CN106008459B

CN106008459B - 一种曲格列汀的制备方法

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Publication number: CN106008459B
Application number: CN201610642548.5A
Authority: CN
Inventors: 李刚; 孙崇国; 郭建军; 刘慧敏; 徐春海
Original assignee: Shandong Fourth Ring Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Shandong Fourth Ring Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Priority date: 2016-08-05
Filing date: 2016-08-05
Publication date: 2018-07-13
Anticipated expiration: 2036-08-05
Also published as: CN106008459A

Abstract

本发明公开了一种曲格列汀的制备方法。该方法为：式6所示化合物与式5所示化合物在有机溶剂及碱存在下进行缩合反应得到式4所示化合物；再经卤化、叠氮化；酸酐化、叠氮化；直接叠氮化；酯化、酰肼化、叠氮化；酯化、叠氮化等方式生成式2所示化合物；最后经过重排水解反应得到曲格列汀。该方法的反应条件温和、转化率高、杂质少、成本低、成品纯度高，更适合于工业化生产。

Description

一种曲格列汀的制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种曲格列汀的制备方法。

背景技术

曲格列汀是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1)和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。

曲格列汀，化学名称为：2-{[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟-苯甲腈。其结构式如下：

中国专利CN102675221中公开了一种制备曲格列汀的方法，其合成路线如下所示：

在该路线中化合物1与R-3-氨基哌啶双盐酸盐在乙醇中80-100℃条件下发生亲核取代反应得到曲格列汀。该反应中，由于R-3-氨基哌啶双盐酸盐结构中同时带有伯胺与仲胺，反应中生成两种不同位置的亲核取代的产物，导致目标产物曲格列汀纯度不高，需要多次精制纯化处理才能得到高纯度的曲格列汀。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种曲格列汀的制备方法。该制备方法采用(R)-(-)-哌啶-3-甲酸替代R-3-氨基哌啶双盐酸盐进行缩合反应，然后再经取代、叠氮化及重排水解反应得到曲格列汀。该方法的反应条件温和、转化率高、杂质少、成本低、成品纯度高，更适合于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种曲格列汀的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟-苯甲腈(式6所示化合物)与(R)-(-)-哌啶-3-甲酸(式5所示化合物)在有机溶剂及碱存在下进行缩合反应得到2-{[6-[(3R)-3-羧酸-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟-苯甲腈(式4所示化合物)；

2)式4所示化合物再经反应得到2-{[6-[(3R)-3-酰基叠氮-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟-苯甲腈(式2所示化合物)；

3)式2所示化合物再经过重排水解反应得到曲格列汀(式1所示化合物)。

步骤2)的合成路线可以为：卤化、叠氮化；酸酐化、叠氮化；直接叠氮化；酯化、酰肼化、叠氮化；酯化、叠氮化等方式。

反应方程式如下所示：

所述步骤1)中的碱选自无机碱(碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯)或有机碱(三正丁胺、三正丙胺、三乙胺)，其中无机碱优选碳酸钾、碳酸钠，有机碱优选三乙胺。

所述步骤1)中的有机溶剂选自醇类(甲醇、乙醇、异丙醇)、醚类(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环)、酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺)、二甲亚砜、环丁砜、乙腈中的至少一种，优选N,N-二甲基甲酰胺、乙腈。

所述步骤1)的反应温度为40～90℃，优选70～75℃。反应时间1.5～3小时。

所述步骤1)中，按摩尔比计：式6所示化合物：式5所示化合物：碱＝1：1.0～1.2：1.5～2.5；优选1：1.1：2。

所述步骤1)反应完成后降至室温，加水和酸调pH≤6使固体析出，然后经过滤、洗涤、干燥后获得式4所示化合物。

所述步骤3)为：将式2所示化合物在水中重排水解得到曲格列汀；所述重排水解温度为0～50℃，优选20～25℃。

所述步骤2)的式2所示化合物的制备方法可细分为以下五种方式：

I)式4所示化合物与卤化试剂(三氯氧磷、氯化亚砜或三溴氧磷)经过卤化反应(step2-1)得到式3-1所示化合物，式3-1所示化合物与叠氮化钠经过叠氮化反应(step3-1)得到式2所示化合物；

