CN105968111A - 吡啶并咪唑类衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一系列吡啶并咪唑类衍生物及其可药用盐和药学上可接受的前药的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一系列吡啶并咪唑类衍生物及其可药用盐和药学上可接受的前药的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。
背景技术
痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱，血中尿酸过多，致使尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出，从而引起痛风性关节炎、痛风性肾病及结石症等，医学上统称为痛风。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶，沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石，多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。
痛风用药按其作用特点一般可分为3类：
一是抗痛风发作药。这类药有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙碱片。
吲哚美辛具有轻度的排尿酸作用，能消除痛风发作时引起的疼痛。常用于痛风发作所引起的骨关节症。患者在服用本品时要整片吞服，伴有胃溃疡、癫痫、精神病的患者禁止服用此药，此类药品不宜长期服用。
秋水仙碱片的毒副作用较大，目前只限于急性痛风发作期，部分患者在服用本品时还会出现呕吐、腹泻等反应，秋水仙碱抗痛风的最佳剂量还有待进一步研究。
二是尿酸排泄剂。丙磺舒就属于这类药，它主要是抑制肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸盐的排泄，降低血中尿酸盐的浓度，防止尿酸盐结晶的生成，养活关节的操作，亦可促进已形成的尿酸盐溶解。本品无抗炎镇痛作用，一般用于慢性痛风的治疗，或痛风恢复。
三是尿酸合成阻断剂。别嘌醇属于这类药，它主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻止体内次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，可用于原发性、继发性和慢性痛风病的治疗，本品不能控制痛风发作时的急性炎症，且必须在痛风的急性期消失后两周左右方可使用。
尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱—萘二氏综合征、凯—赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、结节病等尿酸代谢异常相关疾病。
来司诺雷(Lesinurad)是一种口服有效的URAT1抑制剂。在I期和II期临床研究结果表明，来司诺雷(Lesinurad)与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有较高安全性，其分子结构如下：
Lesinurad存在药效活性较弱，剂量大，带来肾毒性高等问题，临床上需要开发药效更高的URAT1抑制剂。我们在研究过惊奇的发现一类含硫杂环及其衍生物具有良好的URAT1抑制作用，体外筛选及药理研究均优于来司诺雷，因此本发明开发出一种治疗效果更好的抗痛风药物。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供了式Ⅰ所代表的吡啶并咪唑类衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药，其结构如下：
其中：
X1，X2，X3，X4独立的选自CH或者N；其中至少一个为N；
R1，R2独立地选自H，氰基、卤素、C1-6烷基或环烷基、CF3、甲氧基、乙氧基、羧基、酰胺、磺酰胺；
M是H、C1-3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯或药学上可以接受的阳离子。
优选的，本发明化合物为：
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ1)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ2)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ3)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ4)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ5)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ6)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ7)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ8)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ9)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ10)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ11)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ12)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ13)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ14)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ15)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ16)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ17)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ18)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ19)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ20)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ21)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ22)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ23)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ24)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ25)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ26)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ27)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ28)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ29)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ30)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ31)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ32)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ33)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ34)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ35)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ36)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ37)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ38)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ39)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ40)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ41)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ42)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ43)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ44)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ45)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ46)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ47)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ48)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ49)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ50)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ51)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ52)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ53)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ54)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ55)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ56)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ57)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ58)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ59)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ60)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ61)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ62)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ63)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ64)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ65)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ66)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ67)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ68)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ69)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ70)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ71)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ72)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ73)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ74)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ75)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ76)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ77)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ78)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ79)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ80)