CN106008254B - 一种卡地酰胺钠的精制工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种卡地酰胺钠的精制工艺，具体包括如下步骤：在有机溶剂中进行重结晶、极性非质子溶剂中进行打浆处理，依据该工艺制备的卡地酰胺钠精制品，纯度高，收率好，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡地酰胺钠，尤其涉及一种卡地酰胺钠的精制工艺。
背景技术
磁共振造影剂钆双胺是比离子型磁共振造影剂更安全的新一代产品，它的非离子结构显著地减少了溶液内的粒子数量，对体液渗透压平衡的影响甚小。同时，钆双胺相对较低的粘稠度给护理人员带来了方便，使其更容易推注。另外，钆双胺首创了用酰胺基取代部分羧基，既降低了羧基的毒性又保证了产品的性质为非离子型溶液。
卡地酰胺钠，英文名称：Caldiamide Sodium，化学名称为[5,8-双(羧甲基)-11-[2-(甲胺基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂癸烷-13-氧代(3-)]钙钠，其为造影剂钆双胺中的必用辅料，为螯合剂，主要作用为结合钆双胺中游离出来的单质钆，以防止单质钆中毒的现象出现，其对于钆双胺注射剂的安全性起着至关重要的作用，其结构式如下。
现有文献中，对于其制备方法报道通常均与钆双胺的制备方法类似，KR2009035283、WO9003804中记载的制备方法为由制备钆双胺的关键中间体——5,8-双羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸与氧化钙和碳酸钠反应制备，但是此类文献中均没有记载后续的精制工艺，其制备的卡地酰胺钠纯度不高，不符合药用标准。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡地酰胺钠的精制工艺，以期解决目前公开的制备方法中卡地酰胺钠纯度与收率不高的问题。
本发明的具体精制工艺由重结晶以及打浆工艺组成，具体制备工艺如下：
1.将卡地酰胺钠粗品加入醇类溶剂中，升温至30℃～50℃，搅拌，溶清，过滤，留滤液；
2.在滤液中加入有机溶剂，降温，搅拌析晶，离心，洗涤，真空干燥；
3.将步骤2所得产物加入极性非质子溶剂中，控制反应温度，打浆，离心，洗涤，真空干燥。
其中，步骤1所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种；卡地酰胺钠粗品与醇类溶剂投料的重量比为1︰1～1︰10；
步骤2中所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙二醇二甲醚(DME)中的一种或两种的混合物，优选丙酮；降温的反应温度为0-15℃，其中优选10℃-15℃；真空干燥温度为50℃-65℃，压强为≤-0.08MPa；
步骤3中所述极性非质子溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或者两种的混合物，其中优选乙腈；极性非质子溶剂与步骤2所得产物的重量比为1︰1～1︰10；所述反应温度为5℃～20℃，其中优选15℃～20℃，真空干燥温度为50℃-65℃，压强为≤-0.08MPa。
本发明的有益效果：按照本发明方法制备的卡地酰胺钠，具有如下优点：
1.产品纯度高，符合药用标准；
2.生产工艺简单，适合工艺化放大生产。
具体实施例
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1卡地酰胺钠的制备
向50L球形反应釜中加入依次加入316g氧化钙，10.6kg纯化水，搅拌20min，加入2.5kg 5,8-双羧甲基-11-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2,5,8,11-四氮杂十三烷基-13-羧酸，升温至40℃～45℃搅拌反应5h后，加入5.3kg 5％的碳酸钠溶液，搅拌反应1h后，趁热抽滤，滤液80℃～85℃(≤﹣0.08MPa)减压浓缩至干，向剩余物中加入2.66kg甲醇，加热至40℃～45℃使其溶解后，缓慢滴加至16.98kg丙酮(预先降温至10℃～20℃)中，滴毕，于10℃～20℃搅拌析晶2h，抽滤，滤饼以2.47kg丙酮分两次洗涤，滤饼于50℃～65℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，即为卡地酰胺钠粗品。
实施例2卡地酰胺钠的精制
向50L反应釜中依次加入2.67kg卡地酰胺钠粗品、8.91kg甲醇，升温搅拌至溶清(30℃～50℃)，抽滤，将滤液抽入反应釜，将22.22kg丙酮加入滤液中，降温至10℃～15℃搅拌析晶5h，离心，以2.59kg丙酮洗涤滤饼，滤饼于50℃～65℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅰ2.43kg。
向50L反应釜中依次加入2.43kg卡地酰胺钠精制品Ⅰ、12.15kg乙腈，控制內温为15℃～20℃打浆5h，离心，以2.43kg乙腈洗涤滤饼，滤饼于80℃～90℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅱ，收率84.2％(为络合加精制总收率，下同)，含量100.0％，纯度99.9％。
实施例3卡地酰胺钠的精制
向50L反应釜中依次加入2.60kg卡地酰胺钠粗品(按照络合收率100％计，络合步骤投料量与实施例1一致)、8.91kg乙醇，升温搅拌至溶清(30℃～50℃)，抽滤，将滤液抽入反应釜，将22.22kgDME加入滤液中，降温至10℃～15℃搅拌析晶5h，离心，以2.59kgDME洗涤滤饼，滤饼于50℃～65℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅰ2.38kg。