II)式4所示化合物与氯甲酸酯(氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯)经过酸酐化反应(step2-2)得到式3-2所示化合物，式3-2所示化合物与叠氮化钠或DPPA(叠氮磷酸二苯酯)经过叠氮化反应(step3-2)得到式2所示化合物；

III)式4所示化合物与DPPA直接叠氮化(step3-3)，得到式2所示化合物；

IV)式4所示化合物与伯醇(甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇)进行酯化反应(step2-3)得到式3-3所示化合物，然后与水合肼进行酰肼化反应(step2-4)得到式3-4所示化合物；式3-4所示化合物与亚硝酸钠在酸性条件下经过叠氮化反应(step3-4)，得到式2所示化合物；

V)式4所示化合物与伯醇(甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇)进行酯化反应(step2-3)得到式3-3所示化合物，然后与叠氮化钠或DPPA(叠氮磷酸二苯酯)经过叠氮化反应(step3-5)，得到式2所示化合物。

具体的合成路线如下所示。

其中，X为Cl、Br

R₁为甲基、乙基、异丙基、苯基、苄基

R₂为甲基、乙基、异丙基、叔丁基

所述步骤Ⅰ)优选的，式4化合物与卤化试剂的摩尔比为1：1.0～1.2；反应温度为-5～5℃；反应完成后直接减压浓缩；反应溶剂为二氯甲烷等卤代烃类溶剂。

所述步骤Ⅱ)在缚酸剂(三乙胺、吡啶等)存在下进行反应；优选的所述式4所示化合物、氯甲酸酯和缚酸剂的摩尔比为1：1.0～1.2：1.2～1.5；所述反应温度为15～30℃。

优选的，式3-3所示化合物的制备过程中采用氯化亚砜进行催化，它与式4所示化合物的摩尔比为1.0～1.5：1；优选的，伯醇的加入量为≥1.5ml/g(式4所示化合物)；优选的，反应温度为15～30℃。

优选的，式3-4所示化合物的制备过程中，以醇类为溶剂，反应完成后进行降温析晶得到产物。式3-3所示化合物与水合肼的摩尔比为1：1.0～1.2。优选反应温度为55～70℃。

所述步骤2)采用DPPA进行叠氮化反应时，需要采用缚酸剂(三乙胺、吡啶等)，原料化合物、缚酸剂和DPPA的摩尔比为1：1.2～1.8：1.0～1.2，优选采用甲苯等苯类溶剂。所得含式2所示化合物的溶液可不经处理直接在反应体系中加水重排水解，然后再经分液、浓缩至干得到曲格列汀。

所述步骤2)采用叠氮化钠进行叠氮化反应时，原料化合物和叠氮化钠的摩尔比为1：1～1.05；反应温度为-5～5℃；溶剂为水和丙酮的混合溶剂(体积比为5：2～5)。所得含式2所示化合物的溶液可不经处理直接在反应体系中加水和吡啶重排水解，然后再经萃取、浓缩至干得到曲格列汀。其中，式2所示化合物与吡啶的摩尔比为1：1.0～2.0，优选1：1.5。

所述步骤2)采用亚硝酸钠进行叠氮化反应时，加入三氟乙酸使其在酸性条件下反应；所述原料化合物、三氟乙酸和亚硝酸钠的摩尔比为1：2.0～4.0：1.0～2.0；反应温度为-5～5℃。所得含式2所示化合物的溶液可不经处理直接在反应体系中加水重排水解，然后再加氨水经调pH至碱性析出固体，过滤和洗涤后得到曲格列汀。