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ81)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ82)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ83)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ84)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ85)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ86)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ87)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ88)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ89)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ90)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ91)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ92)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ93)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ94)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ95)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ96)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ97)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ98)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ99)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ100)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ101)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ102)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ103)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ104)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ105)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ106)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ107)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ108)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ109)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ110)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ111)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ112)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ113)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ114)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ115)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ116)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ117)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ118)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ119)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ120)；
对应结构式如下：
进一步优选的，本发明所述的化合物选自：
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ1)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ2)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ6)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ7)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ11)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ12)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ16)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ51)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ66)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ81)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ91)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ92)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ101)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ116)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ117)；
本发明还涉及了将上述式Ⅰ的化合物的成盐研究，包括但不限于Na、K、Li、Mg、Ca、Zn盐。
本发明还涉及了该化合物的药学上可接受的前药，包括但不限于酯、碳酸酯、恩那卡比酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物等。
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1中所提的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物，用于治疗人类的病症。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药可以作为单元疗法使用，也可与另一种或多种疗法联合施用。用于预防或治疗人类或其他哺乳动物中尿酸水平异常发挥作用的任何疾病或病症的方法，该疾病或病症包括但不限于：高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。
本发明涉及的化合物和其他治疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断及其个体的病状的判断以及适当的治疗方案。其他药剂为URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)抑制剂、OAT‐4抑制剂或组合。第二药剂优选为别嘌醇、非布索坦、托匹司他或其组合。
本发明的第二个目的在于提供式Ⅰ所代表的吡啶并咪唑类衍生物或其可药用盐和前药的制备方法。
本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的作用下生成式Ⅳ所示化合物：
(2)使式Ⅳ所示化合物在还原剂作用下生成式Ⅴ所示化合物：
(3)使式Ⅴ所示化合物与硫光气反应生成式Ⅵ所示化合物：
(4)使式Ⅵ所示化合物在碱性条件下与2-溴异丁酸乙酯反应生成式Ⅶ所示化合物：
(5)使式Ⅶ所示化合物在碱性条件下水解生成式Ⅷ所示化合物：
(6)使式Ⅷ所示化合物与相应的碱反应生成式Ⅸ所示化合物，M1代表可药用阳离子：
(7)使式Ⅸ所示化合物与草酰氯反应酰化，然后与相应的醇或氨反应生成式Ⅹ所示化合物，M2代表C1-3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯
本发明的第三个目的在于提供提供一种药物组合物，含有至少一种式Ⅰ所代表的吡啶并咪唑类衍生物、及其可药用盐或可药用前药。
根据需要，本发明的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物，式Ⅰ所代表的吡啶并咪唑类衍生物或其可药用盐所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。
本发明的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
本发明的第四个目的在于提供吡啶并咪唑类衍生物、及其可药用盐或前药在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的药物中的应用。
本发明的第五个目的在于提供以吡啶并咪唑类衍生物、及其可药用盐或前药作为活性成分的药物组合物在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的相关适应症的药物中的应用。
其相关适应症为高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。
具体实施例
下面通过具体的实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明，其中例举的实施例是对本发明的说明，而不以任何方式限制其保护范围。
实施例1 2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ1)
步骤1：4-[(4-硝基吡啶-3-基)氨基]-1-萘甲腈
将4-氨基-1-萘甲腈(4g，23.8mmol)溶于120ml DMF，降温至0℃以下，加入NaH(1.2g，30.5mmol)，室温搅拌30min，重新降温至0℃以下，加入3-氟-4-硝基吡啶(3.4g，23.8mmol)，室温搅拌1.5h，加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭，加入饱和食盐水(150ml)析出固体，过滤，得黄色固体，用乙醇(20mL)洗涤，固体(湿重8.5g)直接用于下一步反应。
步骤2：4-[(4-氨基吡啶-3-基)氨基]-1-萘甲腈
将4-[(4-硝基吡啶-3-基)氨基]-1-萘甲腈(8.5g，23.8mmol理论最大)和2-巯基丙酸乙酯(15.5g，238mmol)加入50mL THF中，加入饱和氯化铵溶液(150mL)，加热40℃搅拌2小时。将反应体系冷至室温，加入乙酸乙酯萃取(100ml*2次)，有机相浓缩，得4.3g黄色固体，两步收率70％
步骤3：4-(2-巯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-1-萘甲腈
将4-[(4-氨基吡啶-3-基)氨基]-1-萘甲腈(1.24g，4.78mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加三乙胺(1.45g，14.34mmol)，滴加硫光气(1.1g，9.56mmol)，室温下下反应1小时。加水(50mL)洗涤，有机相浓缩至干，得固体1.1g，收率76％。
步骤4：2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸乙酯
将4-(2-巯基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-1-萘甲腈(0.60g，2.0mmol)溶于DMF(30mL)中，加碳酸钾(0.55g，4.0mmol)，加2-溴异丁酸乙酯(0.39g，2.0mmol)，45-50℃下反应2小时。TLC(PE：EA＝2:1)监测原料反应完全。加乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用水洗涤(100mL*3)，饱和食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，v∶v)，得白色结晶状物0.48g，收率58％。
步骤5：2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ1)
将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸乙酯(0.42g，1.0mmol)溶于5ml甲醇中，加入1N的氢氧化锂水溶液10ml，室温搅拌2小时。TLC检测原料反应完全，加2N盐酸调节pH值至4～5，加乙酸乙酯萃取，浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，v∶v)，得黄色固体310mg，收率80％，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.33(s,1H),8.79(s,1H),8.55(d,J＝6,4Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.74(s,6H).
