CN106008195B - 一种2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2，4‑二氟‑5‑碘苯甲酸的制备方法，以2，4‑二氟苯甲酸为起始原料，过碳酸钠和单质碘为绿色碘代试剂，在酸性条件下进行温和的碘代反应，得到高纯度的目标产物。本发明合成工艺绿色环保、后处理方便，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，具体是指一种2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法。
背景技术：
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染造成T-细胞免疫系统受损而引起的一类致死性疾病，目前，HIV感染者已呈现出快速蔓延的趋势，全球艾滋病患者病死率已达60％以上。随着人类对HIV病毒及其感染过程的研究不断深入,以及各国药物研发人员的不断努力,抗HIV药物有了突飞猛进的发展,尤其是全新作用机制的HIV进入抑制剂和HIV整合酶抑制剂的出现,为抗HIV药物的研制指出了新发展方向,也为艾滋病治疗带来了新的希望。
埃替格韦(Elvitegravir)是由日本Tobacco公司研制、美国Gilead Sciences公司开发的喹诺酮类抗HIV药物，商品名Stribild，结构式如式1所示。埃替格韦是一个整合酶抑制剂，是由酮-烯醇酸类化合物发展而来，和默克的雷特格韦(Raltegravir)有同样的作用机理，是第一个喹诺酮类的抗艾滋病药物。
2，4-二氟-5-碘苯甲酸是合成药物埃替格韦的一个关键的中间体。目前专利中合成碘代产物2的方法都是从羧酸1开始，经N-碘代丁二酰亚胺(NIS)碘代反应后得到，而NIS对水敏感，且价格比较昂贵。
目前，工业上在苯环上进行碘代的常规方法主要有三类，第一类是通过卤素交换法，第二类是苯胺经重氮化碘代，这两种方法均需要在苯环上特定的位置上有活化的官能团，在本反应中不论是原料还是反应的难度均比用NIS进行碘代的方法要昂贵，第三类是使用氧化碘代的方法，这类方法通常需要一种强的氧化剂如高碘酸钠、三氧化铬和二氧化锰等，由于第三类反应是亲电取代反应，因此对于缺电子的苯环，碘代反应较为困难，而且此类氧化剂会产生大量的废杂，不是绿色、原子经济型的反应。
发明内容：
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种反应工艺绿色环保，同时产率高、后处理简单、生产成本低的2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法。
本发明采取的技术方案如下：
一种2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于：以2，4-二氟苯甲酸为起始原料，过碳酸钠和单质碘为绿色的碘代试剂，在酸性条件下进行碘代反应，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸。
进一步的设置如下：
所述反应温度优选为45-50℃；
所述浓硫酸的量优选为48-60ml；
所述浓硫酸的滴加时的温度为0-10℃；
所述碘与过碳酸钠的反应比例为1:0.32～1；
特别优选的，当反应温度为50℃，浓硫酸的使用量为53.30ml，碘与过碳酸钠的摩尔比为1:0.50时，碘代反应的产率最高，达88％。
反应完成后，用饱和硫代硫酸钠除掉过量的过氧化物。
本发明涉及的反应方程式如下：
本发明具有以下有益效果：
1、本发明中，碘在酸性条件下与过碳酸钠反应生成I+离子。然后再进行亲电取代反应，省去了常规方法中的高碘酸钠等氧化剂，因此反应体系比较绿色环保。
2、反应的温度温和。
3、反应的后处理简单：反应完的产物直接在水中析出，过滤，洗涤即可以得到高纯度的产品。
4、收率高：以及优选反应温度和反应时间，可以获得更好的产率，最高可达78％以上。
综上：采用本发明的合成方法，一方面可以使整体的制备工艺更绿色环保，更适合工业化生产，另一方面，本发明可以获得良好收率和纯度的目标产物，具有突出的效果和经济价值。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明：
图1为本发明实施例制备2，4-二氟-5-碘苯甲酸的(1H NMR，400M,溶剂CDCl3)核磁共振图谱。
具体实施方式：
实施例1：
将冰醋酸60ml，I25.33g(21mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室温搅拌下，在20-30分钟内慢慢分批加入过碳酸钠4.20g(含31mmolH2O2)，搅拌下升高温度到35℃，加入2,4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷却反应液到10℃，快速搅拌下滴加53.30ml的98％H2SO4，加完后升温至45℃反应2.5小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，用碘化钾淀粉试纸检测反应液中是否还有氧化物，若有，则用Na2SO3水溶液(10g亚硫酸钠溶解在500ml水中,配置质量分数为2％的溶液)除去过氧化物。然后抽滤，用蒸馏水洗涤1次，得到2,4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为76％。熔点：150～153℃。
替换例1-11
制备方法同实施例1，区别在于，调整反应温度、浓硫酸的量、碘与过碳酸钠的反应比例等，并分别测试其对反应的影响。
表1
如表1所示：在2,4-二氟-5-碘苯甲酸的合成中，反应温度，浓硫酸的量，碘与过碳酸钠的反应比例对反应的产率有较大影响，从数据中可以看出：当40mmol的2,4-二氟苯甲酸在反应温度为50℃，浓硫酸的使用量为53.30ml，碘与过碳酸钠的摩尔比为1:0.50时，碘代反应的产率最高。
对比例1:
将冰醋酸80ml，醋酐50ml，I25.58g(22mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室温搅拌下，在20-30分钟内慢慢分批加入过碳酸钠12.5g，搅拌下升高温度到35℃，加入2,4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷却反应液到10℃，快速搅拌下滴加36ml的98％H2SO4，加完后升温至50℃反应2小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，除去过氧化物。然后抽滤，洗涤，得到2,4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为64％。
对比例2：
将冰醋酸60ml，I25.33g(21mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室温搅拌下，在20-30分钟内慢慢分批加入3.50g H2O2水溶液(30％的质量分数)，搅拌下升高温度到35℃，加入2,4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷却反应液到10℃，快速搅拌下滴加53.30ml的98％H2SO4，加完后升温至50℃反应3小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，除去过氧化物。然后抽滤，洗涤，得到2,4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为53％。
实施例2：放大反应
将冰醋酸300ml，I2 26.7g(105mmol)加入到1L的三口瓶中，在室温机械搅拌下，在20-30分钟内慢慢分批加入过碳酸钠(SPC)21.0g(含155mmol H2O2)，搅拌下升高温度到35℃，加入2,4-二氟苯甲酸31.6g(200mmol)。冷却反应液到5℃，快速搅拌下滴加266.5ml的98％H2SO4，加完后升温至50℃反应2小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，用2％的Na2SO3水溶液除去过氧化物。然后抽滤，洗涤，得到2,4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为83％。
结合实施例1-2，及对比例1-2，可以看出：
1、本发明通过酸性条件下的碘代反应，来合成2,4-二氟-5-碘苯甲酸，碘在酸性条件下与过碳酸钠反应生成I+离子。然后再进行亲电取代反应，省去了常规方法中的高碘酸钠等氧化剂，因此反应体系比较绿色环保。
2、通过探寻影响合成2,4-二氟-5-碘苯甲酸产率的因子，解决了酸性条件下的碘代反应合成2,4-二氟-5-碘苯甲酸的收率问题，本发明的合成工艺，最高可达88％(替换例2)，且通过放大反应，产率仍有83％，非常适合工业化生产。
Claims (1)
1.一种 2,4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于具体步骤如下：将冰醋酸300ml，I2 26.7g加入到1L的三口瓶中，在室温机械搅拌下，在20-30分钟内慢慢分批加入过碳酸钠21.0g，所述过碳酸钠中含155mmol H2O2，搅拌下升高温度到35℃，加入2,4-二氟苯甲酸31.6g，冷却反应液到5℃，快速搅拌下滴加266.5ml的98％H2SO4，加完后升温至50℃反应2小时，点样监控反应终点，反应完之后，冷却反应液，用2％的Na2SO3水溶液除去过氧化物，然后抽滤，洗涤，得到2,4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为83％。
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