本发明的有益效果是：

(1)式6所示化合物与(R)-(-)-哌啶-3-甲酸进行反应，反应的选择性高，产物纯度≥99.5％，收率≥98％；后处理简单，适宜工业化生产；

(2)本发明整个反应的反应条件温和、转率高，总收率高，纯度≥99.9％，适宜于进行工业化生产。

附图说明

图1为本发明实例20制备的琥珀酸曲格列汀的¹H NMR图；

图2为本发明实例20制备的琥珀酸曲格列汀的¹³C-NMR图；

图3为本发明实例20制备的琥珀酸曲格列汀的IR图；

图4为本发明实例20制备的琥珀酸曲格列汀的质谱图。

具体实施方式

下述实施例用于进一步证明但不限于本发明。

实例1：式4所示化合物的制备

将式6所示化合物(100g，340.5mmol)，式5所示化合物(49.0g，375mmol)和碳酸钾(94.0g，682.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(600ml)中，升温至70℃反应2小时，反应完后降温至20℃，加入1800ml水，2M/L稀盐酸调节料液pH≤6，析出大量固体，搅拌30分钟后过滤，100ml乙醇淋洗，干燥后得到类白色化合物130.2g，纯度99.7％，最大单个杂质0.1％。收率为98.9％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为387.4。

实例2：step2-1，式3-1所示化合物(X为Cl)的制备

将式4所示化合物(5g，12.94mmol)加入到50ml二氯甲烷中，降温至0℃滴加氯化亚砜(1.8g，15mmol)，滴毕继续保温反应1小时，升温至30℃减压浓缩至干得淡黄色固体4.9g，收率为93.5％，纯度98.7％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为405.8。

实例3：step2-1，式3-1所示化合物(X为Br)的制备

将式4所示化合物(5g，12.94mmol)加入到50ml二氯甲烷中，降温至0℃滴加三溴氧磷(4.3g，15.0mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕继续保温反应1小时，升温至30℃减压浓缩至干得淡黄色固体5.5g，收率为94.6％，纯度98.4％，最大单个杂质0.13％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为450.3。

实例4：step 2-2，式3-2所示化合物(R₁为甲基)的制备

将式4所示化合物(15g，38.8mmol)、三乙胺(5.4g，53.0mmol)加到150ml二氯甲烷中，降温至-10℃滴加氯甲酸甲酯(4.2g，44.9mmol)，滴毕，升温至20～25℃反应1.5小时，加入50ml水分液，有机相减压浓缩至干得淡黄色油状物16.5g，收率为95.6％，纯度98.8％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为445.4。

实例5：step 2-2，式3-2所示化合物(R₁为乙基)的制备

将式4所示化合物(15g，38.8mmol)、三乙胺(5.4g，53.0mmol)加到150ml二氯甲烷中，降温至-10℃滴加氯甲酸乙酯(4.5g，44.9mmol)，滴毕，升温至20～25℃反应1.5小时，加入50ml水分液，有机相减压浓缩至干得淡黄色油状物17.0g，收率为95.5％，纯度98.8％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为459.4。

实例6：step 2-2，式3-2所示化合物(R₁为异丙基)的制备

将式4所示化合物(15g，38.8mmol)、三乙胺(5.4g，53.0mmol)加到150ml二氯甲烷中，降温至-10℃滴加氯甲酸异丙酯(5.5g，44.9mmol)，滴毕，升温至20～25℃反应1.5小时，加入50ml水分液，有机相减压浓缩至干得淡黄色油状物16.8g，收率为91.4％，纯度98.1％，最大单个杂质0.15％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为473.5。

实例7：step 2-2，式3-2所示化合物(R₁为苯基)的制备

将式4所示化合物(15g，38.8mmol)、三乙胺(5.4g，53.0mmol)加到150ml二氯甲烷中，降温至-10℃滴加氯甲酸苯酯(7.0g，44.9mmol)，滴毕，保温反应0.5小时，加入50ml水分液，纯化水50ml洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥后减压浓缩至干得淡黄色油状物17.3g，收率为83.7％，纯度98.1％，最大单个杂质0.15％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为507.5。

实例8：step 2-2，式3-2所示化合物(R₁为苄基)的制备

将式4所示化合物(15g，38.8mmol)、三乙胺(5.4g，53.0mmol)加到150ml二氯甲烷中，降温至-10℃滴加氯甲酸苄酯(7.7g，44.9mmol)，滴毕，保温反应0.5小时，加入50ml水分液，纯化水50ml洗涤一次，有机相无水硫酸镁干燥后减压浓缩至干得淡黄色油状物17.9g，收率为84.3％，纯度98.1％，最大单个杂质0.15％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为521.5。

实例9：step 2-3，式3-3所示化合物(R₂为甲基)的制备

将式4所示化合物(10g，25.9mmol)加到80ml甲醇中，降温至-5℃，滴加氯化亚砜(3.6g，30mmol)，滴毕，升温至25℃反应45分钟，减压浓缩干，加30ml乙酸乙酯和15ml正庚烷，升温至60℃溶解后缓慢降温至0℃，析晶得到白色固体8.7g，收率为83.9％，纯度98.2％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为401.4。

实例10：step 2-3，式3-3所示化合物(R₂为乙基)的制备

将式4所示化合物(10g，25.9mmol)加到80ml乙醇中，降温至-5℃，滴加氯化亚砜(3.6g，30mmol)，滴毕，升温至25℃反应45分钟，减压浓缩干，加30ml乙酸乙酯和15ml正庚烷，，升温至60℃溶解后缓慢降温至0℃析晶得到白色固体9.2g，收率为85.7％，纯度98.8％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为415.4。

实例11：step 2-3，式3-3所示化合物(R₂为异丙基)的制备

将式4所示化合物(10g，25.9mmol)加到80ml异丙醇中，降温至-5℃，滴加氯化亚砜(3.6g，30mmol)，滴毕，升温至25℃反应45分钟，减压浓缩干，加30ml乙酸乙酯和15ml正庚烷，升温至60℃溶解后缓慢降温至0℃析晶得到白色固体9.5g，收率为85.6％，纯度98.0％，最大单个杂质0.2％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为429.5。

实施12：step 2-3，式3-3所示化合物(R₂为叔丁基)的制备

将式4所示化合物(10g，25.9mmol)加到20ml叔丁醇和60ml二氯甲烷中，降温至-5℃，滴加氯化亚砜(3.6g，30mmol)，滴毕，升温至25℃反应45分钟，减压浓缩干，加30ml乙酸乙酯和15ml正庚烷，升温至60℃溶解后缓慢降温至0℃析晶得到白色固体9.7g，收率为84.6％，纯度98.8％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为443.5。

实例13：step 2-4，式3-4所示化合物的制备

将式3-3所示化合物(20mmol)加到5倍(ml/g)的异丙醇中，加入水合肼(22mmol，1.1倍)，升温至60～65℃反应2-3小时至原料完全转化完全，缓慢降温至-10℃析晶，过滤，冷异丙醇洗涤得到类白色固体，收率为95％～97％，纯度97.9％，最大单个杂质0.15％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为399.4。

实例14：step3-1、step 4式1所述化合物的制备

将式3-1所示化合物加到5倍(ml/g)丙酮和3倍(ml/g)水中，降温至0℃加入1当量的NaN₃，保温反应2.5小时至原料完全转化得式2所示化合物的溶液

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为412.4。

向上述溶液中加入1.5当量的吡啶和4倍体积的水，升温至20～25℃，水解1.5小时，加入10倍体积的二氯甲烷萃取至有机相，浓缩至干得式1所述化合物收率85％～90％，纯度99.9％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M-H]^﹣)为384.4。

实例15：step3-2、step 4式1所述化合物的制备

将式3-2所示化合物加到8倍体积(ml/g)甲苯中，加入1.5当量的三乙胺，降温至0℃滴加1.1当量的DPPA，滴毕升温至室温反应一段时间后加热至回流反应1小时至原料完全转化得式2所示化合物的溶液。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为412.4。

降温至0℃加入4倍体积的水，升温至20～25℃，水解1.5小时，分液，有机相浓缩至干得式1所述化合物收率85％～87％，纯度99.9％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M-H]^﹣)为384.4。

实例16：step3-3、step 4式1所述化合物的制备

将式4所示化合物加到8倍体积(ml/g)甲苯中，加入1.5当量的三乙胺，降温至0℃滴加1.1当量的DPPA，滴毕升温至室温反应1h后，加热至回流反应1小时至原料完全转化得式2所示化合物的溶液。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为412.4。

降温至0℃，加入4倍体积的水，升温至20～25℃，水解1.5小时，分液，有机相浓缩至干得式1所述化合物，收率89％～95％，纯度99.9％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M-H]^﹣)384.4。

实例17：step3-4、step 4式1所述化合物的制备

将式3-4所示化合物(9g，21.6mmol)加到90ml水及0.9ml三氟乙酸(7.4g，64.8mmol)中，降温至0℃分批加入亚硝酸钠(2.2g，32.4mmol)，于0℃保温反应2小时至原料反应完全得式2所示化合物的料液。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为412.4。

将含式2所示化合物的料液升温至25℃水解4小时，滴加氨水调pH至10.0，缓慢析出白色固体，过滤，20ml水洗，冷乙醇淋洗得曲格列汀6.6g，收率85％，纯度99.9％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M-H]^﹣)384.4。

实例18：step3-5、step 4式1所述化合物的制备

将式3-3所示化合物加到5倍体积丙酮(ml/g)和3倍体积(ml/g)水中，降温至0℃加入1当量的NaN₃，保温反应2.5小时至原料完全转化得式2所示化合物的溶液。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为412.4。

向溶液中加入1.5当量的吡啶和4倍体积的水，升温至20～25℃，水解1.5小时，加入10倍体积的二氯甲烷萃取至有机相，浓缩至干得式1所述化合物收率85％～90％，纯度99.9％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M-H]⁺)为384.4。

实例19：step3-5、step 4式1所述化合物的制备

将式3-3所示化合物加到8倍体积甲苯中，加入1.5当量的三乙胺，降温至0℃滴加1.1当量的DPPA，滴毕升温至室温反应1h后，加热至回流反应1小时至原料完全转化得式2所示化合物的溶液。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为412.4。

降温至0℃，加入4倍体积的水，升温至20～25℃，水解1.5小时，分液，有机相浓缩至干得式1所述化合物，收率85％～92％，纯度99.9％，最大单个杂质0.1％。

ESI-MS：m/z([M+H]⁺)为384.4。

实例20：琥珀酸曲格列汀的制备

将式1所示化合物100g加到1000ml四氢呋喃，升温至60℃，搅拌20分钟至固体完全溶解；加入265g琥珀酸调节pH至5.5，于50-55℃下保温反应30分钟，降温至10℃，继续养晶1小时，过滤得琥珀酸曲格列汀成品116g，收率86.7％，纯度为99.97％，最大杂质为0.03％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δppm 1.36-1.50(m,2H),1.74-1.88(m,2H),2.30(s,4H),2.67(br,2H),2.90(br,1H),3.09(s,4H,)3.17(d,1H),5.20(q,2H),5.39(s,1H),7.16(d,1H),7.35(t,1H),7.96(t,1H),8.86(br,3H)。

¹³C-NMR(400MHz,DMSO)δppm 22.49,27.84，29.70,31.75,39.38,39.59，39.80，40.01，40.22，40.43，40.63，46.26，46.91，51.71，55.48。

IR(ATR,cm^-1)m/z 3404.96(νNH),2953.31-2854.39(νCH),2225.97(νC≡N)，1699.70-1609.49(νC＝O)。

ESI-MS：m/z 358.2[M+H]⁺。

对比例：

对比实例01：曲格列汀三氟乙酸盐的制备

将式6所示化合物(20g，68.1mmol)，R-3-氨基哌啶双盐酸盐(15.3g，88.5mmol)和碳酸氢钠(17.2g，204.3mmol)加入到无水乙醇(600ml)中，升温至80-100℃反应2小时，反应完后降温至20℃，加入40g分子筛干燥30分钟，过滤除去无机盐及分子筛，滤液于45℃减压浓缩至油，向油状物中加入200g二氯甲烷，水洗涤3次(每次50g水)，有机相用无水硫酸钠干燥后加入三氟乙酸(11.6g，102.2mmol)减压浓缩至干，向旋干物种加入20g无水乙醇和80g正己烷结晶得到曲格列汀三氟乙酸盐24.1g，粗品收率75％，纯度92％，最大杂质4％。

对比实例02：曲格列汀粗品的制备

将24.1g曲格列汀三氟乙酸盐溶于120g水中，用碳酸氢钠调节pH至10.0，加入240g二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤一次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，向旋干物中加入70ml无水乙醇，升温至全溶后缓慢降温析晶，过滤得曲格列汀粗品14.4g，收率79％，纯度99.6％，最大杂质0.3％。

对比实例03：曲格列汀的制备

将10g曲格列汀粗品加入到30ml无水乙醇中，升温至80度溶清，缓慢降温至0℃析晶1小时，过滤，10ml冷乙醇洗涤，得9.0g，收率90％，纯度99.9％，最大杂质0.1％。

对比例的总收率为53.3％。

而根据本发明的实施例1-19，本发明得到纯度为≥99.9％曲格列汀的总收率为：根据Ⅰ)的路线，总收率≥80％；根据Ⅱ)的路线，总收率≥72％；根据Ⅲ)的路线，总收率≥88％；根据IV)的路线，总收率≥68％；根据V)的路线，总收率≥72％。可见采用本发明的路线，其总收率明显提高。

Claims

1.一种曲格列汀的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟-苯甲腈与(R)-(-)-哌啶-3-甲酸在有机溶剂及碱存在下进行缩合反应得到式4所示化合物；

2)式4所示化合物再经反应得到式2所示化合物；

3)式2所示化合物再经过重排水解反应得到曲格列汀；

式4所示化合物为2-{[6-[(3R)-3-羧酸-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟-苯甲腈；

式2所示化合物为2-{[6-[(3R)-3-酰基叠氮-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟-苯甲腈；

所述步骤2)为下述五种方式中的任意一种；

I)式4所示化合物与卤化试剂经过卤化反应得到式3-1所示化合物，式3-1所示化合物与叠氮化钠经过叠氮化反应得到式2所示化合物；

所述卤化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜或三溴氧磷；

II)式4所示化合物与氯甲酸酯经过酸酐化反应得到式3-2所示化合物，式3-2所示化合物与叠氮化钠经过叠氮化反应得到式2所示化合物；

所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯中的任意一种；

III)式4所示化合物与叠氮磷酸二苯酯直接叠氮化，得到式2所示化合物；

IV)式4所示化合物与伯醇进行酯化反应得到式3-3所示化合物，然后与水合肼进行酰肼化反应得到式3-4所示化合物；式3-4所示化合物与亚硝酸钠在酸性条件下经过叠氮化反应，得到式2所示化合物；

V)式4所示化合物与伯醇进行酯化反应得到式3-3所示化合物，然后与叠氮化钠或叠氮磷酸二苯酯经过叠氮化反应，得到式2所示化合物；

所述IV)和V)的伯醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；

2.如权利要求1所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征是，所述步骤1)中的碱为无机碱或有机碱。

3.如权利要求2所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征是，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠，所述有机碱为三乙胺。

4.如权利要求1所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征是，所述步骤1)中的有机溶剂选自醇类、酰胺类、二甲亚砜、环丁砜、乙腈中的至少一种。

5.如权利要求4所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征是，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或乙腈。

6.如权利要求1所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为40～90℃。

7.如权利要求6所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为70～75℃。

8.如权利要求1-7中任意一项所述的一种曲格列汀的制备方法，其特征是，所述步骤3)为：将式2所示化合物在水中重排水解得到曲格列汀；所述重排水解温度为0～50℃。