实施例2 2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ2)
将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(100mg，0.257mmol)溶于5mL甲醇中，加入氢氧化钠溶液(1M，0.257mL)，室温搅拌10分钟，减压浓缩至干，得白色固体106mg，收率100％，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
实施例3 2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ3)
将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(200mg，0.515mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入草酰氯(80mg，0.702mmol)和1滴DMF催化，室温搅拌1h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩至干。加入无水甲醇5mL，室温搅拌30分钟，减压浓缩至干，得白色固体207mg，收率100％，LC-MS：m/z 403.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.80(s,1H),8.54(d,J＝6,4Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.78(s,3H)1.74(s,6H).
实施例4(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ4)
将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(100mg，0.257mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入草酰氯(45mg，0.351mmol)和1滴DMF催化，室温搅拌1h，TLC检测无原料剩余，减压浓缩至干，将剩余物溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮(46mg，0.351mmol)和三乙胺(71mg，0.702mmol)，氮气保护下，加热至40℃，反应3小时。将反应体系减压浓缩，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，v∶v)，得77mg白色固体，收率为60％，LC-MS：m/z501.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.78(s,1H),8.54(d,J＝6,4Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.85(s,2H),2.67(s,3H),1.74(s,6H).
实施例5 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ5)
将异丁酰氯(59mg，0.554mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入催化量的氯化锌，置换氩气保护，降温至-5℃，加入乙醛(26.8mg，0.609mmol)，升至室温搅拌1小时，向体系中加入2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(100mg，0.257mmol)，加入三乙胺(84mg，0.831mmol)，加热至40℃，反应3h。将体系减压浓缩至干，剩余物经硅胶柱分离纯化(洗脱剂，石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，v∶v)，得84mg白色固体，收率为65％，LC-MS：m/z 503.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.79(s,1H),8.55(d,J＝6,4Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.60(d,J＝9.6Hz,3H),1.74(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H).
实施例6 2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ6)
以2-氟-3-硝基吡啶为原料替代3-氟-4-硝基吡啶，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.02(s,1H),8.43(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),1.67(s,6H)。
实施例7 2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ7)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
实施例8 2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ8)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 403.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.60(s,3H),1.65(s,6H)。
实施例9(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ9)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率71％，LC-MS：m/z 501.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.47(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.60(s,2H),2.59(s,3H),1.63(s,6H),.
实施例10 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ10)；
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率65％，LC-MS：m/z 503.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.42(d,J＝7.6Hz,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.66(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H).
实施例11 2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ11)
以4-氟-3-硝基吡啶为原料替代3-氟-4-硝基吡啶，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.93(s,1H),9.50(s,1H),8.62(d,J＝6,0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.75(s,6H).
实施例12 2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ12)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
实施例13 2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ13)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 403.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.51(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.70(s,3H),1.75(s,6H).。
实施例14(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ14)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率67％，LC-MS：m/z 501.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.52(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.81(s,2H),2.65(s,3H),1.74(s,6H)。
实施例15 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ15)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率61％，LC-MS：m/z 503.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.53(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.74(s,6H),1.67(d,J＝10.8Hz,3H),1.03(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例16 2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ16)
以3-氟-2-硝基吡啶为原料替代3-氟-4-硝基吡啶，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.01(s,1H),8.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.41(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.66(s,6H)。
实施例17 2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ17)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 389.1[M+H]+。
实施例18 2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ18)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 403.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.57(d,J＝7.6Hz,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),1.68(s,6H)。
实施例19(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ19)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率65％，LC-MS：m/z 501.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.63(s,6H),.
实施例20 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ20)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率60％，LC-MS：m/z 503.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.52(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.66(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例21 2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ21)
以4-溴-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.23(s,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.77(s,6H).
实施例22 2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ22)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 422.0[M+H]+。
实施例23 2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ23)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 456.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.81(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.78(s,3H)1.75(s,6H)。
实施例24(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ24)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率62％，LC-MS：m/z 554.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.77(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.85(s,2H),2.66(s,3H),1.73(s,6H).
实施例25 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ25)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 556.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.77(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.44-6.50(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.60(d,J＝9.6Hz,3H),1.74(s,6H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例26 2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ26)
以4-溴-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例6所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.11(s,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.64(s,6H)。
实施例27 2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ27)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
实施例28 2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ28)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 456.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例29(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ29)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率63％，LC-MS：m/z 554.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.66(s,6H),.
实施例30 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ30)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率59％，LC-MS：m/z 556.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.66(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例31 2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ31)
以4-溴-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例11所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.99(s,1H),9.51(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.76(s,6H).
实施例32 2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ32)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
实施例33 2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ33)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 456.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.52(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.70(s,3H),1.74(s,6H).。
实施例34(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ34)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率69％，LC-MS：m/z 554.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.50(s,1H),8.62(d,J＝6,0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.81(s,2H),2.66(s,3H),1.77(s,6H)。
实施例35 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ35)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率60％，LC-MS：m/z 556.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.53(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.74(s,6H),1.67(d,J＝10.8Hz,3H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例36 2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ36)
以4-溴-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例16所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.21(s,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.40(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例37 2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ37)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
实施例38 2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ38)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 456.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.69(s,6H)。
实施例39(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ39)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 554.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.64(s,6H),.
实施例40 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ40)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率57％，LC-MS：m/z 556.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.69(s,6H),1.04(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例41 2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ41)
以4-环丙基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 404.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.43(s,1H),8.88(s,1H),8.59(d,J＝6,4Hz,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.77(s,6H).
实施例42 2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ42)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 404.1[M+H]+。
实施例43 2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ43)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 418.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.84(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.78(s,3H)1.78(s,6H)。
实施例44(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ44)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率62％，LC-MS：m/z 516.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.76(s,1H),8.55(d,J＝6,4Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.85(s,2H),2.66(s,3H),1.74(s,6H).
实施例45 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ45)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 556.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.75(s,1H),8.54(d,J＝6,4Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.44-6.50(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.60(d,J＝9.6Hz,3H),1.74(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例46 2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ46)
以4-环丙基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例6所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 404.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.15(s,1H),8.44(d,J＝7.2Hz,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例47 2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ47)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 404.1[M+H]+。
实施例48 2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ48)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 418.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.45(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例49(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ49)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 516.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.66(s,6H),.
实施例50 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ50)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率59％，LC-MS：m/z 518.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.44(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.66(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例51 2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ51)
以4-环丙基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例11所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.95(s,1H),9.52(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.78(s,6H).
实施例52 2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ52)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 404.1[M+H]+。
实施例53 2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ53)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 417.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.51(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.70(s,3H),1.74(s,6H).。
实施例54(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ54)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率69％，LC-MS：m/z 516.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.50(s,1H),8.62(d,J＝6,0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.81(s,2H),2.66(s,3H),1.77(s,6H)。
实施例55 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ55)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率61％，LC-MS：m/z 518.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.54(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.74(s,6H),1.67(d,J＝10.8Hz,3H),1.03(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例56 2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ56)
以4-环丙基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例16所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 404.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.21(s,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.40(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例57 2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ57)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 404.1[M+H]+。
实施例58 2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ58)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 418.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.59(d,J＝7.6Hz,1H),8.45(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.69(s,6H)。
实施例59(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ59)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 516.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.65(s,6H),.
实施例60 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ60)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率57％，LC-MS：m/z 518.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.69(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例61 2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ61)
以4-羧基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.23(s,1H),11.54(s,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.77(s,6H).
实施例62 2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ62)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
实施例63 2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ63)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.59(s,1H),8.81(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.78(s,3H)1.75(s,6H)。
实施例64(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ64)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率62％，LC-MS：m/z 520.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.56(s,1H),8.77(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.85(s,2H),2.66(s,3H),1.73(s,6H).
实施例65 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ65)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 522.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.58(s,1H),8.77(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.44-6.50(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.60(d,J＝9.6Hz,3H),1.74(s,6H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例66 2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ66)
以4-羧基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例6所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.11(s,1H),11.68(s,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.64(s,6H)。
实施例67 2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ67)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
实施例68 2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ68)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.67(s,1H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例69(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ69)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率57％，LC-MS：m/z 520.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.64(s,1H),8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.66(s,6H),.
实施例70 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ70)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率59％，LC-MS：m/z 522.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.65(s,1H),8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.66(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例71 2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ71)
以4-羧基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例11所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.99(s,1H),11.85(s,1H),9.51(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.76(s,6H).
实施例72 2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ72)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
实施例73 2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ73)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.82(s,1H),9.52(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.70(s,3H),1.74(s,6H).。
实施例74(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ74)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率61％，LC-MS：m/z 520.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.80(s,1H),9.52(s,1H),8.62(d,J＝6,0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.81(s,2H),2.66(s,3H),1.77(s,6H)。
实施例75 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ75)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率56％，LC-MS：m/z 522.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.89(s,1H),9.53(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.74(s,6H),1.67(d,J＝10.8Hz,3H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例76 2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ76)
以4-羧基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例16所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.21(s,1H),11.82(s,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.40(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例77 2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ77)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 408.1[M+H]+。
实施例78 2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ78)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 422.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.82(s,1H),8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.69(s,6H)。
实施例79(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ79)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 520.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.78(s,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.64(s,6H),.
实施例80 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ80)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率57％，LC-MS：m/z 522.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝11.88(s,1H),8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.69(s,6H),1.04(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例81 2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ81)
以4-氨基甲酰基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.23(s,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.77(s,6H).
实施例82 2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ82)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例83 2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ83)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.81(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.78(s,3H)1.75(s,6H)。
实施例84(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ84)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率62％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.77(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.85(s,2H),2.66(s,3H),1.73(s,6H).
实施例85 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ85)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.77(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.44-6.50(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.60(d,J＝9.6Hz,3H),1.74(s,6H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例86 2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ86)
以4-氨基甲酰基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例6所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.11(s,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.64(s,6H)。
实施例87 2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ87)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例88 2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ88)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例89(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ89)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率63％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.34(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.66(s,6H),.
实施例90 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ90)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率59％，LC-MS：m/z 521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.33(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.66(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例91 2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ91)
以4-氨基甲酰基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例11所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.99(s,1H),9.51(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.76(s,6H).
实施例92 2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ92)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例93 2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ93)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.52(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.70(s,3H),1.74(s,6H).。
实施例94(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ94)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率65％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.50(s,1H),8.62(d,J＝6,0Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.81(s,2H),2.66(s,3H),1.77(s,6H)。
实施例95 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ95)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率60％，LC-MS：m/z 521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.53(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.52(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.60(s,2H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.74(s,6H),1.67(d,J＝10.8Hz,3H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例96 2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ96)
以4-氨基甲酰基-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例16所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.21(s,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.40(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例97 2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ97)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例98 2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ98)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.46(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.69(s,6H)。
实施例99(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ99)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率67％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.64(s,6H),.
实施例100 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ100)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率57％，LC-MS：m/z 521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,2H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.69(s,6H),1.04(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例101 2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ101)
以4-氰基-5-氟-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例1所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.23(s,1H),8.78(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.77(s,6H).
实施例102 2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ102)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例103 2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ103)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.81(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.78(s,3H)1.75(s,6H)。
实施例104(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ104)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率65％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.77(s,1H),8.56(d,J＝6,4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.06-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.85(s,2H),2.66(s,3H),1.73(s,6H).
实施例105 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ105)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率61％，LC-MS：m/z 521.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.77(s,1H),8.53(d,J＝6,4Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.55(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.44-6.50(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.60(d,J＝9.6Hz,3H),1.74(s,6H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例106 2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ106)
以4-氰基-5-氟-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例6所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.11(s,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.64(s,6H)。
实施例107 2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ107)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例108 2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ108)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.65(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例109(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ29)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.66(s,6H),.
实施例110 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ110)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率59％，LC-MS：m/z 521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.42(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.66(s,6H),1.02(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例111 2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ111)
以4-氰基-5-氟-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例11所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 442.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.99(s,1H),9.51(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),1.76(s,6H).
实施例112 2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ112)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例113 2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ113)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.52(s,1H),8.60(d,J＝6,0Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),3.70(s,3H),1.74(s,6H).。
实施例114(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ114)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率68％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.50(s,1H),8.62(d,J＝6,0Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),4.81(s,2H),2.66(s,3H),1.77(s,6H)。
实施例115 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ115)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率67％，LC-MS：m/z 521.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝9.53(s,1H),8.61(d,J＝6,0Hz,1H),8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝6.4Hz,1H)8.07-8.10(dd,J＝8.4,3.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.78(m,1H),7.32-7.39(dd,J＝10.4,8,4Hz,1H),6.45-6.50(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.74(s,6H),1.67(d,J＝10.8Hz,3H),1.01(d,J＝9.6Hz,6H)。
实施例116 2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ116)
以4-氰基-5-氟-1-萘胺为原料替代4-氨基-1-萘甲腈，合成方法同实施例16所述化合物的制备方法，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝13.21(s,1H),8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),1.65(s,6H)。
实施例117 2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(117)
按照实施例2所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 407.1[M+H]+。
实施例118 2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ118)
按照实施例3所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率100％，LC-MS：m/z 421.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.58(d,J＝7.6Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(s,3H),1.69(s,6H)。
实施例119(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ119)
按照实施例4所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率64％，LC-MS：m/z 519.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),4.63(s,2H),2.59(s,3H),1.64(s,6H),.
实施例120 1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ120)
按照实施例5所述的方法，只是将2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸改为2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸，收率57％，LC-MS：m/z 521.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝8.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.91-7.94(m,2H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),6.44-6.51(m,1H),2.76-2.80(m,1H),1.85(d,J＝12Hz,3H),1.69(s,6H),1.04(d,J＝9.6Hz,6H)。
体外生物学活性评价
将含有全长人URAT1基因(SLC22A12)的质粒(EX-T4563-M03，GeneCopoeia)转染到Flp-In T-REx-293细胞中，构建URAT1高表达细胞293/hURAT1，测定转染细胞摄取放射性同位素标记尿酸的能力。通过测定化合物阻断转染细胞摄取尿酸的能力来评价化合物的活性。
将293/hURAT1细胞以40000细胞/孔的密度接种于多聚D-赖氨酸包被的96孔板(BD，356461)中孵育过夜。移除培养基，加入预热的反应缓冲液(125mM葡萄糖酸钠，4.8mM葡萄糖酸钾，1.3mM葡萄糖酸钙，1.2mM磷酸二氢钾，1.2mM硫酸镁，5.6mM葡萄糖，25mM HEPES，pH7.4)，37℃孵育10分钟。移除缓冲液，加入含有50μM 14C-尿酸(American RadiolabeledChemicals，ARC0513)以及化合物或溶剂的反应缓冲液，37℃孵育5分钟。移除缓冲液，用缓冲液洗3次。加入100mM NaOH裂解细胞20分钟。将细胞裂解液转移到Isoplate-96孔板(PerkinElmer，6005040)中，加入荧光闪烁液，在MicroBeta2(PerkinElmer)计数器中计数。
将待测化合物溶解于DMSO中，并且以相同浓度的DMSO为不含化合物的溶剂对照。将含有DMSO溶剂对照的细胞中尿酸的摄取量作为100％，计算各化合物测试孔中细胞摄取尿酸的抑制率百分比，通过不同浓度下化合物的尿酸摄取抑制率计算IC50值。
本发明所述化合物根据如上方案进行检测，结果示于下表中，其中：
A表示IC50在>10μM范围内；
B表示IC50在2μM-10μM范围内；
C表示IC50在0.1μM-2μM范围内.
实施例242
体内生物学活性评价
1)实验材料
实验动物：SD大鼠，雄性，接收时体重♂180-198g，6-8周龄。动物在环境中适应5天后开始实验。实验时体重♂220-252g。购于北京华阜康生物科技股份有限公司，SPF级。
试验样品：本发明所述化合物、Lesinurad(阳性对照)，0.5％CMC-Na研磨成均一混悬液。
实验试剂：
氧嗪酸钾，BJ140984206E，华迈科进口分装，常温保存。以1mg精确度电子天平称取氧嗪酸钾12.5g，放入研钵中，加少量0.5％CMC-Na进行研磨溶解，倒入量筒中，反复加0.5％CMC-Na对研钵进行润洗，最后加足0.5％CMC-Na定容至250ml(50mg/mL浓度)。冰箱保存。
水合氯醛，批号：20130116，国药集团化学试剂有限公司，常温保存。以1mg精确度电子天平称取水合氯醛3.5g，放入小烧杯中，用少量生理盐水溶解，转移至量筒中，用生理盐水定容至100ml。冰箱保存。用于麻醉。
仪器设备：
梅特勒ALC-210.3电子天平，精度0.001mg，北京赛多利斯仪器系统有限公司。
电子体重秤：中山市衡新电子有限公司，型号ACS，精度0.1g
大鼠代谢笼：苏州市冯氏实验动物设备有限公司
雷杜全自动生化分析仪，深圳雷杜仪器有限公司
2)实验方法
采用连续灌胃给予氧嗪酸钾诱发大鼠高尿酸血症模型。试验动物按照体重随机分组，连续给药7天。每天灌胃给予所有大鼠氧嗪酸钾造模5mL/kg，1h后分别灌胃给各受试药，模型组灌胃给予等量溶媒。给药第5天药后1h后转入代谢笼，适应1天后，于第6天收集24h尿液，测量体积，并在2000r/min常温离心10min，取上清液1mL进行血生化检测。第7天给药1h后眼眦取血，5000r/min离心5min，取血浆4℃保存，用于生化指标测定。
利用试剂盒分别测定血清中血尿酸(Serum Uric acid，SUA)和尿液中尿酸(UrineUric Acid，UUA)水平。
3)数据统计
计数资料采用Radit法进行统计学检验，计量资料采用Student t检验法进行统计学检验，判断组间显著性差异。
4)实验结果
结果表明，与模型组相比，大鼠口服本发明所述化合物7天后，血尿酸浓度显著降低，尿尿酸浓度显著增加，表明其具有促进尿酸排泄，降低血尿酸水平的作用，且本发明中I1、I11、I51在20mg/kg剂量下的作用与Lesinurad 40mg/kg作用相当，提示其体内降尿酸作用可能强于Lesinurad。
表1血尿酸和尿尿酸检测结果
注：与模型组比较，*P<0.05,**P<0.01
由于受到申请文件篇幅的限制，上述实验中，本发明仅列举部分实施例作为实验药物，但是实际上，本发明其他实施例也能取得相同或者相近的有益效果。
Claims (10)
1.一种具有通式I结构的吡啶并咪唑类衍生物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药，其平面结构如下：
其中：
X1，X2，X3，X4独立的选自CH或者N；X1，X2，X3，X4至少有一个为N；
R1，R2独立地选自H，氰基、卤素、C1-6烷基或环烷基、CF3、甲氧基、乙氧基、羧基、酰胺、磺酰胺；
M是H、C1-3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯或药学上可以接受的阳离子。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其药用盐的形式为Na、K、Li、Ca、Mg，优选Na、K、Li盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，其药学上可接受的前药，包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ1)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ2)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ3)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ4)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ5)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ6)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ7)；
2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ8)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ9)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ10)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ11)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ12)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ13)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ14)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ15)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ16)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ17)；
2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ18)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ19)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ20)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ21)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ22)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ23)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ24)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ25)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ26)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ27)；
2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ28)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ29)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-溴萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ30)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ31)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ32)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ33)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ34)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ35)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ36)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ37)；
2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ38)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ39)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-溴萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ40)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ41)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ42)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ43)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ44)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ45)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ46)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ47)；
2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ48)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ49)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-环丙基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ50)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ51)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ52)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ53)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ54)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ55)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ56)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ57)；
2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ58)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ59)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ60)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ61)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ62)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ63)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ64)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ65)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ66)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ67)；
2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ68)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ69)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-羧基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ70)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ71)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ72)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ73)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ74)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ75)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ76)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ77)；
2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ78)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ79)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-羧基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ80)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ81)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ82)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ83)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ84)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ85)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ86)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ87)；
2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ88)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ89)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ90)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ91)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ92)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ93)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ94)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ95)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ96)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ97)；
2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ98)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ99)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氨基甲酰基萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ100)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ101)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ102)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ103)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ104)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ105)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ106)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ107)；
2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ108)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ109)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[3-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ110)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ111)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ112)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ113)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ114)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ115)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸(Ⅰ116)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸钠(Ⅰ117)；
2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸甲酯(Ⅰ118)；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ119)；
1-(异丁酰氧基)乙基2-[[1-(4-氰基-5-氟萘-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]巯基]-2-甲基丙酸酯(Ⅰ120)。
5.权利要求1所述的吡啶并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药的制备方法，包括以下步骤：
(1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物在碱的作用下生成式Ⅳ所示化合物：
(2)使式Ⅳ所示化合物在还原剂作用下生成式Ⅴ所示化合物：
(3)使式Ⅴ所示化合物与硫光气反应生成式Ⅵ所示化合物：
(4)使式Ⅵ所示化合物在碱性条件下与2-溴异丁酸乙酯反应生成式Ⅶ所示化合物：
(5)使式Ⅶ所示化合物在碱性条件下水解生成式Ⅷ所示化合物：
(6)使式Ⅷ所示化合物与相应的碱反应生成式Ⅸ所示化合物，M1代表可药用阳离子：
(7)使式Ⅸ所示化合物与草酰氯反应酰化，然后与相应的醇或氨反应生成式Ⅹ所示化合物，M2代表C1-3烷基、碳酸酯、恩那卡比酯
6.一种药物组合物，其特征在于，以权利要求1-4任一项所述的吡啶并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药作为药物活性成分。
7.权利要求6所述的药物组合物，还可以加入其他抗痛风的药物，
其他药物选自：URAT1抑制剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂、黄嘌呤脱氢酶、黄嘌呤氧化还原酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、尿酸转运体抑制剂、葡萄糖转运体抑制剂、有机阴离子转运体(OAT)抑制剂、OAT-4抑制剂或组合，第二药剂优选为别嘌醇、非布索坦、托匹司他或其组合。
8.权利要求1所述的吡啶并咪唑类衍生物及其药学上可接受的盐、及药学上可接受的前药在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的相关适应症的药物中的应用。
9.权利要求6所述的药物组合物在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的的相关适应症的药物中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其相关适应症为高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160928 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |