CN106046026B - 一种头孢特仑新戊酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢特仑新戊酯的制备方法，具体方法为：以7‑ACA为原料，与5‑甲基四氮唑经BF3四氢呋喃络合物催化制备得7‑MTCA；7‑MTCA与AE活性酯反应制备得到头孢特仑酸；将头孢特仑酸制备成头孢特仑钠盐；精制后的钠盐再与特戊酸碘甲酯进行酯化反应，得到头孢特仑新戊酯。本发明操作简单，反应条件温和，制备得到的产物杂质含量低，收率高，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素合成领域，特别涉及一种头孢特仑新戊酯的制备方法。
背景资料
头孢特仑新戊酯是由日本富山化学株式会社于20世纪90年代初开发上市的一种口服第3代头孢菌素，为浅黄色或近白色固体，无臭或稍有特异臭味，味苦；该品极易溶于乙腈、甲醇、氯仿或稀盐酸，易溶于乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水。
该品化学名为：(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯
化学式如下：
本品的作用机制是阻断细菌细胞壁的行成，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌作用，尤其对革兰阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌，革兰阴性菌中的大肠杆菌、克雷伯菌属，以及淋球菌、流感嗜血杆菌与厌氧菌脓链球属等有很强的抗菌作用、另外对以往口服头孢制剂(先锋Ⅳ号、头孢克洛)不敏感的沙雷氏菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、柠檬酸菌属等显示了良好的抗菌作用。
目前关于头孢特仑新戊酯的合成方法，国内外均有报道，如US 5144027中公开了如下面反应式1的制备路线，该路线中7-ACA与5-甲基四氮唑通过BF3乙醚络合物催化制备得7-MTCA中含有较多的异构体杂质；另外，7-MTCA进行2位羧基化反应得到中间体I时，由于中间体I易吸潮，对储存条件要求严格；最后7位氨基酰化反应时，反应也不完全，造成产物纯度较低。
CN 1962666A中公开了一类头孢抗生素及其中间体的制备方法，反应路线如反应式2所示：该方法以BF3气体为催化剂制备7-MTCA，但瓶装BF3气体为易爆危险品，给工业化生产带来隐患；另一方面由于头孢特仑新戊酯在碱性环境下容易发生降解，产生杂质异构体，所以头孢特仑酸在碱性化合物DBU的作用下直接羧基化反应时得到的产物纯度约96％，收率低于60％，不利于工业化生产。
在专利CN 1763046A中公开了头孢类抗生素的制备方法，该方法如下面反应式3所示：D-7ACA经过7位氨基酰化、2位羧基化反应之后，3位羟基再经过碘代反应与5-甲基四氮唑反应，制备得到终产物，但该方法路线复杂，导致收率较低，需经过一步柱纯化，给工业化生产带来了困难。
另外，石克金等在头孢特仑新戊酯的合成(2014，中国抗生素杂志)文献中公开了它的制备方法，反应式如4所示，该方法中利用BF3.DMC络合物来制备7-MTCA，得到的产品收率较低仅为77.8％，纯度98.1％；另一方面在特仑酸制备特仑新戊酯的过程中，使用甲醇钠做碱性试剂，碱性过强，容易导致头孢特仑新戊酯Δ3异构体产生：
综上所述，头孢特仑新戊酯一般是以7-ACA为原料，经BF3气体或BF3乙醚、碳酸二甲酯络合物催化制备7-MTCA，但该方法得到的7-MTCA收率较低，杂质异构体含量较大(如式1所示)，且不能经过后续的反应精制除去，进而制备的头孢特仑新戊酯不符合药典标准；另一方面，在头孢特仑酸制备头孢特仑新戊酯的过程中使用甲醇钠、DBU等碱性催化剂，容易导致头孢特仑新戊酯Δ3异构体产生(如式2所示)，影响产品纯度，不利于工业生产。
发明内容
为克服上述问题，本发明采用以下技术方案实现头孢特仑新戊酯新的制备方法：
一种头孢特仑新戊酯的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、将7-ACA溶于四氢呋喃中，加入BF3四氢呋喃络合物，再加入5-甲基四氮唑，控温20-65℃，反应3-10h，经淬灭，后处理得7-MTAC；
步骤(2)、将步骤(1)中制备的7-MTCA和AE-活性酯溶于二氯甲烷，滴加三乙胺，控温10℃反应2-4h，后处理析晶得头孢特仑酸；所述7-MTCA、AE-活性酯、三乙胺之间的摩尔比为：1：1-1.5：1-1.8；
步骤(3)、将步骤(2)中制备的头孢特仑酸溶于甲醇中，加入异辛酸钠，控温-20～20℃，反应0.5～8h，反应结束后滴加溶剂A，析晶后处理得头孢特仑钠盐；
步骤(4)、将步骤(3)中制备的头孢特仑钠盐溶于溶剂B，滴加特戊酸碘甲酯，控温-40～0℃，反应0.5～4h，反应液经后处理，滴加至异丙醚中，析晶得到头孢特仑新戊酯；具体反应式如下所示：
其中，步骤(1)中7-ACA、5-甲基四氮唑和BF3四氢呋喃络合物的摩尔比为1：1.2-1.5：2-4；优选反应温度为55-65℃，优选反应时间为3-5h；
其中，步骤(3)中头孢特仑酸与异辛酸钠摩尔比为1：1-2；溶剂A为乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇中的一种，优选溶剂A为乙醇；优选反应温度为0～10℃，优选反应时间为2-4h；
步骤(4)中头孢特仑钠盐与特戊酸碘甲酯的摩尔比为1：1-1.5；溶剂B为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种；优选溶剂B为N，N-二甲基乙酰胺；优选反应温度为-10～0℃，优选反应时间为1-2h；
优选的，步骤1中7-ACA：5-甲基四氮唑：BF3四氢呋喃络合物的摩尔比为＝1：1.3：3；步骤2中7-MTCA：AE-活性酯：三乙胺的摩尔比为＝1：1.2：1.5；步骤3中头孢特仑酸：异辛酸钠的摩尔比为＝1：1.5；步骤4中头孢特仑钠盐：特戊酸碘甲酯的摩尔比为＝1：1.2。
本发明的有益效果：
1)以7-ACA为原料，以BF3四氢呋喃络合物为催化剂制备7-MTCA，得到的7-MTCA收率可以达到85％，纯度99％以上，异构体杂质小于0.1％；
2)通过头孢特仑酸制备成头孢特仑钠盐之后再进行酯化反应制备得到头孢特仑新戊酯，增加了一步成盐反应，将精制后的钠盐与再特戊酸碘甲酯反应，反应环境温和，操作步骤简单，避免使用碱性催化剂，有效地阻止了降解杂质的生成，制备的产品收率可以达到80％以上，纯度大于98.5％，同时Δ3异构体杂质含量小于0.2％，小于上市制剂中Δ3(0.5％)，符合质量要求，有利于工业化生产。
说明书和权利要求书中所使用的缩写含义如下：
| 7-ACA | 7-氨基头孢烷酸 |
| 7-MTCA | 头孢特仑母核 |
| BF3四氢呋喃络合物 | 三氟化硼四氢呋喃络合物 |
| DBU | 1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一烯 |
| TEA | 三乙胺 |
| D-7ACA | 3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸 |
实施例：
下面通过非限制性实施例来对本发明进行说明
实施例1
步骤(1)、将37g(0.44mol)五甲基四氮唑和101gBF3四氢呋喃络合物(0.74mol)加入到1000mL四氢呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制温度在20℃反应10小时，滴加700mL水300mLDCM搅拌分液，水相用10％氨水调节pH＝2.9，析晶得到7-MTCA，45℃干燥8h得到95g产品，收率87％，纯度99.2％，异构体杂质0.08％，水分0.4％；
步骤(2)、将7-MTCA 80g(0.27mol)，AE活性酯94.5g(0.27mol0加入到800mL二氯甲烷中，滴加三乙胺28.3g(0.27mol)，控温10℃反应4小时，加入500mL水萃取分液，水相用盐酸调至pH＝2.6，析晶得到头孢特仑酸，45℃干燥10h得到109g，收率85％，纯度99.3％，水分0.3％；
步骤(3)、将500mL甲醇降温至-20℃，加入头孢特仑酸100g(0.21mol)和35g(0.21mol)异辛酸钠，控温反应8h后，向溶液中滴加1800mL乙醚溶液，析晶1h，过滤，滤饼以乙醚洗涤，在55℃，真空度0.095MPa条件下，真空干燥得到头孢特仑钠盐91.5g，收率87％，纯度99.2％，水分0.03％；
步骤(4)、将800ml N，N-二甲基甲酰胺降温至-40℃，加入头孢特仑钠盐90g(0.18mol)，滴加特戊酸碘甲酯43.5g(0.18mol)，控温-40℃反应4小时，反应液中加入二氯甲烷800ml和纯化水600ml，有机相滴加到2000ml异丙醚中，析晶0.5h得到产物；于45℃，真空度0.095MPa条件下，干燥得到头孢特仑新戊酯84.5gg，收率81％，纯度98.9％，头孢特仑新戊酯Δ3异构体杂质0.18％。
实施例2
步骤(1)、将40g(0.478mol)五甲基四氮唑和151gBF3四氢呋喃络合物(1.1mol)加入到1000mL四氢呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制温度在55℃反应6小时，滴加750mL水350mLDCM搅拌分液，水相用10％氨水调节pH＝2.8，析晶得到7-MTCA，45℃干燥8h得到103.5g产品，收率95％，纯度99.5％，异构体杂质0.03％，水分0.5％；
步骤(2)、将7-MTCA 80g(0.27mol)，AE活性酯112g(0.324mol)加入到800mL二氯甲烷中，滴加三乙胺41.4g(0.405mol)g，控温10℃反应4小时，加入500mL水萃取分液，水相用盐酸调至pH＝2.6-2.9，析晶得到头孢特仑酸，45℃干燥10h得到120g，收率93％，纯度99.3％，水分0.3％；
步骤(3)、将500mL甲醇降温至5℃，加入头孢特仑酸100g(0.21mol)和51.5g异辛酸钠(0.31mol)，控温反应3h后，向溶液中滴加2100mL乙醇溶液，析晶1h，过滤，滤饼以乙醇洗涤，在55℃，真空度0.098MPa条件下，真空干燥得到头孢特仑钠盐97g，收率92.7％，纯度99.4％，水分0.06％；
步骤(4)、将800mLN，N-二甲基乙酰降温至-5℃，加入头孢特仑钠盐90g(0.18mol)，滴加特戊酸碘甲酯52.2g(0.216mol)，控温-5℃反应1小时，反应液中加入二氯甲烷800ml和纯化水400ml，有机相滴加到2000ml异丙醚中，析晶0.5h得到产物，于45℃，真空度0.096MPa条件下，干燥得到头孢特仑新戊酯95.8g，收率92％，纯度99％，头孢特仑新戊酯Δ3异构体杂质0.03％。
实施例3
步骤(1)、将46g(0.55mol)五甲基四氮唑和150g(202g)BF3四氢呋喃络合物加入到1000mL四氢呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制温度在65℃反应3小时，滴加800mL水300mLDCM搅拌分液，水相用10％氨水调节pH＝2.8，析晶得到7-MTCA，45℃干燥8h得到101g产品，收率93％，纯度99.1％，异构体杂质0.05％，水分0.5％；
步骤(2)、将7-MTCA 80g(0.27mol)，AE活性酯143.5g(0.41mol)加入到800mL二氯甲烷中，滴加三乙胺49.5g(0.49mol)，控温10℃反应3小时，加入500mL水萃取分液，水相用盐酸调至pH＝2.8，析晶得到头孢特仑酸，45℃干燥10h得到117.5g，收率91％，纯度99.3％，水分0.3％；
步骤(3)、将500mL甲醇降温至20℃，加入头孢特仑酸100g(0.21mol)和70g(0.42mol)异辛酸钠，控温反应0.5h后，向溶液中滴加2000mL异丙醇溶液，析晶1h，过滤，滤饼以异丙醇洗涤，在55℃，真空度0.097MPa条件下，真空干燥得到头孢特仑钠盐95g，收率90.8％，纯度99％，水分0.02％；
步骤(4)、将800mL二甲基亚砜降温至0℃，加入头孢特仑钠盐90g(0.18mol)，滴加特戊酸碘甲酯65.3(0.27mol)g，控温0℃反应0.5小时，反应液中加入二氯甲烷600ml和纯化水400ml，有机相滴加到2000ml异丙醚中，析晶0.5h得到产物，于45℃，真空度0.095MPa条件下，干燥得到头孢特仑新戊酯94g，收率89.5％，纯度99％，头孢特仑新戊酯Δ3异构体杂质0.11％。
实施例4
步骤(1)、将40g(0.48mol)五甲基四氮唑和175gBF3四氢呋喃络合物(1.29mol)加入到1000mL四氢呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制温度在60℃反应4小时，滴加600mL水4000mLDCM搅拌分液，水相用10％氨水调节pH＝2.7，析晶得到7-MTCA，45℃干燥8h得到98g产品，收率90％，纯度99.1％，异构体杂质0.07％，水分0.4％；
步骤(2)、将7-MTCA 80g(0.27mol)，AE活性酯132g(0.378mol)加入到850mL二氯甲烷中，滴加三乙胺38.2g(0.378mol)g，控温10℃反应4小时，加入550mL水萃取分液，水相用盐酸调至pH＝2.7，析晶得到头孢特仑酸，45℃干燥10h得到118g，收率91.4％，纯度99％，水分0.3％；
步骤(3)、将500mL甲醇降温至0℃，加入头孢特仑酸100g(0.21mol)和41.8g异辛酸钠(0.252mol)，控温反应4h后，向溶液中滴加2100mL乙酸乙酯溶液，析晶1h，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤，在55℃，真空度0.098MPa条件下，真空干燥得到头孢特仑钠盐95g，收率90.5％，纯度99.2％，水分0.06％；
步骤(4)、将800mLN，N-二甲基乙酰胺降温至-10℃，加入头孢特仑钠盐90g(0.18mol)，滴加特戊酸碘甲酯56.6g(0.234mol)，控温-10℃反应2小时，反应液中加入二氯甲烷750ml和纯化水400ml，有机相滴加到2000ml异丙醚中，析晶0.5h得到产物，于45℃，真空度0.096MPa条件下，干燥得到头孢特仑新戊酯94g，收率90％，纯度99.1％，头孢特仑新戊酯Δ3异构体杂质0.09％。
实施例5
步骤(1)、将34g(0.4mol)五甲基四氮唑和125gBF3四氢呋喃络合物(1.29mol)加入到900mL四氢呋喃中，再加入100g 7-ACA(0.368mol)，控制温度在45℃反应7小时，滴加600mL水4000mLDCM搅拌分液，水相用10％氨水调节pH＝2.6，析晶得到7-MTCA，45℃干燥10h得到99g产品，收率91％，纯度99.1％，异构体杂质0.06％，水分0.3％；
步骤(2)、将7-MTCA 80g(0.27mol)，AE活性酯104g(0.297mol)加入到900mL二氯甲烷中，滴加三乙胺43.6g(0.432mol)g，控温10℃反应4小时，加入650mL水萃取分液，水相用盐酸调至pH＝2.8，析晶得到头孢特仑酸，45℃干燥8h得到115g，收率89％，纯度99％，水分0.3％；
步骤(3)、将500mL甲醇降温至10℃，加入头孢特仑酸100g(0.21mol)和48.8g异辛酸钠(0.294mol)，控温反应2h后，向溶液中滴加2100mL丙酮溶液，析晶1h，过滤，滤饼以丙酮洗涤，在50℃，真空度0.098MPa条件下，真空干燥得到头孢特仑钠盐95.5g，收率91％，纯度99％，水分0.08％；
步骤(4)、将800mLN，N-二甲基乙酰胺降温至0℃，加入头孢特仑钠盐90g(0.18mol)，滴加特戊酸碘甲酯47.9g(0.198mol)，控温0℃反应1小时，反应液中加入二氯甲烷800ml和纯化水500ml，有机相滴加到2000ml异丙醚中，析晶0.5h得到产物，于45℃，真空度0.096MPa条件下，干燥得到头孢特仑新戊酯95g，收率91％，纯度99％，头孢特仑新戊酯Δ3异构体杂质0.05％。
Claims (8)
1.一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)、将7-ACA溶于四氢呋喃中，加入BF3四氢呋喃络合物，再加入5-甲基四氮唑，控温55-65℃，反应3-10h，经淬灭，后处理得7-MTAC；
步骤(2)、将步骤(1)中制备的7-MTCA和AE-活性酯溶于二氯甲烷，滴加三乙胺，控温10℃反应2-4h，后处理析晶得头孢特仑酸；所述7-MTCA、AE-活性酯、三乙胺之间的摩尔比为：1：1-1.5：1-1.8；
步骤(3)、将步骤(2)中制备的头孢特仑酸溶于甲醇中，加入异辛酸钠，控温0～10℃，反应2～4h，反应结束后滴加溶剂A，析晶后处理得头孢特仑钠盐；
步骤(4)、将步骤(3)中制备的头孢特仑钠盐溶于溶剂B，滴加特戊酸碘甲酯，控温-40～0℃，反应0.5～4h，反应液经后处理，滴加至异丙醚中，析晶得到头孢特仑新戊酯；具体反应式如下所示：
2.依据权利要求1所述的一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述7-ACA、5-甲基四氮唑和BF3四氢呋喃络合物的摩尔比为1：1.2-1.5：2-4。
3.依据权利要求1所述的一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中优选反应时间为3-5h。
4.依据权利要求1所述的一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述头孢特仑酸与异辛酸钠摩尔比为1：1-2；所述溶剂A为乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇中的一种。
5.依据权利要求1所述的一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述头孢特仑钠盐与特戊酸碘甲酯的摩尔比为1：1-1.5；所述溶剂B为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种。
6.依据权利要求1所述的一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的优选溶剂A为乙醇。
7.依据权利要求1所述的一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中优选溶剂B为N，N-二甲基乙酰胺；优选反应温度为-10～0℃，优选反应时间为1-2h。
8.依据权利要求1所述的一种头孢特仑新戊酯的制备方法，其特征在于：步骤1中7-ACA：5-甲基四氮唑：BF3四氢呋喃络合物的摩尔比为＝1：1.3：3；步骤2中7-MTCA：AE-活性酯：三乙胺的摩尔比为＝1：1.2：1.5；步骤3中头孢特仑酸：异辛酸钠的摩尔比为＝1：1.5；步骤4中头孢特仑钠盐：特戊酸碘甲酯的摩尔比为＝1：1.2。
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