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CN106029901A - 用于抗精神病药诱导的增重的遗传标志物及其使用方法 - Google Patents

用于抗精神病药诱导的增重的遗传标志物及其使用方法 Download PDF

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CN106029901A
CN106029901A CN201480069450.4A CN201480069450A CN106029901A CN 106029901 A CN106029901 A CN 106029901A CN 201480069450 A CN201480069450 A CN 201480069450A CN 106029901 A CN106029901 A CN 106029901A
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CN
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seq
polymorphisms
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antipsychotic
gabra2
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Application number
CN201480069450.4A
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C·C·载
J·L·肯尼迪
D·J·穆勒
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Centre for Addiction and Mental Health
Original Assignee
Centre for Addiction and Mental Health
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Abstract

提供预测对象对于抗精神病药物治疗的体重响应的方法，所述方法通过如下方式进行：从所述对象获取包含基因组DNA的生物样品，和，确定所述对象的GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性，其中所述一种或多种多态性的存在对于所述对象响应抗精神病药物治疗的体重变化具有预测性。所述方法还可包括治疗所述患者的其它步骤。还提供试剂盒及其组分。

Description

用于抗精神病药诱导的增重的遗传标志物及其使用方法
发明领域
本发明涉及遗传标志物的应用。更具体地，本发明涉及GABRA2中的与抗精神病药诱导的增重相关联的遗传标志物，及其应用。
发明背景
采用抗精神病药进行的精神病症状(例如精神分裂症(SCZ)症状)的治疗受限于低功效和不良反应。这对第二代抗精神病药(例如氯氮平和奥氮平)而言尤为如此，其中有约30％的经治疗的患者经历了显著的增重。抗精神病药用于治疗精神分裂症、躁郁症和精神病性抑郁中常见的精神病症状。其已被越来越多地用于控制其它精神病学病症，包括双向狂躁症和混合期1、重度抑郁症2,3、自闭症系列障碍4,5、泛性焦虑症、强迫性精神障碍、痴呆6-8。
尽管抗精神病药反应和不良作用的潜在机制尚不清楚，但遗传因子似乎起着主导作用9-14。
越来越多的证据表明，γ-氨基丁酸(GABA)在食物摄取的调节中起作用。GABA在脑部多个区域生成，包括下丘脑中的(类吗啡样神经肽)POMC和刺鼠色蛋白相关肽(AGRP)神经元15,16。白喉毒素介导的GABA分泌型AGRP神经元的消融在小鼠中诱导了厌食表型(17中综述)。类似地，从AGRP释放的GABA中具有遗传缺陷的小鼠对胃饥饿素诱导的肥胖具有抗性18。该抗性的机制可能是通过这些AGRP GABA-缺陷型小鼠中食物摄取的减少和能量消耗的增加18。相反地，将GABA激动剂(包括苯并二氮杂卓咪达唑仑和L-838417)给予进入脑干的臂旁核，增加了食物摄取19。GABAA和GABAB受体激动剂均增加了啮齿类和其它动物模型的进食20-22。具体而言，GABRA2基因，在近期关于肥胖的基因组范围元分析中前列结果之一23，这使其成为一个具有吸引力的候选基因，用于肥胖和相关表型的进一步研究。
越来越多的证据表明，多种抗精神病药物会造成GABA神经传递的改变24-26。具体而言，氯氮平和奥氮平可能会通过如下方式来发挥其抗焦虑药活性：通过神经活性甾体(包括别孕烯醇酮)在GABAA受体处的变构作用28来增加GABA能神经传递27。已将奥氮平诱导的增重和肥胖与GABA合成酶GAD65的水平增加相关联29。
GABRA2基因(HGNC:4076)，映射到染色体区域4p12，编码GABAA受体，α2亚基。尽管GABRA2基因与肥胖有所牵连23，尚未对其与抗精神病药诱导的增重的关系进行研究。
本领域需要新型的遗传标志物。此外，本领域需要与抗精神病药诱导的增重相关联的新型的遗传标志物。此外，本领域需要用于抗精神病药诱导的增重的遗传诊断标志物，其为医师和其他医护专业人员提供做出据理决定的机会，用于确定精神病治疗的药物疗法。此外，本领域需要个性化的医疗方案，其降低发展抗精神病药诱导的增重以及相关疾病例如糖尿病和心血管疾病的风险。
发明内容
本发明涉及遗传标志物。更具体地，本发明涉及GABRA2中的与抗精神病药诱导的增重相关联的遗传标志物，及其应用。
作为惯例，关于本文所述的核苷酸序列的所有参考文献均以正链表示。本领域技术人员应理解，GABRA2基因从负链转录下来。因此，本文的主题完全可按所述的概况实践，也可通过对本文所述的核苷酸序列的互补物进行应用/确定/分析来实践。
本研究中检验了如下核苷酸序列。多态位点以下划线加粗显示：
a)rs16859227
CCTTGGTTTTATACAAGCATGCAAAGATATAATAGAATCACATGGAAACAA(SEQ ID NO:1)，
b)rs279858
ATTGTCATATTATGAGCTACTGATTTTTCCCATTGTGAAAAAAGGTATCTG(SEQ ID NO:2)；
c)rs1442060
GTAAAGTGTCACATCAATGCCATATCTATTCTGTAGATGGCATGTTATCAT(SEQ ID NO:3)，
d)rs3849591
CTCATTTCCTTGCTTCTAAGGTAGGGTCATCAATTTATCTATCTCATGGGA(SEQ ID NO:4)，
e)rs1442062
GAGAAGGTGAAATAGATTTAACTCATTATCAAATTAAGATTGCACCTTAAA(SEQ ID NO:5)，
f)rs16859354
TACAATATCTTGACTCAATGAGCTTCAATCTTAATAAGGTAACAAGAGAAA(SEQ ID NO:6)，
g)rs11503014
AAGCTATGGAGATTACTTCCTGGACTTGTGTAGGACTTGATGATTGAGAGA(SEQ ID NO:7)，
h)rs6856130
TCTGTTCTGTTTTATCTGAGGCGATAAATCCAAACGTGCAACTTGAACAAC(SEQ ID NO:8)，或
i)rs1372472
ATAAAACTCTGGTAATTCAAACCAAAATTTCCTCACTGAAAACTATGCTTG(SEQ ID NO:9)。
本发明提供一种预测对象响应抗精神病药物治疗发生体重变化的方法，所述方法包括：
a)从所述对象获得包含基因组DNA的生物样品；
b)确定所述对象的GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性，其中所述一种或多种多态性的存在预测响应抗精神病药物治疗的对象体重变化。
在另一个实施方式中，提供如上所述的方法，所述方法还包括选自下组的至少一个步骤：a)基于对于GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性的确定结果，用一种或多种治疗剂治疗所述对象；b)就对于GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性的确定结果，对所述对象进行建议和/或劝导；c)向医师、医疗服务提供方或其他第三方传送、建议和/或告知该结果；d)基于所述结果用一种或多种特定的抗精神病药治疗治疗所述对象；e)在抗精神病药治疗之前、过程中或之后，采用一种或多种治疗或疗法治疗所述对象以控制增重；f)在一段时间内监测所述对象的体重；g)处方、建议或使所述患者或对象锻炼或改变其饮食；h)监测所述对象的代谢综合征情况，i)监测所述对象的心血管疾病或其症状的情况，或a-i)的任何组合。
本发明还提供如上所述的方法，其中所述对象已被诊断患有精神分裂症或情感分裂病症，有可能发展精神分裂症或情感分裂病症，或显示精神分裂症或情感分裂病症的一种或多种症状。在另一个实施方式中，但不以任何方式限制，还考虑在进行本文所述的方法之前，所述对象尚未被诊断患有精神分裂症或情感分裂病症。
根据另一个实施方式，提供上文所述的方法，其中GABRA2基因中的所述一种或多种多态性涉及：
a)rs16859227
CCTTGGTTTTATACAAGCATGCAAAGATATAATAGAATCACATGGAAACAA(SEQ ID NO:1)，或
b)rs279858
ATTGTCATATTATGAGCTACTGATTTTTCCCATTGTGAAAAAAGGTATCTG(SEQ ID NO:2)；
其中所述多态位点位于括号中，下划线且粗体显示。
在另一个实施方式中，提供如上所述的方法，其中所述多态性中的至少一种由SEQID NO:1确定，或其包含所述多态位点的变体或片段。如前所述，所述方法还可通过确定是否存在由SEQ ID NO:1定义的核苷酸序列的互补物(包括所述多态位点的互补物)来实践。
在另一个实施方式中，提供如上所述的方法，其中所述多态性中的至少一个由SEQID NO:2或其包含所述多态位点的变体或片段来确定。如前所述，所述方法还可通过确定是否存在由SEQ ID NO:2定义的核苷酸序列的互补物(包括所述多态位点的互补物)来实践。
还提供如上所述的方法，其中，将rs16859227多态性(SEQ ID NO:1)的C等位基因(C/C基因型)的存在与对象的较高增重百分比相关联。还提供如上所述的方法，其中，将rs279858多态性(SEQ ID NO:2)的T等位基因(T/T基因型)的两个拷贝的存在与对象的较高增重百分比相关联。
还提供如上所述的方法，其中，所述样品是血液样品。
此外，提供一种试剂盒，其包含如下一种或多种：
a)一种或多种引物，以扩增包含如SEQ ID NO:1-9确定的多态性(或其组合的)的核苷酸序列；
b)一种或多种探针，其与SEQ ID NO:1-9中任一种在包含所述多态位点的核苷酸区域上杂交，其中，所述探针与在所述多态位点处显示的多态性的具体变体杂交。不以任何方式限制，所述探针可用合适基团标记，例如，荧光标签、荧光团、放射性标记物等。此外，一种或多种探针可共价连接或物理联接至支持物，例如但不限于，生物芯片、阵列、载玻片、多孔板、珠等。在一个实施方式中，但不以任何方式限制，所述探针可包含核酸的阵列。
c)一种或多种试剂和/或产品，包括但不限于，用于进行PCR或探针杂交，或本领域技术人员已知的该过程中的任何步骤的一种或多种缓冲剂，一种或多种DNA扩增酶，或其任何组合；
d)用于对本文所述的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和产品，包括但不限于用于外切核酸酶试验、核苷酸测序中的那些，或其任何组合；
e)用于进行DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和产品，其中所述DNA测序反应确定包含SEQ ID NO:1-9中任一种或其组合的核苷酸序列的序列，和；
f)一组或多组说明书，供于使用本文所述的组分，实践本文所述的方法，解释通过实践本发明方法获得的数据，或其任何组合。
本发明的该汇总性说明不必描述本发明的全部特征。
发明详述
以下描述为示例性实施方式。
本发明提供遗传标志物，其可用于预测对象响应抗精神病药物治疗而对体重变化的易感性。如下文详述，GABRA2基因中的特定多态性可用于预测响应抗精神病药物治疗发生的对象体重变化。在第二实施方式中，GABRA2基因中的特定多态性可用于协助确定用于诊断患有精神分裂症的对象或用于可能发展精神分裂症的对象的治疗方案。在第三实施方式中，GABRA2基因中的特定多态性可用于治疗精神分裂症对象。在第四实施方式中，提供一种治疗具有抗精神病药药物治疗的对象的方法，其中，所述方法包括鉴定GABRA2基因中的一种或多种特定多态性作为治疗方案的部分。如本文所述还提供其它实施方式。
实施例中所述与本文提及的研究探索了不同精神分裂症群体中，GABRA2基因中的单核苷酸多态性(SNP)对于抗精神病药药物治疗的体重响应的作用。所述对象包括欧洲血统的、具有DSM-IIIR/IV诊断为精神分裂症或情感分裂病症的160位患者。结果指示，相较于携带C-等位基因的基因型(例如，T/C或C/C基因型)，rs279858标志物的T/T基因型与更高百分比的体重变化相关联。在接受氯氮平或奥氮平药物治疗的精神分裂症或情感分裂病症对象的子样品中，rs16859227标志物也与较高百分比的体重变化显著相关。结果指示，相较于携带T-等位基因的基因型(例如，T/T或T/C基因型)，rs16859227标志物的C/C基因型与更高百分比的体重变化相关联。本文还提供其它有趣的结果，特别是表1和2。
根据本发明的一个实施方式，提供一种预测对象响应抗精神病药物治疗发生体重变化的方法，所述方法包括：
a)从所述对象获得包含基因组DNA的生物样品；
b)确定所述对象的GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性的，其中所述一种或多种多态性的存在预测所述对象对响应抗精神病药物治疗的体重变化的易感性。
在另一个实施方式中，不以任何方式限制，所述方法可包括如下一种或多种其它步骤，例如但不限于，就对于GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性的确定结果，对所述对象进行建议和/或劝导；向医师、医疗服务提供方或其他第三方传送、建议和/或告知该结果；基于所述结果用一种或多种特定的抗精神病药治疗治疗所述对象；在采用一种或多种治疗进行抗精神病药治疗之前、过程中或之后，治疗所述对象以控制增重；在一段时间内监测所述对象的体重，监测所述对象的代谢综合征或代谢综合征的发展情况，其可包括检测血脂概况，包括缩三甘油和甘油三酯、血糖水平、体质指数(BMI)和向心性肥胖。因为心血管疾病可能由代谢综合征所致，医师还可检测心脏病的发展。可监测如下心脏病症状，包括血压升高、心绞痛、心力衰竭、气短、速脉或不规则脉、咳嗽和恶心，或上述任何组合。基于测试，如果例如SCZ对象显示rs279858标志物的T/T基因型，除了抗精神病药药物治疗以外，可推荐更为频繁的体重监测，以及给予厌食剂或低血糖症药物，例如但不限于，磺酰脲类、噻唑烷二酮、α葡糖苷酶抑制剂，或二甲双胍、节食计划、锻炼方案，或其组合。并且，根据提供的结果，显示Rs279858标志物的T/T基因型的对象优选不用第二代抗精神病药治疗(尤其是具有较高增重倾向的那些，例如氯氮平、奥氮平)，而是应采用具有较低增重倾向的抗精神病药治疗30(包括氟非那嗪、阿立哌唑、齐拉西酮、氟哌啶醇、洛沙平、鲁拉西酮、伊潘立酮、阿塞那平和吗啉吲酮)。
因此，基于患者的基因型，医师可有希望避免开出造成高水平或最高水平的增重的抗精神病药的药方，这些包括：奥氮平和氯氮平。可以用中等风险药物，例如帕潘立酮、奋乃静、硫醚嗪、氯丙嗪、利培酮和奎硫平开药方，同时伴随更高频率的代谢综合征和心脏病指数监测。最后，医师可有希望对诱导的增重选择较低风险的药物，这些药物包括：洛沙平、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮、齐拉西酮、阿立哌唑、氟非那嗪，和氟哌啶醇。
如上所述，但不意在限制，GABRA2基因中的特定多态性可用于辅助确定用于诊断患有精神分裂症(或情感分裂病症)的对象或可能发展精神分裂症(或情感分裂病症)的对象的治疗方案。例如，但不以任何方式限制，本发明提供确定用于诊断患有精神分裂症的对象或可能发展精神分裂症的对象的治疗方案的方法，所述方法包括：
a)从所述对象获得包含基因组DNA的生物样品；
b)确定所述对象的GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性，其中所述一种或多种多态性的存在预测响应抗精神病药物治疗的对象体重变化，其中
本文所述的一种或多种GABRA2多态性的存在和/或本文所述的一种或多种GABRA2多态性的缺失确定用于所述对象的治疗方案。
在所述实施方式中，实施方式还可包括治疗如上文、下文或本文任何部分所述的对象的步骤。
此外，如上所述，GABRA2基因中的特定多态性可用于治疗精神分裂症对象，或确定如何治疗有精神分裂症倾向的对象。在所述实施方式中，本发明提供治疗精神分裂症对象或有精神分裂症倾向的对象的方法，其包括：
a)从所述对象获得包含基因组DNA的生物样品；
b)确定所述对象的GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性，其中所述一种或多种多态性的存在预测响应抗精神病药物治疗发生的对象体重变化，其中
本文所述的一种或多种GABRA2多态性的存在和/或本文所述的一种或多种GABRA2多态性的缺失确定用于所述对象的治疗方案。
在所述实施方式中，实施方式还可包括治疗如上文或本文任何部分所述的对象的步骤。
术语“GABRA2基因中的一种或多种多态性”指，如下定义的核苷酸序列中的一种或多种多态性：
a)rs16859227
CCTTGGTTTTATACAAGCATGCAAAGATATAATAGAATCACATGGAAACAA(SEQ ID NO:1)
b)rs279858
ATTGTCATATTATGAGCTACTGATTTTTCCCATTGTGAAAAAAGGTATCTG(SEQ ID NO:2)
c)rs1442060
GTAAAGTGTCACATCAATGCCATATCTATTCTGTAGATGGCATGTTATCAT(SEQ ID NO:3),
d)rs3849591
CTCATTTCCTTGCTTCTAAGGTAGGGTCATCAATTTATCTATCTCATGGGA(SEQ ID NO:4),
e)rs1442062
GAGAAGGTGAAATAGATTTAACTCATTATCAAATTAAGATTGCACCTTAAA(SEQ ID NO:5),
f)rs16859354
TACAATATCTTGACTCAATGAGCTTCAATCTTAATAAGGTAACAAGAGAAA(SEQ ID NO:6),
g)rs11503014
AAGCTATGGAGATTACTTCCTGGACTTGTGTAGGACTTGATGATTGAGAGA(SEQ ID NO:7),
h)rs6856130
TCTGTTCTGTTTTATCTGAGGCGATAAATCCAAACGTGCAACTTGAACAAC(SEQ ID NO:8),或
i)rs1372472
ATAAAACTCTGGTAATTCAAACCAAAATTTCCTCACTGAAAACTATGCTTG(SEQ ID NO:9)
其中，各序列的多态位点相对于其上游和下游的核苷酸序列以粗体、下划线括号显示。在一个特别优选的实施方式中，GABRA2基因中的一种或多种多态性包含rs16859227、rs279858或两者。如前所述，本发明还可通过确定是否存在由上述SEQ ID NO定义的核苷酸序列的互补物(包括所述多态位点的互补物)来实践。
本发明还考虑GABRA2基因中的一种或多种核苷酸序列中的一种或多种多态性，其与SEQ ID NO:1-9(优选SEQ ID NO:1,2，或SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2两者)包含约90％～100％的序列相同性，例如但不限于90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或100％的序列相同性，并且其中，所述序列还包含如上文粗体下划线括号所示的相应的多态性。例如，但不以任何方式限制，SEQ ID NO:1中所示的第一核苷酸是“C”。本发明意在包括与SEQ ID NO:1基本相同但(例如但不限于)在位置编号1处包含“A”、“G”或“T”的序列，优于该变体核苷酸序列显示与SEQ ID NO:1有大于90％的序列相同性，并且包含以粗体下划线括号所示的多态性。本发明还可通过确定是否存在由上述SEQID NO定义的核苷酸序列的互补物(包括所述多态位点的互补物)来实践。
为了确定核酸是否与本文所示的序列显示相同性或相同性百分比，可采用寡核苷酸比对算法，例如但不限于，BLAST(GenBank URL:www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/ BLAST/，采用默认参数：程序：blastn；数据库：非冗余；除了10；滤器：默认；对比：成对；查询遗传密码：标准(1))，BLAST2(EMBL URL:http://www.embl-heidelberg.de/Services/index.html采用默认参数：Matrix BLOSUM62；滤器：默认，回波滤波器：开，除了10，截止值：默认；链：两条；描述：50，比对：50)，或FASTA，检索，采用默认参数。也可用多肽比对算法，例如但不限于，BLAST 2序列(www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/bl2seq/bl2.html，采用默认参数程序：blastp；矩阵：BLOSUM62；开放缺口(11)和延伸缺口(1)罚分；缺口x_降低：50；除了10；字长：3；滤器：默认)。
两条核酸序列彼此基本互补指示这两条序列在中等严谨(或优选严谨)条件下彼此杂交。在中等严谨条件下与滤器结合的序列的杂交可以，例如，在0.5M NaHPO4、7％十二烷基磺酸钠(SDS)、1mM EDTA中于65℃下进行，并且在0.2x SSC/0.1％SDS于42℃下清洗至少1小时(参见Ausubel等(编)，1989，《新编分子生物学方案》(Current Protocols inMolecular Biology)，第1卷，格林出版联合公司(Green Publishing Associates,Inc.)和约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.)，纽约，第2.10.3页)。或者，在严谨条件下与滤器结合的序列的杂交可以，例如，在0.5M NaHPO4、7％SDS、1mM EDTA中于65℃下进行，并在0.1x SSC/0.1％SDS中于68℃清洗至少1小时。杂交条件可根据已知方法，视感兴趣的序列而改变(参见Tijssen，1993，《生物化学与分子生物学中的实验室技术——与核酸探针杂交》(Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes)，部分I，第2章"杂交原理概况与核酸探针试验策略"，埃斯维尔出版社(Elsevier)，纽约)。通常，但不限于此，严谨条件选择为比特定序列在确定离子强度和pH下的热解链点低约5℃。本发明还考虑在严谨杂交条件下与包含SEQID NO:1-9，优选SEQ ID NO:1-2或由SEQ ID NO:1-9，优选SEQ ID NO:1-2组成的核苷酸序列杂交的核苷酸序列。
在一个优选实施方式中，相对于多态位点(例如，但不限于如SEQ ID NO:1-2提供)的上游或下游附近核苷酸序列，确定所述多态位点处特定等位基因的存在，例如但不限于，所述多态位点上游约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个核苷酸和/或下游约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个核苷酸。然而，本发明还考虑，可相对于包含由SEQ ID NO:1-9(更优选SEQ ID NO:1-2)分别确定的多态位点的上游约20、25、30、50或更多(或其间任何数字)核苷酸和下游约20、25、30、50和/或更多(或其间任何数字)核苷酸的核苷酸序列来确定特定等位基因的存在。术语“和/或”用于特别指示连续上游和下游核苷酸的数量不必相同。本发明实践中可采用本领域技术人员已知的比较核苷酸序列以确定对象中是否存在特定多态性或多态性的组的其他手段和方法。
术语“预测对象响应发生的体重变化”指，预测接受一般抗精神病药治疗或接受特定抗精神病药治疗(例如但不限于，包括氯氮平和奥氮平的抗精神病药)的对象是否可能增重。
在本发明的一个实施方式中，不意在以任何方式限制，本文所述的方法可用于确定对象响应抗精神病药药物治疗发生的体重变化，其中为筛选似乎健康的对象时。该信息在筛选具有精神分裂症或具有精神分裂症或精神病症状的其他病症的家族史的对象时可能是重要的，尽管在筛选时，该对象可能几乎不具有或没有疾病症状。如果，例如，对象在后期发展了精神分裂症或精神病症状并且需要治疗，则关于对象可能响应抗精神病药药物治疗的程度的了解在发展治疗方案中可能是有用的。
在本发明的一个实施方式中，可测试或筛选任何种族、年龄、性别或身体状况的对象以预测该对象响应抗精神病药物治疗发生的体重变化。就此而言，可测试健康对象或不具有疾病或医疗状况的任何症状的对象以确定响应抗精神病药药物治疗的体重变化。就此而言，如果曾经需要治疗，那么可对于该对象选择和/或给予合适的药物和/或治疗方案。在一个优选实施方式中，测试诊断患有具有一种或多种精神病症状的病症、精神分裂症，或情感分裂病症的对象以预测响应抗精神病药物治疗的体重变化，所述抗精神病药物治疗例如但不限于采用氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平、氟哌啶醇、奋乃静、硫醚嗪、齐拉西酮、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、氟非那嗪、吗啉吲酮、洛沙平、帕潘立酮、伊潘立酮、阿塞那平、鲁拉西酮，或其组合。
如上所述，但不以任何方式限制，所述对象诊断患有精神分裂症或情感分裂病症。然而，经测试的对象可包括具有一种或多种精神病症状、精神分裂症症状、情感分裂病症症状或其组合(例如但不限于，如DSM-IV中所述，其通过引用纳入本文)的个体。精神病症状可包括阳性症状，例如但不限于推理思维扭曲或夸张(即妄想)、知觉(即幻觉)、语言与沟通(杂乱的言辞)和行为监测(严重紊乱或紧张症行为)或其任何组合。此外，阳性症状可包括不同程度，例如，精神病程度包括但不限于妄想和幻觉，而分裂程度包括但不限于杂乱的言辞和行为。如前所述，还考虑所述症状可包含一种或多种阴性症状，例如但不限于，反映减少或丧失正常功能的症状(包括但不限于，缺乏动力、缺乏社交兴趣、缺乏沟通，或其组合)。此外，所述对象可显示阳性和阴性症状的组合。在本发明的一个实施方式中，经测试的对象已被诊断或疑似患有精神分裂症或情感分裂病症。
可采用提供基因组DNA的任何人组织或样品来用于对GABRA2多态性进行基因分型，包括但不限于，血液、唾液、毛发、脊髓液、脑活检物、培养的获自对象的细胞、粪便、尿液、尸检样品，或获取用于组织学目的的冷冻切片。在某些示例中，从对象获取血液用于关于GABRA2多态性的分析。例如，但不以任何方式限制，采用标准静脉穿刺技术从对象获取静脉血液。
可通过本领域已知的任何合适的技术测试对象的DNA中是否存在单核苷酸多态性(SNP)。可采用的代表性的技术包括但不限于PCR分析、测序、5’外切核酸酶荧光分析、探针杂交或其组合。
多态性可以采用常规技术来基因分型。例如，采用纳入荧光探针的引物的PCR是一项合适的技术。此外，但不意在限制，可采用具有所述多态位点上游和下游的合适的序列的引物来扩增包含所述多态性的核苷酸区域。
单核苷酸多态性(SNP)分析有利于检测GABRA2基因的等位基因之间的差异。如上所述，本领域中现有的用于核苷酸序列的基因分型的多种方法包括但不限于5’外切核酸酶分析、测序等。本文意在涵盖所有此类方法。此外，可用于检测SNP的多种实时PCR方法，包括例如，基于Taqman或分子信标的分析(美国专利号5,210,015；5,487,972；和PCT WO 95/13399)，有利于监测是否存在SNP。而其他SNP检测方法是本领域已知的，包括但不限于，DNA测序、通过杂交的测序、点印迹、寡核苷酸阵列(DNA芯片)杂交分析。
应用生物系统公司(Applied Biosystems,Inc)(加利福尼亚福斯特城)已经开发了数个方面的SNP基因分型技术。在一个成熟使用的方案中，采用靶向引物对所需的SNP区域进行PCR扩增，包括两个等位基因-特定荧光探针，其各自由不同的荧光报告染料和荧光淬灭剂组成。在PCR之前，淬灭剂与荧光团的接近造成荧光共振能量转移(FRET)，减少了来自报告染料的荧光。在PCR过程中，Taq的5'核酸酶活性消化了结合至SNP区域的等位基因-特定探针，从淬灭剂释放荧光染料并允许生成荧光信号。
获取并分析其DNA的方法并非本发明的关键，并且可采用任何方法(例如Ausubel等(编)，1989，《新编分子生物学方案》(Current Protocols in Molecular Biology)，格林出版社联合公司和约翰威利父子公司，纽约，第2.10.3页，或Maniatis等，刊于《分子克隆(实验室手册)》(Molecular Cloning(A Laboratory Manual))，冷泉港实验室出版社(ColdSpring Harbor Laboratory)，1982，第387 389页)。例如，不以任何方式限制，DNA可采用无酶高盐方法提取。或者，DNA可以原位方式或在体液和/或组织中分析。还可采用本领域技术人员已知的其他DNA分析方法。
一些科研合作已试图鉴定和/或分类若干物种的基因组的SNP，包括智人(Homosapiens)、拟南芥(Arabidopsis thaliana)、秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)、白领姬鹟(Ficedula albicollis)、斑姬鹟(Ficedula hypoleuca)、原鸡(Gallus gallus)、小家鼠(Mus musculus)、黑猩猩(Pan troglodytes)、镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)和褐家鼠(Rattus norvegicus)。例如，HapMap项目试图确定人DNA序列变化(单倍型)的常见模式。SNP基因型，重组率和其他类型的信息可在HapMap网站(www.hapmap.org)浏览或下载。SNP通常通过核苷酸序列中的位置，或通过指定参考SNP ID编号(“rs”编号)的数据库来鉴定。除了HapMap以外，可采用多种其它资源来检索SNP。例如，已知位于感兴趣序列中的SNP的个体rs编号可在UCSC基因组生物信息学网页(www.genome.ucsc.edu)通过进行Blast检索来获取。相反，与给定rs编号相关联的序列和科学文献信息可通过检索NCBI网页(www.ncbi.nlm.nih.gov)提供的Entrez SNP搜索选择的dbSNP来获取。
在本发明的一个实施方式中，不意在限制，提供用于预测对象响应抗精神病药物治疗发生的体重变化的方法，其包括：
a)从所述对象获得生物样品；
b)确定SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2，或其组合中是否存在一种或多种多态性，其中，
对于用氯氮平或奥氮平治疗的具有欧洲血统的患者，rs16859227多态性(SEQ IDNO:1)的C/C基因型的存在与对象中较高增重百分比相关联；和
rs279858多态性(SEQ ID NO:2)中T/T基因型的存在与对象中较高增重百分比相关联，
本发明还考虑用于实践本发明方法的产品和试剂盒。例如，试剂盒可包含：
a)一种或多种引物，用于扩增包含SEQ ID NO:1-9中任一种(优选包括SEQ ID NO1或2)或其组合所确定的多态性的核苷酸序列；
b)一种或多种探针，其与SEQ ID NO:1-9(优选包括SEQ ID NO:1或2，或SEQ IDNO:1和SEQ ID NO:2两者)中任一种在包含所述多态位点的核苷酸区域上杂交，其中所述探针与在所述多态位点处显示的多态性的具体变体杂交。不以任何方式限制，所述探针可用合适基团标记，例如，荧光标签、荧光团、放射性标记物等。此外，一种或多种探针可共价连接或物理联接至支持物，例如但不限于，生物芯片、阵列、载玻片、多孔板、珠等。在一个实施方式中，但不以任何方式限制，所述探针可包含核酸的阵列。
c)一种或多种试剂和/或产品，包括但不限于，用于进行PCR或探针杂交，或本领域技术人员已知的该过程中的任何步骤的一种或多种缓冲剂，一种或多种DNA扩增酶，或其任何组合；
d)用于对本文所述的多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和产品，包括但不限于用于外切核酸酶试验、核苷酸测序中的那些，或其任何组合；
e)用于进行DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和产品，其中所述DNA测序反应确定包含SEQ ID NO:1-9中任一种(优选包括SEQ ID NO:1或2，或1和2两者)或其组合的核苷酸序列的序列；
f)包含多种核苷酸序列的基因芯片或阵列，所述核苷酸序列包含SEQ ID NO:1-9(优选1和2)或由SEQ ID NO:1-9(优选1和2)组成，优选包含仅处于GABRA2基因内的核苷酸序列，和；
g)一组或多组说明书，供于使用本文所述的组分，实践本文所述的方法，解释通过实践本发明方法获得的数据，或；
h)其任意组合。
本发明还提供所述试剂盒的单一组分，例如但不限于，就所述试剂盒或在本申请他处所述的任何产品、组合物。在一个代表性的实施方式中，本发明提供一种或多种核酸引物或探针。
所述核酸引物和探针可具有用于本发明方法的任何合适长度。不以任何方式限制，一般优选所述引物和探针为约9～约100个核苷酸，例如但不限于约7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、23、25、27、29、30、35、40、45、50、60、70、80、90，约100个核苷酸或其间任何量。所述引物和探针的长度也可由上述任何两个数值或任何两个其间的数值之间的范围来确定。对于探针，通常优选该探针在多态位点的各侧包含至少一个，更优选3或更多个核苷酸。还考虑所述引物或核酸探针中的一种或多种可按本领域已知方式标记，例如但不限于，采用放射性元素或标签、荧光团等。
本发明还提供微阵列、基因芯片等，其包含由SEQ ID NO 1-9定义的一种或多种核苷酸序列，或其包含所述多态位点的片段。优选所述微阵列或基因芯片包含由SEQ ID NO:1、2或1和2两者定义的核苷酸序列。微阵列也可包含所述核苷酸序列或其包含所述多态位点的片段的互补物。优选地，所述核苷酸序列的长度为，例如但不限于7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多个连续核苷酸，以允许严谨杂交条件下的强杂交。在一个优选实施方式中，所述微阵列包含或由所述一种或多种核苷酸序列组成，所述一种或多种核苷酸序列包含来自本文所述的GABRA2基因的多态位点。然而，所述微阵列可包含用于其它基因的额外核苷酸序列，例如但不限于，精神分裂症、情感分裂病症等的诊断和发展中涉及或牵连的那些。
本发明结合以下实施例做出进一步说明。
实施例
临床诊断标准。该研究中总计包括患有精神病症状的160名参与者。精神分裂症(SCZ)的诊断通过结构型诊断面谈(Structured Diagnostic Interviews)就DSM-IIIR和/或DSM-IV诊断(SCID-I31,32)进行评估，除了样品A以外，其中诊断基于同时评估DSM和ICD诊断的面谈。成人先证者的入选标准是SCZ或情感分裂病症(含精神病症状)的DSM-IIIR/IV诊断。在向各参与者给予完整研究说明书之后获得书面知情同意书，并且，该研究已得到研究道德委员会的批准。所有对象自述为欧洲高加索人，并且其中92位在该研究过程中被规定使用氯氮平或奥氮平。
对象：欧洲SCZ患者(N＝160)的总样品的临床和人口统计学变量列于表1。
样品A(N＝93)收集自德国柏林的夏洛特医科大学(CharitéUniversityMedicine)。包括年龄为18–60岁，根据DSM-IV和ICD-10标准诊断患有SCZ或情感分裂病症的患者。该组患者用如下药物治疗中至少一种治疗：氯氮平、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、氟非那嗪、阿立哌唑、奎硫平、齐拉西酮，和/或氨磺必利(详细信息述于他处33)。样品B的患者(N＝56)招募自俄亥俄州克利夫兰的凯斯西储大学或纽约州格林奥克斯的希尔赛德医院(Hillside Hospital)。这些患者接受氯氮平用于根据他处所述的标准34针对典型抗精神病药治疗的治疗-不应性或不耐性。在治疗过程中监测氯氮平血清水平以确定依从性。6周后，采用简明精神病评定量表(BPRS)35来评估临床响应。样品表征已于他处描述36。
样品C(N＝11)由如下患者组成，其显示对于先前治疗的次优响应，主要由过去两年内持续的阳性症状和较差功能水平来确定。这些参与者招募于四个精神病医院(两个位于纽约，而两个位于北卡罗来纳州)，并且在14周双盲研究中被随机分配至氯氮平或奥氮平。对于选用标准、给药时程、评估方法，和描述抗精神病药功效的主要结果的详细的临床描述出版于他处37。
基因分型。从先证者抽取静脉血液于两个10cc EDTA管中，然后采用高盐方法从血液淋巴细胞提取基因组DNA38。我们基于0.20的最低最小等位基因频率，采用HapMap基因型(Rel 28相II+III，8月10日，NCBI B36集合，dbSNP b126；URL:http:// hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)来选择单核苷酸多态性(SNP)。基于先前研究强行包括特定SNP。已研究SNP rs279828 39-42、rs573400 39,42,43、rs11503014 43、rs279858(Lys132Lys)40,43-46、rs16859227 43和rs1372472 40与酗酒、尼古丁依赖性和孤独症的可能关联。已将rs279871标志物与响应酒精的内侧额叶脑活性相关联。总体上，十二种基因分型的标志物将提供对于GABRA2基因上游和下游10kb内的常规变体的超过99％的覆盖率。我们将分析的SNP的数量缩小至9，因为rs279858基因型与我们样品中的rs573400、rs279871和rs279828标志物的基因型高度相关(r2>0.80)。
统计学分析。采用费舍尔精密检验法、方差分析或克鲁斯卡尔-沃利斯试验在样品间进行人口统计学变量(包括性别、招募时年龄和治疗时程)的统计学分析(表1)。就遗传分析而言，采用ANCOVA分析定量变量‘体重变化百分比’，其中性别、治疗时程和氯氮平/奥氮平(有/无)作为协变量包括在内。采用STATA版本8(例如48)，我们还在元分析法中分析了‘体重变化百分比’变量，考虑了三个患者样品组之间的异质性。对具有可得临床/体重数据的全部160名患者进行了分析，以及，对接受氯氮平或奥氮平的92名患者进行了二次分析，这两种抗精神病药具有对于显著增重的最高倾向性。标志物对之间的连锁不平衡和r2由Haploview 4.149确定。我们还采用UNPHASED版本3.1.5 50，利用协变量进行了单倍型分析。对于各个体，我们还采用重建的单倍型，利用PHASE 51进行了额外的单倍型分析。基于测试的SNP之间的基因型相关性，有效数量的独立标志物确定为6个；因此，我们将当前研究中的多重测试的显著性阈值调节至0.008552。
结果：
表2显示来自欧洲血统的抗精神病药药物治疗的SCZ患者的体重百分比变化的分析结果。基因型分布并不显著偏离哈迪-温伯格平衡。
根据ANCOVA(p<0.05)，rs279858标志物与增重百分比正相关。更具体地，相较于携带C-等位基因的基因型，T/T基因型与较高百分比的体重变化相关(ANCOVA p＝0.009)。根据元分析法，rs279858标志物(T/T纯合子对比C等位基因基因型载体)是统计学显著的(z＝3.80；p＝1.4x10-4)。根据元分析法，rs1442062标志物也是显著的，其中A-等位基因载体与较少增重相关，相较于G/G纯合子(z＝5.55；p＝2.86x10-8)。
对于单倍型分析，我们采用UNPHASED发现多种显著单倍型。跨越rs16859227和rs279858的双标志物单倍型窗是显著的(p＝0.045)，其中C-T单倍型与较高百分比的体重变化相关(p＝0.015；评价的附加值：0.057[95％置信区间：0.011-0.103])。跨越rs279858和rs1442060的双标志物单倍型窗也是显著的(p＝0.014)，其中T-A单倍型与较高百分比的体重变化相关(p＝0.014；评价的附加值：0.070[95％置信区间：0.014-0.126])，且C-G单倍型与较低百分比的体重变化相关(p＝0.012；评价的附加值：-0.115[95％置信区间：-0.206～-0.0232])。在个体水平上，带有至少一个拷贝的(rs279858-rs1442060)T-A单倍型的患者似乎经历了较高的增重百分比(p＝0.008；b＝2.47+/-0.92)，而带有至少一个拷贝的(rs279858-rs1442060)C-G单倍型的患者似乎经历了较低的增重百分比(p＝0.017；b＝-2.92+/-1.21)。
对于用氯氮平或奥氮平治疗的患者，rs279858的结果显著(ANCOVA p＝0.011)；这些结果与总体样品的结果类似。跨越三个招募点的rs279858的元分析产生了统计学显著的结果(z＝6.71；p＝1.95x10-11)，其比来自总体样品的那些结果更为显著。GABRA2标志物rs16859227在元分析中也是阳性的(z＝9.36；p＝7.97x10-21)，其中相较于C/C基因型载体，T-等位基因载体与较低增重更为相关。类似地，相较于G/G纯合子，rs1442062A-等位基因载体平均增重较少(z＝5.79；p＝7.04x10-9)。位于rs11503014的G等位基因的至少一个拷贝的载体的增重多于C/C纯合子(z＝2.10；p＝0.036)，rs6856130A/A纯合子增重少于G-等位基因载体(z＝2.20；p＝0.028)，且rs1372472T-等位基因载体增重少于A/A基因型载体(z＝3.32；p＝9.0x10-4)。
在所有单一标志物测试中，rs279858标志物似乎是最为一致相关的，其中T/T基因型与较高百分比的增重相关。跨越rs16859227和rs279858的双标志物单倍型窗是显著的(p＝0.019)，其中C-T单倍型与较高百分比的体重变化相关(p＝0.011；评价的附加值：0.076[95％置信区间：0.016-0.135])，且T-C单倍型与较低百分比的体重变化相关(p＝0.010；评价的附加值：-0.089[95％置信区间：-0.158～-0.019])。跨越rs279858和rs1442060的双标志物单倍型窗是名义上显著的(p＝0.034)，其中T-A单倍型与较高百分比的体重变化相关(p＝0.031；评价的附加值：0.075[95％置信区间：0.0057～0.145])。在个体水平上，带有(rs16859227-rs279858)C-T单倍型的至少一个拷贝的患者似乎经历了较高的增重百分比(p＝0.012；b＝4.45+/-1.74)。带有(rs279858-rs1442060)T-A单倍型的至少一个拷贝的患者似乎经历了较高的增重百分比(p＝0.005；b＝3.75+/-1.70)。
表1.研究欧洲血统样品的人口统计学信息。
c来自ANOVA的p值。
a来自克鲁斯卡尔-沃利斯试验的p值。
d来自费舍尔精确检验的p值。
表2.来自欧洲血统的精神分裂症患者中的抗精神病药诱导的增重中的九个GABRA2单核苷酸多态性(SNP)的分析的最显著结果。
c来自体重变化百分比(以性别、治疗时程和氯氮平/奥氮平(有/无)作为协变量)的ANCOVA的p值。
R使用随机效应模型。
提供的结果表明GABRA2SNP变化可用作抗精神病药增重的遗传标志物。
所有文献通过引用纳入本文。
本发明以关于一个或多个实施方式进行描述。然而，本领域技术人员应明了，可在不偏离本发明权利要求限定的范围的情况下做出多种变化形式和修改。
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Claims (12)

1.一种预测响应抗精神病药物治疗的对象体重变化的方法，其包括：
a)从所述对象获得包含基因组DNA的生物样品；和
b)确定所述对象的GABRA2基因或其互补物中是否存在一种或多种多态性，其中所述一种或多种多态性的存在预测响应抗精神病药物治疗的对象体重。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括选自下组的至少一个步骤：a)基于对于GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性的确定结果，用一种或多种治疗剂治疗所述对象；b)就对于GABRA2基因中是否存在一种或多种多态性的确定结果，对所述对象进行建议和/或劝导；c)向医师、医疗服务提供方或其他第三方传送、建议和/或告知该结果；d)基于所述结果用一种或多种特定的抗精神病药治疗对所述对象进行治疗；e)在抗精神病药治疗之前、过程中或之后，采用一种或多种治疗或疗法治疗所述对象以控制增重；f)在一段时间内监测所述对象的体重；g)处方、建议或使所述患者或对象锻炼或改变其饮食；h)监测所述对象的代谢综合征或其一种或多种症状的情况，i)监测所述对象的心血管疾病或其一种或多种症状的情况，或j)a-i)的任何组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述对象已被诊断患有精神分裂症或情感分裂病症，有可能发展精神分裂症或情感分裂病症，或表现精神分裂症或情感分裂病症的一种或多种症状。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述对象显示一种或多种精神病症状，或具有显示一种或多种精神病症状的风险。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述GABRA2基因中的一种或多种多态性涉及：
a)rs16859227
CCTTGGTTTTATACAAGCATGCAAAG[C/T]ATATAATAGAATCACATGGAAACAA(SEQ ID NO:1)；
b)rs279858
ATTGTCATATTATGAGCTACTGATTT[T/C]TTCCCATTGTGAAAAAAGGTATCTG(SEQ ID NO:2)；
c)rs1442060
GTAAAGTGTCACATCAATGCCATATC[A/G]TATTCTGTAGATGGCATGTTATCAT(SEQ ID NO:3),
d)rs3849591
CTCATTTCCTTGCTTCTAAGGTAGGG[G/T]TCATCAATTTATCTATCTCATGGGA(SEQ ID NO:4),
e)rs1442062
GAGAAGGTGAAATAGATTTAACTCAT[A/G]TATCAAATTAAGATTGCACCTTAAA(SEQ ID NO:5),
f)rs16859354
TACAATATCTTGACTCAATGAGCTTC[G/T]AATCTTAATAAGGTAACAAGAGAAA(SEQ ID NO:6),
g)rs11503014
AAGCTATGGAGATTACTTCCTGGACT[C/G]TGTGTAGGACTTGATGATTGAGAGA(SEQ ID NO:7),
h)rs6856130
TCTGTTCTGTTTTATCTGAGGCGATA[A/G]AATCCAAACGTGCAACTTGAACAAC(SEQ ID NO:8)，或
i)rs1372472
ATAAAACTCTGGTAATTCAAACCAAA[A/T]ATTTCCTCACTGAAAACTATGCTTG(SEQ ID NO:9)
或其互补物，并且其中所述多态位点位于括号中，以下划线和粗体显示。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述GABRA2中的一种或多种多态性包括SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、或SEQ ID NO:1与2两者，或其互补物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述一种或多种多态性还包括SEQ ID NO:3或其互补物中的多态性。
8.如权利要求6所述的方法，其中，所述一种或多种多态性还包括SEQ ID NO3-9或其互补物中的一种或多种多态性。
9.如权利要求1所述的方法，其中，至少一种所述多态性由SEQ ID NO:1或2，或其包含多态位点的变体或片段所确定。
10.如权利要求1所述的方法，其中，rs279858多态性(SEQ ID NO:2)中T/T基因型的存在与对象中较高增重百分比相关联。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述样品是血液样品。
12.一种试剂盒，其包含如下一种或多种：
a)一种或多种引物，以扩增包含如SEQ ID NO:1-9或其组合所确定的多态性的核苷酸序列；
b)一种或多种探针，其与SEQ ID NO:1-9中任一种在包含所述多态位点的核苷酸区域上杂交，其中所述探针与在所述多态位点处显示的多态性的具体变体杂交；
c)一种或多种试剂和/或产品，其包含用于进行PCR或探针杂交的一种或多种缓冲液、一种或多种DNA扩增酶，或其任何组合；
d)用于对多态性进行基因分型的一种或多种试剂、组分和产品，包括用于外切核酸酶试验、核苷酸测序或其任何组合中的那些；
e)用于进行DNA测序反应的一种或多种试剂、组分和产品，其中所述DNA测序反应确定包含SEQ ID NO:1-2中任一种或其组合的核苷酸序列的序列，
f)包含SEQ ID NO:1-9或其互补物中一种或多种的基因芯片，或微阵列；
g)一组或多组说明书；
或其任意组合。
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