燥。产率654克(92％)。熔点：196℃分子式：C28H34ClN3O4S·0．1H2O分子量：碱：507．66；盐：545．92
    ％C     ％H     ％N
实测值     61．78     6．38     7．53
计算值     61．60     6．31     7．70
实施例2：1，3－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐．(式Ⅰ：R1=CH3；R2=3－OCH3；R3=H；Ar=Ph；n=1)
在0℃，向1，3－二甲氧基－2－萘甲酸(1．0克；4．31毫摩尔；1当量)与几滴DMF在90毫升二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(0．412毫升；4．74毫摩尔；1．1当量)在20毫升二氯甲烷中的溶液。然后将该混合物在室温下搅拌1小时。
在0℃，将所得溶液加入8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－胺(0．979克；4．52毫摩尔；1．05当量)与0．72毫升三乙胺(5．17毫摩尔；1．2当量)在20毫升二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌直到反应完全为止。反应混合物用水洗涤三次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥并蒸发。经硅胶闪式色谱纯化后，得到纯的产物。产率：0．375克(20％)NMR(1H；CDCl3)：1．67－1．89(m；4H)；1．97－2．12(m；4H)，3．31(m；2H；H1 and H5)，3．60(s；2H；N－CH2－Ph)；3．88(s；3H；OCH3)，3．98(s；3H；OCH3)，4．45(m；1H；H3)，7．20－7．49(m；8H)；7．68(d，J=7．8Hz；1H)，7．99(d；J=7．8Hz； 1H)．制备盐：
将355毫克所得碱(0．82毫摩尔，1当量)溶解在4毫升甲乙酮中。加入0．23毫升在异丙醇中的盐酸溶液(3．65N)。滤出所形成的沉淀并干燥。产率：341毫克(88％)熔点：124℃分子式：C27H30N2O3·0．9HCl·1H2O分子量：碱：430．55；盐：481．38
    ％C     ％H     ％N
实测值     67．41     6．97     5．45
计算值     67．32     6．89     5．82
实施例3：1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3     Ar=PhR2=R3=H    n=1C26H23N2O2M．W．=400．53m．p．℃=125
    ％C     ％H     ％N
实测值     77．81     7．05     6．95
计算值     77．97     7．05     6．99
实施例4：4－溴－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺草酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3         Ar=PhR2=4－Br          n=1R3=HC28H29BrN2O6M．W．=569．46m．p．℃=193
    ％C     ％H     ％N
实测值     58．99     5．19     4．84
计算值     58．76     5．17     4．80
*+0．1EtOAc
实施例5：4－氯－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－Cl       Ar=PhR3=H             n=1C26H29Cl2N2O2M．W．=472．44m．p．℃=203
    ％C     ％H     ％N
实测值     66．37     6．05     5．88
计算值     66．07     6．14     5．93
实施例6：1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基)－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺草酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－N(CH3)2    Ar=PhR3=H                  n=1C31H36N3O3       M．W．=578．65    m·p·℃=165(0．4H2O)        (585．85)(1．5草酸盐)
    ％C     ％H     ％N
实测值     63．67     6．28     7．21
计算值     63．53     6．33     7．17
实施例7：4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺二草酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－NH2    Ar=PhR3=H            n=1C26H29N3O2   M．W．=488．45    m．p．℃=1891．73HCl     (510．88)(1．75H2O)
    ％C     ％H     ％N
实测值     61．17     6．51     8．05
计算值     61．13     6．75     8．22
实施例8：1－甲氧基－4－硝基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－NO2       Ar=PhR3=H               n=1C26H23ClN3O4    M．W．=481．98    m．p．℃=192(0．1H2O)    (483．78)
    ％C     ％H     ％N
实测值     64．31     5．84     8．47
计算值     64．55     5．88     8．69
实施例9：4－氰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－CN        Ar=PhR3=H              n=1C27H28ClN3O2    M．W．=462．00    m．p．℃=174(0．2H2O)       (465．59)
    ％C     ％H     ％N
实测值     69．88     6．17     8．94
计算值     69．65     6．15     9．03
实施例10：1，5－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=H           Ar=PhR3=5－OCH3   n=1C27H31ClN2O3   M．W．=466．72    m．p．℃=216(0．14H2O)      (469．24)
    ％C     ％H     ％N
实测值     69．12     6．75     5．90
计算值     69．11     6．72     5．97
实施例11：1，4－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－OCH3    Ar=PhR3=H             n=1C27H31ClN2O3M．W．=467．01m．p．℃=216
    ％C     ％H     ％N