向50L反应釜中依次加入2.38kg卡地酰胺钠精制品Ⅰ、11.90kgDMI，控制內温为15℃～20℃打浆5h，离心，以2.38kgDMI洗涤滤饼，滤饼于80℃～90℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅱ，收率81.5％，含量100.2％，纯度99.86％。
实施例4卡地酰胺钠的精制
向50L反应釜中依次加入2.65kg卡地酰胺钠粗品(按照络合收率100％计，络合步骤投料量与实施例1一致)、8.91kg乙醇，升温搅拌至溶清(30℃～50℃)，抽滤，将滤液抽入反应釜，将22.22kg丙酮加入滤液中，降温至10℃～15℃搅拌析晶5h，离心，以2.59kg丙酮洗涤滤饼，滤饼于50℃～65℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅰ2.45kg。
向50L反应釜中依次加入2.45kg卡地酰胺钠精制品Ⅰ、12.25kg乙腈，控制內温为15℃～20℃打浆5h，离心，以2.45kg乙腈洗涤滤饼，滤饼于80℃～90℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅱ，收率83.1％，含量99.9％，纯度99.89％。
实施例5卡地酰胺钠的精制
向50L反应釜中依次加入2.57kg卡地酰胺钠粗品(按照络合收率100％计，络合步骤投料量与实施例1一致)、8.91kg丙醇，升温搅拌至溶清(30℃～50℃)，抽滤，将滤液抽入反应釜，将22.22kg四氢呋喃加入滤液中，降温至10℃～15℃搅拌析晶5h，离心，以2.59kg四氢呋喃洗涤滤饼，滤饼于50℃～65℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅰ2.31kg。
向50L反应釜中依次加入2.45kg卡地酰胺钠精制品Ⅰ、11.55kgDMF，控制內温为15℃～20℃打浆5h，离心，以2.31kgDMF洗涤滤饼，滤饼于80℃～90℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅱ，收率80.1％，含量99.8％，纯度99.95％。
实施例6卡地酰胺钠的精制
向50L反应釜中依次加入2.57kg卡地酰胺钠粗品(按照络合收率100％计，络合步骤投料量与实施例1一致)、25.7kg丙醇，升温搅拌至溶清(30℃～50℃)，抽滤，将滤液抽入反应釜，将22.22kg四氢呋喃加入滤液中，降温至10℃～15℃搅拌析晶5h，离心，以2.59kg四氢呋喃洗涤滤饼，滤饼于50℃～65℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅰ2.33kg。
向50L反应釜中依次加入2.45kg卡地酰胺钠精制品Ⅰ、11.55kgDMF，控制內温为15℃～20℃打浆5h，离心，以2.31kgDMF洗涤滤饼，滤饼于80℃～90℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅱ，收率81.1％，含量99.7％，纯度99.93％。
实施例7卡地酰胺钠的精制
向50L反应釜中依次加入2.57kg卡地酰胺钠粗品(按照络合收率100％计，络合步骤投料量与实施例1一致)、2.57kg丁醇，升温搅拌至溶清(30℃～50℃)，抽滤，将滤液抽入反应釜，将22.22kg四氢呋喃加入滤液中，降温至10℃～15℃搅拌析晶5h，离心，以2.59kg四氢呋喃洗涤滤饼，滤饼于50℃～65℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅰ2.30kg。
向50L反应釜中依次加入2.45kg卡地酰胺钠精制品Ⅰ、11.55kgDMSO，控制內温为15℃～20℃打浆5h，离心，以2.31kgDMSO洗涤滤饼，滤饼于80℃～90℃真空干燥(≤﹣0.08MPa)至恒重，得到卡地酰胺钠精制品Ⅱ，收率81.1％，含量99.7％，纯度99.93％。
Claims (7)
1.一种卡地酰胺钠的精制工艺，其特征在于,具体步骤如下：
第一步：将卡地酰胺钠粗品加入醇类溶剂中，升温至30℃～50℃，搅拌，溶清，过滤，留滤液；
第二步：在滤液中加入有机溶剂，降温，搅拌析晶，离心，洗涤，真空干燥；
第三步：将步骤二所得产物加入极性非质子溶剂中，控制反应温度，打浆，离心，洗涤，真空干燥，
所述第三步极性非质子溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，二甲基亚砜中的一种或者两种的混合物；极性非质子溶剂与产物的重量比为1︰1～1︰10；所述反应温度为5℃～20℃。
2.根据权利要求1所述一种卡地酰胺钠的精制工艺，其特征在于，所述第一步反应中的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种；卡地酰胺钠粗品与醇类溶剂投料的重量比为1︰1～1︰10。
3.根据权利要求1所述一种卡地酰胺钠的精制工艺，其特征在于，所述第二步有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚中的一种或两种的混合物；降温的反应温度为0～15℃。
4.根据权利要求3所述一种卡地酰胺钠的精制工艺，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮，降温反应温度为10℃～15℃。
5.根据权利要求1所述一种卡地酰胺钠的精制工艺，其特征在于，所述第二步的真空干燥温度为50℃～65℃，压强为≤-0.08MPa。
6.根据权利要求1所述一种卡地酰胺钠的精制工艺，其特征在于，所述极性非质子溶剂为乙腈，所述反应温度为15℃～20℃。
7.根据权利要求1所述一种卡地酰胺钠的精制工艺，其特征在于，所述第三步的真空干燥温度为50℃～65℃，压强为≤-0.08MPa。
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