实测值     69．69     6．76     5．94
计算值     69．44     6．69     6．00
实施例12：1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=C2H5        Ar=PhR2=R3=H              n=1C27H31ClN2O2  M．W．=451．01    m．p．℃=237(0．1H2O)       (452．81)
    ％C     ％H     ％N
实测值     71．56     7．04     6．06
计算值     71．62     6．95     6．18
实施例13：4－溴－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－β－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=C2H5R2=4－Br    Ar=PhR3=H          n=1C27H30ClBrN2O2M．W．=529．91m．p．℃=215
    ％C     ％H     ％N
实测值     61．35     5．70     5．32
计算值     61．20     5．71     5．29
实施例14：4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3           Ar=PhR2=4－NHCOCH3       n=1R3=HC28H32ClN3O2    M．W．=494．04    m．p．℃=249(0．2H2O)        (497．63)
    ％C     ％H     ％N
实测值     67．87     6．66     8．25
计算值     67．58     6．56     8．44
实施例15：4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3            Ar=4+F PhR2=4－NHCOCH3       n=1R3=HC29H31FClN3O3  M．W．=494．04    m．p．℃=249(0．1H2O)       (497．63)
    ％C     ％H     ％N
实测值     67．87     6．66     8．25
计算值     67．58     6．56     8．44
实施例16：4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3                Ar=PhR2=4－NHCOCH3           n=1R3=HC28H21Cl2N3O3   M．W．=528．48    m．p．℃=255(0．4H2O)        (535．68)
    ％C     ％H     ％N
实测值     62．83     5．92     7．53
计算值     62．78     5．98     7．84
实施例17：4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺二盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－NH2                     Ar=4－Cl PhR3=H                                n=1C26H23ClN3O2·1．9 Hcl  M．W．=519．26    m．p．℃=239(0．5H2O)                (528．26)
    ％C     ％H     ％N
实测值     58．90     5．78     7．85
计算值     59．11     5．89     7．95
实施例18：4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺二盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－NH2    Ar=4－F PhR3=H               n=1C26H28FN3O2·1．95HCl                M．W．=504．63    m．p．℃=236(0．6H2O)     (515．44)
    ％C     ％H     ％N
实测值     60．37     6．09     7．93
计算值     60．59     6．09     8．15
实施例19：4－氨基－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺二盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=C2H5R2=4－NH2               Ar=PhR3=H                          n=1C27H34Cl2N3O2    M．W．=503．49    m．p．℃=230(1 H2O)          (521．505)
    ％C     ％H     ％N
实测值     62．27     6．84     8．02
计算值     62．19     6．96     8．06
实施例20：1－乙氧基－4－氟－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=C2H5R2=4－F                 Ar=PhR3=H                      n=1C27H30FClN2O2    M．W．=469．003    m．p．℃=223(0．1 H2O)        (470．804)
    ％C     ％H     ％N
实测值     68．86     6．43     5．86
计算值     68．88     6．46     5．95
实施例21：4－氟－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－F                 Ar=PhR3=H                      n=1C25H23FClN2O2    M．W．=454．98m．p．℃=210(0．1 H2O)       (456．77)
    ％C     ％H     ％N
实测值     68．25     6．21     6．03
计算值     68．37     6．22     6．13
实施例22：4－溴－1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3－b－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－Br    Ar=PhR3=H        n=2C26H27BrN2O2M．W．=479．43m．p．℃=142
    ％C     ％H     ％N
实测值     65．57     5．97     5．67
计算值     65．72     5．92     5．68
实施例23：4－氨基－1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3－b－基]－2－萘甲酰胺二盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－NH2               Ar=PhR3=H                          n=2C27H33Cl2N3O2    M．W．=502．49    m．p．℃=260(1．1 H2O)        (522．31)
    ％C     ％H     ％N
实测值     62．25     6．92     7．93
计算值     62．09     6．79     8．04
实施例24：4－溴－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺草酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－Br                Ar=4－F PhR3=H                     n=1C28H28BrFN2O6    M．W．=587．45    m．p．℃=149(0．5 H2O)        (596．46)
    ％C     ％H     ％N
实测值     56．61     4．76     4．77
计算值     56．38     4．90     4．69
实施例25：4－溴－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺草酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－Br                 Ar=4－Cl PhR3=H                       n=1C28H28BrClN2O6    M．W．=603．91    m．p．℃=138(0．5 H2O)         (612．91)
    ％C     ％H     ％N
实测值     54．77     4．60     4．61
计算值     54．87     4．77     4．57
实施例26：4－甲硫基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－SCH3    Ar=PhR3=H              n=1C27H30N2O2SM．W．=446．61m．p．℃=104
    ％C     ％H     ％N
实测值     72．79     6．94     6．25
计算值     72．91     6．77     6．27
实施例27：4－乙硫基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－SC2H5    Ar=PhR3=H                    n=1C28H32N2O2SM．W．=460．64m．p．℃=82
    ％C     ％H     ％N
实测值     73．05     7．13     5．97
计算值     73．01     7．00     6．08
实施例28：4－乙基磺酰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－                    Ar=PhSO2C2H5                n=1R3=HC29H32N2O4S    M．W．=492．64    m．p．℃=119(1．36 H2O)     (483．20)
    ％C     ％H     ％N
实测值     65．03     6．54     5．31
计算值     65．03     6．76     5．41
实施例29：4－氨基磺酰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－SO2NH2   Ar=PhR3=H                    n=1C26H29N3O4S    M．W．=479．60    n．p．℃=199(0．2 H2O)      (483．20)
    ％C     ％H     ％N
实测值     64．54     6．09     8．48
计算值     64．63     6．13     8．69
实施例30：4－羟基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=4－OH                   Ar=PhR3=H                         n=1C26H28N2O3    M．W．=416．52    m．p．℃=216(0．1 H2O)    (418．33)
    ％C     ％H     ％N
实测值     74．63     6．90     6．64
计算值     74．65     6．79     6．69
实施例31：4－羟基－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺R1=C2H5R2=4－OH    Ar=PhR3=H          n=1C27H30N2O3M．W．=430．55
实施例32：1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3－b－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=CH3R2=H            Ar=PhR3=H              n=2C27H31ClN2O2  M．W．=451．01    m．p．℃=232(0．25 H2O)     (455．51)
    ％C     ％H     ％N
实测值     70．93     7．22     6．10
计算值     71．19     6．97     6．15
实施例33：1－乙氧基－4－硝基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺盐酸盐
按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1=C2H5R2=4－NO2    Ar=PhR3=H           n=1C27H30ClN3O4M．W．=496．01m．p．℃=187
    ％C     ％H     ％N
实测值     65．26     6．14     8．43
计算值     65．38     6．10     8．47

Claims (6)

1．通式Ⅰ的化合物及其与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐：其中Ar表示芳族基团，例如苯环或杂芳环，苯环是未取代的或者被一个或多个选自C1－4烷基、Cl、F或Br卤原子或O－C1－4烷基的取代基取代，n可以是1或2，因此形成8－氮杂双环[3．2．1]辛烷或9－氮杂双环[3．3．1]壬烷，取代基R1表示直链或支链C1－6烷基，取代基R2和R3可以相同或不同，处在芳环的碳原子上，各自为H、Cl、Br、F、C1－4烷基、OH、CN、NO2、SC1－4烷基、NH2、NHC1－4烷基、NC1－4二烷基、酰氨基、SO2NH2、C1－4SO2N－二烷基或C1－4SO2－烷基。
2．权利要求1的通式Ⅰ化合物，其特征在于R1是甲氧基或乙氧基，R2为卤原子Cl、Br或F、NH2、NMe2、OH、Ar或被卤原子Cl或F取代的苯基。
3．权利要求1或2的通式Ⅰ化合物，其特征在于选自下列化合物及其与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐：
·1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基磺酰基)－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1，3－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－溴－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氯－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1－甲氧基－4－(N，N－二甲氨基)－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1－甲氧基－4－硝基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1，5－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1，4－二甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－溴－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－乙酰氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氨基－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氨基－1－乙氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氟－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氟－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－溴－1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3－b－基]－2-萘甲酰胺
·4－氨基－1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－溴－1－甲氧基－N－[8－(4－氟苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－溴－1－甲氧基－N－[8－(4－氯苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－甲硫基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－乙硫基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－乙基磺酰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－氨基磺酰基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－羟基－1－甲氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·4－羟基－1－乙氧基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3－b－基]－2－萘甲酰胺
·1－甲氧基－N－[9－(苯基甲基)－9－氮杂双环[3．3．1]壬－3b－基]－2－萘甲酰胺
·1－乙氧基－4－硝基－N－[8－(苯基甲基)－8－氮杂双环[3．2．1]辛－3b－基]－2－萘甲酰胺。
4．权利要求1－3中任一项的通式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于其中R1、R2和R3的含义与权利要求1－3中相同的式Ⅱ萘甲酸在三乙胺存在下，在二氯甲烷中，在低温下在借助氯甲酸烷基酯的作用实现的偶联条件下或者经相应萘甲酸的酰氯与式Ⅲ的多环胺－3β－氨基－8－苄基－8－氮杂双环[3．2．1]辛烷或3β－氨基－9－苄基－9－氮杂双环[3．3．1]壬烷反应。
5．药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1－3中任一项的式Ⅰ化合物和适宜的赋形剂。
6．权利要求1－3中任一项的式Ⅰ化合物在用于治疗精神分裂症、其阳性和阴性症状、强迫症、焦虑、抑郁、毒物癖、迟发型运动障碍和胃肠疾病的药物制备过程中的应用。
CN96197524A 1995-09-12 1996-09-11 用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN1060773C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR95/10655 1995-09-12
FR9510655A FR2738569B1 (fr) 1995-09-12 1995-09-12 Nouveaux derives naphtamide de 3 beta-amino azabicyclo octane ou nonane, leur procede de preparation, leur utilisation a titre de medicament antipsychotique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1199399A CN1199399A (zh) 1998-11-18
CN1060773C true CN1060773C (zh) 2001-01-17

Family

ID=9482457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96197524A Expired - Fee Related CN1060773C (zh) 1995-09-12 1996-09-11 用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5958945A (zh)
EP (1) EP0861252B1 (zh)
JP (1) JPH11512418A (zh)
KR (1) KR19990044563A (zh)
CN (1) CN1060773C (zh)
AT (1) ATE189894T1 (zh)
AU (1) AU707861B2 (zh)
BR (1) BR9610175A (zh)
CA (1) CA2232082A1 (zh)
DE (1) DE69606777T2 (zh)
ES (1) ES2143224T3 (zh)
FR (1) FR2738569B1 (zh)
GR (1) GR3033358T3 (zh)
MX (1) MX9801938A (zh)
NZ (1) NZ318434A (zh)
PT (1) PT861252E (zh)
WO (1) WO1997010244A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100287366B1 (ko) * 1997-11-24 2001-04-16 윤순조 엠피이지 방식을 이용한 휴대용 음향 재생장치 및 방법
FR2831884B1 (fr) 2001-11-02 2003-12-26 Pf Medicament Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
TW200745101A (en) 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US7868017B2 (en) * 2005-09-30 2011-01-11 N.V. Organon 9-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US7605170B2 (en) * 2005-12-01 2009-10-20 N.V. Organon 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
EP2079694B1 (en) 2006-12-28 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
EA018999B1 (ru) 2007-10-25 2013-12-30 Экселиксис, Инк. Соединения тропана
US8441361B2 (en) * 2010-02-13 2013-05-14 Mcallister Technologies, Llc Methods and apparatuses for detection of properties of fluid conveyance systems

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0539281A1 (fr) * 1991-10-23 1993-04-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nouveaux dérivés de naphtamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076592B1 (en) * 1981-10-01 1987-01-28 Beecham Group Plc Azabicyclo-(3,3,1)-nonylbenzamide derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB9218113D0 (en) * 1992-08-26 1992-10-14 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0539281A1 (fr) * 1991-10-23 1993-04-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Nouveaux dérivés de naphtamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
JPH11512418A (ja) 1999-10-26
CN1199399A (zh) 1998-11-18
NZ318434A (en) 1998-09-24
EP0861252B1 (fr) 2000-02-23
GR3033358T3 (en) 2000-09-29
FR2738569B1 (fr) 1997-11-28
DE69606777D1 (de) 2000-03-30
AU707861B2 (en) 1999-07-22
WO1997010244A1 (fr) 1997-03-20
AU6991696A (en) 1997-04-01
EP0861252A1 (fr) 1998-09-02
KR19990044563A (ko) 1999-06-25
CA2232082A1 (fr) 1997-03-20
US5958945A (en) 1999-09-28
FR2738569A1 (fr) 1997-03-14
DE69606777T2 (de) 2000-10-12
MX9801938A (es) 1998-10-31
ATE189894T1 (de) 2000-03-15
BR9610175A (pt) 1998-08-11
ES2143224T3 (es) 2000-05-01
PT861252E (pt) 2000-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1187367C (zh) 具有麻醉剂活性的3α－羟基－3β－甲氧基甲基－21－杂环取代的类固醇
CN1083448C (zh) 1-苯基-4-苄基哌嗪化合物多巴胺受体亚型的特异性配体(d4)
ES2227769T3 (es) Derivados de quinolina como antagonistas del receptor nk3 de taquiquinina.
CN110546151B (zh) 凋亡诱导剂
CN1093122C (zh) 作为5－ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物
JP3327473B2 (ja) インドール誘導体
AU2001241676A1 (en) 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo(3.2.1)octane derivatives
EP1677791A2 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
HU200770B (en) Process for producing new benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives with 5-ht receptor antagonist action, as well as pharmaceutical compositions comprising same
JPH07503723A (ja) ピペラジン及びピペリジン誘導体，並びに抗精神薬としてのこれらの使用
CA2415683C (en) Indoloquinazolinones
PL154302B1 (en) Method of obtaining novel n-substituted benzamides
JP2005525332A (ja) ５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有するスルホニル化合物
CN1137270A (zh) 新的咪唑衍生物及其制备方法
CN1060773C (zh) 用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物
CN1269811C (zh) 具有sst1拮抗活性的哌嗪衍生物
CN1207728A (zh) 作为nk3拮抗剂的喹啉衍生物的盐
JP2002504549A (ja) ベンジルピペラジニル−およびベンジルピペリジニルエタノン誘導体、その調製、およびドーパミンｄ４受容体アンタゴニストとしてのその使用
AU742666B2 (en) 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.1)oct-3-YL)-1,3,4-oxadiazol-2 (3H)-one derivatives as 5-HT4 receptor ligands
CN1304929A (zh) 4－羟基－4－苯基哌啶衍生物及含此衍生物的药物
JP2002510625A (ja) Ｍｒｐ１の阻害方法
JPH08231554A (ja) 新規な三環性オキシムエーテル、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物
JP2004002352A (ja) ２−フェニルベンゾチアゾリン誘導体からなるκオピオイド受容体アゴニスト
CN1133288A (zh) 具有1-(芳基链烯基)-4-(芳基甲基)哌嗪结构的新化合物，其制备方法及含这类化合物的药物组合物
JP2008523026A (ja) ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するフェニルピペラジン類

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee