[go: up one dir, main page]

CN105940004B - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105940004B
CN105940004B CN201580006361.XA CN201580006361A CN105940004B CN 105940004 B CN105940004 B CN 105940004B CN 201580006361 A CN201580006361 A CN 201580006361A CN 105940004 B CN105940004 B CN 105940004B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mmol
pharmaceutically acceptable
methyl
compound
lcms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201580006361.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105940004A (zh
Inventor
丁晓
刘谦
桑迎霞
L.P.斯塔西
万泽红
赵保卫
C.M.埃奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Publication of CN105940004A publication Critical patent/CN105940004A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105940004B publication Critical patent/CN105940004B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物和它们在治疗或预防以LRRK2激酶活性为特征的疾病，例如帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化症(ALS)中的用途。

Description

化合物
相关申请
本申请请求保护在2014年1月29日向中华人民共和国国家知识产权局提交的PCT国际申请号PCT/CN2014/000139的优先权权益，将其全部内容引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物及它们在治疗以LRRK2激酶活性为特征的疾病中的用途，例如，帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和阿尔茨海默氏病。
背景技术
帕金森氏病(PD)是一种神经变性疾病，其特征在于在脑黑质区域的多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡。帕金森氏病通常被认为是散发性的且病因不明，但是，在过去的15年中，对这一疾病的遗传基础和相关致病机制的理解已经有了重要的发展。该研发的一个领域是了解富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)蛋白。在家族性研究中，LRRK2基因中的一些错义突变与常染色体显性帕金森氏病密切相关(参见WO2006068492和WO2006045392；Trinh和Farrer 2013，Nature Reviews in Neurology 9：445-454；Paisan-Ruiz等人，2013，J.Parkinson’s Disease 3：85-103)。LRRK2中的G2019S突变是最常见的错义突变并且与临床表型相关，其非常类似于散发性帕金森氏病。所述LRRK2G2019S突变也存在于大约1.5％的散发性帕金森氏病病例中(参见Gilks等人，2005，Lancet，365：415-416)。除了在LRRK2中已知的致病编码突变，已鉴定了额外的LRRK2氨基酸编码变体，其也与发展帕金森氏病的风险有关(参见Ross等人，2011Lancet Neurology 10：898-908)。此外，全基因组关联研究(GWAS)已将LRRK2确定为帕金森氏病易感基因座，这表明LRRK2可能也与不具有导致LRRK2蛋白中氨基酸置换的突变的散发性帕金森氏病的病例有关。(参见Satake等 人，2009Nature Genetics 41:1303-1307；Simon-Sanchez等人2009Nature Genetics 41:1308-1312)
LRRK2是ROCO蛋白家族的一个成员且该家族的所有成员共享5个保守结构域。最常见的致病突变G2019S发生在LRRK2的高度保守的激酶结构域。这一突变在重组LRRK2蛋白的体外酶测试(参见Jaleel等人，2007，Biochem J，405：307-317)以及在从G2019S PD患者来源的细胞中纯化的LRRK2蛋白(参见Dzamko等人，2010Biochem.J.430：405-413)中使得LRRK2激酶活性升高。使得在不同的残基(R1441)上氨基酸置换的不太常见的LRRK2致病突变也已显示出通过降低LRRK2的GTP酶结构域水解GTP的速率来提高LRRK2激酶活性(参见Guo等人，2007Exp Cell Res.313：3658-3670；West等人，2007Hum.Mol Gen.16：223-232)。因此，该证据表明，所述激酶以及LRRK2的GTP酶活性对于发病机制至关重要，且所述LRRK2激酶结构域可调节整体LRRK2的功能(参见Cookson，2010Nat.Rev.Neurosci.11：791-797)。
有证据表明，增加的LRRK2激酶活性与细胞培养模型中的神经元毒性相关(参见Smith等人，2006Nature Neuroscience 9：1231-1233)并且激酶抑制剂化合物防止LRRK2介导的细胞死亡(参见Lee等人，2010Nat.Med.16：998-1000)。
已经发现，来源于LRRK2G2019S帕金森氏病患者的诱导性多功能干细胞(iPSC)呈现在轴突生长(neurite outgrowth)上的缺陷和对鱼藤酮增加的易感性，其可通过G2019S突变的遗传校正或用LRRK2激酶活性的小分子抑制剂处理细胞进行改善(参见Reinhardt等人，2013Cell Stem Cell 12：354-367)。与iSPC中LRRK2G2019S突变相关的增加的线粒体损伤也通过G2019S突变的遗传校正得以阻止(参见Sanders等人，2013Neurobiol.Dis.62：381-386)。
额外的证据将LRRK2功能与自噬溶酶体通路的功能障碍相联系(参见Manzoni和Lewis，2013Faseb J.27:3234-3429)。LRRK2蛋白导致在侣伴蛋白介导的自噬方面的缺陷，其消极影响了细胞降解α-突触核蛋白的能力(Orenstein等人，2013Nature Neurosci.16394-406)。在其他细胞模型中，选择性LRRK2抑制剂已经显示出刺激大自噬(macroautophagy)(参见Manzoni等人，2013BBA Mol.Cell Res.1833：2900-2910)。这些数据表明，LRRK2激 酶活性的小分子抑制剂可能在治疗以细胞蛋白质稳态的缺陷为特征的疾病中有效，所述疾病由异常自噬/溶酶体降解通路引起，包括以下形式：与GBA突变有关的帕金森氏病(参见Swan和Saunders-Pullman 2013Curr.Neurol.Neurosci Rep.13：368)、其他α-突触核蛋白病、Tau蛋白病、阿尔茨海默氏病(参见Li等人，2010Neurodegen.Dis.7：265-271)和其他神经变性疾病(参见Nixon 2013Nat.Med.19：983-997)和戈谢病(参见Westbroek等人，2011Trends.Mol.Med.17：485-493)。此外，相比于正常受试者的成纤维细胞，在尼曼-皮克C型(NPC)疾病患者的成纤维细胞中也已观察到显著升高的LRRK2mRNA水平，这表明，异常LRRK2功能可能在溶酶体疾病中起作用(参见Reddy等人，2006PLOS One 1(1):e19doi：10.1371/journal.pone.0000019–supporting information Dataset S1)。这一观察结果表明，LRRK2抑制剂可能在治疗NPC中有效。
所述LRRK2的PD相关的G2019S突变形式也已经报道提高了微管蛋白相关的Tau的磷酸化(参见Kawakami等人，2012PLoS ONE 7：e30834，doi10.1371)，且已提出了疾病模型，其中LRRK2作用于Tau和α-突触核蛋白的致病作用的上游(参见Taymans&Cookson，2010，BioEssays 32：227-235)。为了支持这点，在转基因小鼠模型中，LRRK2的表达已与增加的不溶性Tau的聚集和增加的Tau磷酸化相关(参见Bailey等人，2013Acta Neuropath.126:809-827)。据报道，PD致病突变蛋白LRRK2R1441G的过表达导致在转基因小鼠模型中帕金森氏病症状和Tau的高度磷酸化(参见Li，Y.等人2009，Nature Neuroscience 12：826-828)。因此，这些数据表明，激酶催化活性的LRRK2抑制剂可用于治疗以Tau的高度磷酸化为特征的tau蛋白病，例如嗜银颗粒病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹以及与17号染色体相关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)(参见Goedert，M和Jakes，R(2005)Biochemica et Biophysica Acta 1739，240-250)。此外，LRRK2抑制剂可能在治疗以降低的多巴胺水平为特征的其他疾病(例如与药物成瘾性相关的戒断症状/复发)中有效(参见Rothman等人，2008，Prog.Brain Res，172：385)。
其他研究也显示了LRRK2的G2019S突变型的过表达导致在转基因小鼠模型中脑室下区(SVZ)神经祖细胞的细胞增殖和迁移的缺陷(参见Winner等人，2011Neurobiol.Dis.41：706-716)并减少轴突长度和分支的细胞培养模 型(参见Dachsel等人，2010Parkinsonism&Related Disorders 16：650-655)。此外，据报道，在中风的啮齿动物模型中，在局部缺血损伤之后，促进SVZ神经祖细胞细胞增殖和迁移的试剂也提高神经系统预后(参见Zhang等人，2010J.Neurosci.Res.88：3275-3281)。这些结果表明，抑制LRRK2异常活性的化合物可在神经元损伤(如缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤)后用于旨在刺激中枢神经系统功能的恢复的治疗。
在LRRK2上的突变也已经得到确定，其在临床上与从轻度认知损伤(MCI)到阿尔茨海默氏病的转变有关(参见WO2007149798)。这些数据表明，LRRK2激酶活性的抑制剂可用于治疗疾病，例如阿尔茨海默氏病、其他痴呆和相关的神经变性疾病。
在一些疾病组织和疾病模型中也观察到了正常的LRRK2蛋白的异常调节。miR-205对LRRK2的翻译控制的正常机制在一些散发性PD病例中被扰乱，其中在PD脑样品中miR-205水平的显著降低与这些样品中升高的LRRK2蛋白水平同时发生(参见Cho等人，(2013)Hum.Mol.Gen.22：608-620)。因此，LRRK2抑制剂可用于治疗具有升高的正常LRRK2蛋白水平的散发性PD患者。
在狨猴的帕金森氏病试验模型中，LRRK2mRNA的升高是以与诱导运动障碍的L-多巴的水平相关的方式观察到的(参见Hurley，M.J等人，2007Eur.J.Neurosci.26：171-177)。这表明，LRRK2抑制剂可用于改善这种运动障碍。
已经报道了在ALS患者肌活检样品中显著升高的LRRK2mRNA水平(参见Shtilbans等人，2011Amyotrophic Lateral Sclerosis 12：250-256)。提出LRRK2激酶活性的升高水平可以是ALS特有的特征。因此，该观察结果表明，LRRK2抑制剂可用于治疗ALS。
还有证据表明，LRRK2激酶活性可能在介导小神经胶质促炎症反应中发挥作用(参见Moehle等人，2012，J.Neuroscience 32:1602-1611)。这一观察结果表明了LRRK2抑制剂在治疗导致一系列神经变性疾病(包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、HIV-诱导的痴呆、肌萎缩侧索硬化、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤)的异常神经炎症机制中可能的效用。一些证据还表明，LRRK2在体外调节神经元祖分化中发挥作用(参见Milosevic，J.等人，2009Mol.Neurodegen.4：25)。该证据表明，LRRK2 的抑制剂可在体外生成神经元祖细胞中具有效用，其用在CNS障碍的基于细胞的治疗的后续治疗应用中。
据报道，具有LRRK2G2019S突变的帕金森氏病患者表现出增加的患非皮肤癌的频率，包括肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)。因为有证据显示在LRRK2中的G2019S突变提高LRRK2激酶结构域的催化活性，因此，LRRK2的小分子抑制剂可用于治疗癌症，例如肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌(例如实体瘤)和血液癌症(参见AML；Saunders-Pullman等人，2010，Movement Disorders，25:2536-2541；Inzelberg等人，2012Neurology78：781-786)。在乳头状肾癌和甲状腺癌中还报道了LRRK2的扩增和过表达，其中LRRK2与MET癌基因之间的协同效应可能促进肿瘤细胞生长和存活(参见Looyenga等人，2011PNAS108：1439-1444)。
一些研究表明，常见的LRRK2的遗传关联性随着对强直性脊柱炎(参见Danoy P，等人，2010.PLoS Genet.；6(12):e1001195；和麻风病感染.(参见Zhang FR，等人2009，N EnglJ Med.361:2609-18.)的敏感性变化。这些发现表明，LRRK2的抑制剂可用于治疗强直性脊柱炎和麻风病感染。
对克罗恩病的三个全基因组相关扫描的荟萃分析确定了许多与该疾病相关的基因座，包括含有LRRK2基因的基因座(参见Barrett等人，2008，Nature Genetics，40：955-962)。也已出现了以下证据，即LRRK2是IFN-γ靶基因，其可参与与克罗恩病的发病机制相关的信号传导通路(参见Gardet等人，2010，J.Immunology，185：5577-5585)。这些发现表明，LRRK2的抑制剂可用于治疗克罗恩病。
作为IFN-γ靶基因，LRRK2也在T细胞机制中发挥作用，所述机制是其他免疫系统疾病(例如多发性硬化和类风湿关节炎)的基础。LRRK2抑制剂的其他潜在效用来自以下所报道的发现：B淋巴细胞构成LRRK2表达细胞的主要群体(参见Maekawa等人2010，BBRC 392：431-435)。这表明，LRRK2抑制剂可有效治疗免疫系统疾病，其中B细胞耗竭在例如以下疾病中是(或可能是)有效的：例如淋巴瘤、白血病、多发性硬化(参见Ray等人，2011J.Immunol.230：109)、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征(Evans syndrome)、血管炎、大疱性皮肤病、I型糖尿病、干燥综合 征、德维克病和炎性肌病(参见Engel等人，2011Pharmacol.Rev.63：127-156；Homam等人，2010J.Clin.Neuromuscular疾病12：91-102)。
发明内容
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基和卤素；
R2是任选地经一个或多个取代基取代的C1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、C1-3烷氧基、卤素和CN；
或R2是-(CRaRb)n-Y，其中
n为0、1或2，
Ra和Rb每次出现独立地为H或甲基，
Y为
1)4-6元杂环基，其任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基；
2)C3-6环烷基，其任选地经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基，或
3)其各自任选地经一个OH基团取代；
R3选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基和卤素；
R4为CH或N；
R5为H、CN或甲基；和
R6选自C1-3烷氧基和–O-CH2-C3-6环烷基。
在本发明的其他方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在其他方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防帕金森氏病或阿尔茨海默氏病。
发明详述
本发明的前述和其他方面现就本文所提供的说明和方法进行详细描述。应理解，本发明可以不同形式体现并且不应解释为仅限于本文所提及的实施方案。相反地，提供这些实施方案使得本公开充分且完整并将本发明的范围充分传达给本领域技术人员。
在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不旨在限制本发明。如在本发明实施方案和所附权利要求的描述中所用，单数形式的“一”、“一个”和“该”旨在包括复数形式，除非上下文中另外明确提及。此外，如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。将进一步理解，当用于本说明书时，术语“包含”和/或“包括”指定所述特征、整数、步骤、操作、元素和/或成分的存在，但不排除一或多个其他特征、整数、步骤、操作、元素、成分和/或它们的组的存在或添加。
通常，本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。在本文所用术语存在多个定义的情况下，除非另外提及，否则以本节中的那些为准。
将本文所提及的所有专利、专利申请和出版物全部引入本文作为参考。在术语有冲突的情况下，以本说明书为准。
A.定义
如本文所用，“烷基”是指具有指定碳原子数的一价饱和烃链。例如，C1-3烷基是指具有1-3个碳原子的烷基。C1-5烷基是指具有1-5个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链的。在一些实施方案中，支链烷基可能具有一个、两个或三个分支。示例性烷基包括，但不限于，甲基、甲基乙基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、甲基丙基、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。
如本文所用，“烷氧基”是指基团-O-烷基。例如，C1-5烷氧基含有1-5个碳原子。C1-3烷氧基含有1-3个碳原子。示例性的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。
如本文所用，“环烷基”是指具有3-10个碳原子作为环成员的饱和单环烃环。例如，C3-6环烷基含有3-6个作为环成员的碳原子。例如，C4-6环烷基含有4-6个作为环成员的碳原子。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，“对映体过量”或“ee”是一种对映体比另一种过量，其以百分比表示。因此，如果这两种对映体在外消旋混合物中以等量存在时，则该对映体过量为零(ee＝0％)。但是，如果一种对映体富集使得构成该产品的95％，则该对映体过量是90％(该富集的对映体的量，95％，减去另一对映体的量，5％)。
如本文所用，“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。“卤”是指卤素基团：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。
如本文所用，“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其具有选自F、Cl、Br和I的一或多个卤素原子，其通过替代与碳原子相连的氢原子取代在该烷基的任意或全部碳原子上。例如，C1-3卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的C1-3烷基。在一些实施方案中，“卤代烷基”是指被一个或多个独立地选自F和Cl的卤素原子取代的烷基。示例性的卤代烷基包括，但不限于，氯甲基、溴乙基、三氟甲基、二氯甲基、二氟甲基和二氟乙基。
如本文所用，“4-6元杂环基”是指4-6元单杂环，其是饱和的且其含有1或两个独立地选自N、S和O的杂原子。4-6元杂环基的实例包括，但不限于，四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、吗啉基和氮杂环丁烷基。
如本文所用，提及基团中的“取代的”是指在基团中与成员原子(例如，碳原子)相连的一或多个氢原子被取代基所替代，所述取代基选自所定义的 取代基的基团。应理解，术语“取代的”包括隐含的规定，即这种取代依照取代的原子和取代基允许的化合价并且该取代形成稳定的化合物(即不会自发进行转化的化合物，例如通过重排、环化或消除，且其足够稳定到从反应混合物中分离出来)。当提及一个基团可含有一个或多个取代基时，该基团中的一个或多个(根据需要)成员原子可被取代。此外，在基团中单一成员原子可被超过一种取代基取代，只要这种取代符合该原子允许的化合价。示例性的取代基包括，但不限于，烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、OH、CN、吗啉基和氧杂环丁烷基。合适的取代基在本文中就各取代的或任选取代的基团中所定义。
如本文所用，“任选取代的”是指基团，例如烷基、杂环基环烷基、可为未取代的或可被所定义的一个或多个取代基取代。
如本文所用，术语“疾病”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和/或引起症状，例如被折磨的人或与人有接触的那些人的不适、功能障碍、疼痛或甚至死亡。疾病还可包括愠怒、病痛、不安、弊病、障碍、不健康、生病、抱怨、interdisposition和/或假象(affectation)。
如本文所用，针对疾病的“治疗”或“处理”是指：(1)改善疾病或该疾病的一种或多种生物表现，(2)干扰(a)引起疾病或对该疾病负责的生物学级联的一个或多个点，或(b)该疾病的一种或多种生物表现，(3)减轻一种或多种症状或与该疾病相关的影响，(4)减缓该疾病的进展或该疾病的一种或多种生物表现，和/或(5)降低疾病或该疾病生物表现的严重程度的可能性。
如本文所用，“预防”或“防止”是指预防性给药以降低疾病或其生物表现发作的可能性或延迟该疾病或其生物表现的发作。
如本文所用，“受试者”是指哺乳动物受试者(例如，狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猴等)和人受试者，包括男性和女性受试者且包括新生儿、婴儿、少年、青少年、成人和老年受试者且还包括各种种族和族裔，包括，但不限于，白人、黑人、亚洲人、美洲印第安人和西班牙裔。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。这些药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将其游离酸或游 离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。
如本文所用，提及本发明化合物或其他药物活性剂的“治疗有效量”是指在合理的医学判断范围内，足以治疗或预防患者疾病但足够低地避免严重副作用(在合理的利益/风险比)的量。化合物的治疗有效量将根据所选择的具体化合物(例如考虑化合物的效力、有效性和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的疾病；所治疗的疾病的严重性；所治疗的患者的年龄、大小、体重和身体疾病；所治疗的患者的医疗史；治疗持续时间；并行疗法的性质；所需的治疗效果；和类似因素而变化，但仍可由本领域技术人员进行常规确定。
B.化合物
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基和卤素；
R2是任选地经一个或多个取代基取代的C1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、C1-3烷氧基、卤素和CN；
或R2是-(CRaRb)n-Y，其中
n为0、1或2，
Ra和Rb每次出现独立地为H或甲基，
Y是
1)任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基；
2)任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基，或
3)其各自任选地经一个OH基团取代；
R3选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基和卤素；
R4是CH或N；
R5是H、CN或甲基；和
R6选自C1-3烷氧基和–O-CH2-C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1独立地选自H、C1-3烷基和卤素；
R2是任选地经一个或多个取代基取代的C1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、C1-3烷氧基、卤素和CN，
或R2是-(CH2)n-Y，其中
n为0、1或2，
Y是
1)任选地经一个或两个(或一个、两个或三个)独立地选自以下取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，
2)任选地经一个或两个(或一个、两个或三个)独立地选自以下取代基取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、卤素和OH，或
3)其各自任选地经一个OH基团取代；
R3选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基和卤素；
R4是CH或N；
R5是H、CN或甲基；和
R6选自C1-3烷氧基和–O-CH2-C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1独立地选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基和卤素；
R2是任选地经一个或多个取代基取代的C1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、C1-3烷氧基、卤素和CN；
或R2是-(CRaRb)n-Y，其中
n为0、1或2，
Ra和Rb每次出现独立地为H或甲基，
Y是
1)任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基，或
2)其各自任选地经一个OH基团取代；
R3选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基和卤素；
R4是CH或N；
R5是H、CN或甲基；和
R6选自C1-3烷氧基和–O-CH2-C3-6环烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1选自H、C1-3烷基和卤素，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是H、甲基或Cl，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是H或甲基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是H，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是任选地经一个或多个取代基取代的C1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、C1-3烷氧基、卤素和CN，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是任选地经一个或多个取代基取代的C1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、甲氧基、Cl、F和CN，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是C1-5烷基，其任选地经一个、两个或三个独立地选自OH、甲氧基、Cl、F和CN的取代基取代，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CRaRb)n-Y，其中Y是任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0、1或2，且Y是任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0、1或2，且Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0、1或2，且Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0、1或2，和Y是选自以下的4-6元杂环基：氮杂 环丁烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0或2，和Y是选自以下的4-6元杂环基：氮杂环丁烷-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基、吗啉-2-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0、1或2，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0、1或2，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0或2，和Y是选自以下的4-6元杂环基：吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经选自以下的一个取代基取代：甲基、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可 接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经选自以下的一个取代基取代：甲基、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0、1或2，和Y是任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、卤素和OH，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0、1或2，和Y是任选地经一或二个独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、卤素和OH，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0或2，和Y是任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代的C4-6环烷基：C1-3烷基、卤素和OH，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0或2，和Y是任选地经一或二个独立地选自以下的取代基取代的C4-6环烷基：C1-3烷基、卤素和OH，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0，和Y选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基或环己基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：甲基和OH，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0，和Y选自环丁基、环戊基和环己基，其中环丁基、环戊基或环己基任选地经一或二个独立地选自以下的取代基取代：甲基和OH，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0，和Y选自环丁基、环戊基和环己基，其中环 丁基、环戊基或环己基任选地经一个OH取代基取代，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基、吗啉-2-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是其各自任选地经一个OH基团取代，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R3选自C1-3烷基和卤素，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R3选自H、甲基、环丙基和Cl，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R3选自甲基、环丙基和Cl，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R3是Cl或甲基，或其药学上可接受的盐.
在一些实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R3是甲基，或其药学上可接受的盐.
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R4是CH，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R4是N，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R5是H，或甲基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R5是H，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R6是C1-3烷氧基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R6是乙氧基，或–O-CH2-环丙基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R6是乙氧基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中
R1选自H、甲基和Cl；
R2是C1-5烷基，其任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-3烷氧基、卤素和CN，
或R2是-(CH2)n-Y，其中
n为0或2，
Y是
(1)选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，
(2)任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基取代的C4-6环烷基：C1-3烷基、卤素和OH，或
(3)其各自任选地经一个OH基团取代；
R3选自H、Cl、C1-3烷基和环丙基；
R4为CH；
R5为H或甲基；和
R6为乙氧基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中
R1为H；
R2为C1-5烷基，其任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、甲氧基、Cl、F和CN，
或R2是-(CH2)n-Y，其中
n为0或2，
Y是
(1)选自以下的4-6元杂环基：吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经选自以下的一个取代基取代：甲基、OH和氧杂环丁烷基，或
(2)C4-6环烷基，其选自环丁基、环戊基和环己基，其中所述环烷基任选地经一个OH取代基取代，
R3是甲基；
R4是CH；
R5是H；和
R6是乙氧基；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物和任意上述适用的实施方案，其中
R1是H，
R2是-(CH2)n-Y，其中n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：哌啶-4-基、哌啶-3-基和吗啉-2-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：甲基、OH、卤素和氧杂环丁烷基，
R3是卤素，
R4是CH，
R5是H，和
R6是C1-3烷氧基，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R1是H，R3是C1-3烷基， R4是CH和R5是H，或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物是实施例1-80中任一个的化合物、其游离碱形式、游离酸形式或盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一个实施方案中，式(I)化合物是实施例81-151中任一个的化合物、其游离碱形式、游离酸形式或盐(例如，药学上可接受的盐)。
在一个实施方案中，式(I)化合物是实施例1-151中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物是
在一个实施方案中，式(I)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物是
在一个实施方案中，式(I)化合物是
或其药学上可接受的盐和
或其药学上可接受的盐的混合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IA)的结构
R1独立地选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基和卤素；
R2是-(CRaRb)n-Y，其中n为0、1或2，Ra和Rb每次出现独立地为H或甲基，和Y是任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基；
R3选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基和卤素；
R4是CH或N；
R5是H、CN或甲基；和
R6选自C1-3烷氧基和–O-CH2-C3-6环烷基，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物，其中R1是H、甲基或Cl，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物，其中R1是H，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0、1或2，和Y是选自以下的4-6元杂环基：氮杂 环丁烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0或2，和Y是选自以下的4-6元杂环基：氮杂环丁烷-1-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基、吗啉-2-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基、吗啉-2-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素和氧杂环丁烷基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R3选自C1-3烷基和卤素，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R3选自甲基和Cl，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方 案，其中R3是甲基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R4是CH，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R5是H或甲基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R5是H，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R6是C1-3烷氧基，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中R6是乙氧基，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(IA)化合物和任意上述适用的实施方案，其中
R1是H，
R2是-(CH2)n-Y，其中n为0，和Y是选自以下的4-6元杂环基：哌啶-4-基、哌啶-3-基和吗啉-2-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：甲基、OH、卤素和氧杂环丁烷基，
R3是卤素，
R4是CH，
R5是H，和
R6是C1-3烷氧基，
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)或式(IA)化合物是
或其药学上可接受的盐。
除了本文所述化合物的游离碱形式或游离酸形式，该化合物的盐形式也在本发明的范围内。本文所述化合物的盐或药学上可接受的盐可在该化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过单独地将其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的碱或酸反应进行制备。有关合适的药用的盐的综述参见Berge等人，J.Pharm，Sci.，66，1-19，1977；P L Gould，International Journal of Pharmaceutics，33(1986)，201-217；和Bighley等人，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，Marcel Dekker Inc，NewYork 1996，Volume 13，page 453-497。
在一些实施方案中，本发明化合物可含有酸性官能团，其足够酸以形成盐。代表性的盐包括药学上可接受的金属盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；药学上可接受的金属阳离子(例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌)的碳酸盐和碳酸氢盐；药学上可接受的有机伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺和环己胺。
在一些实施方案中，本发明化合物可含有碱性基团并因此能够通过用合适的酸处理形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。这些盐可以是结晶的或无定形的。示例性的 药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、、甲磺酸盐(methanesulfonate，mesylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate，esylate)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate，besylate)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate，tosylate)和萘-2-磺酸盐。在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括L-酒石酸盐、乙二磺酸盐(ethanedisulfonate，edisylate)、硫酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate，tosylate)、盐酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、氢溴酸盐、L-乳酸盐、丙二酸盐和S-樟脑-10-磺酸盐。在一些实施方案中，这些盐中的一些形成溶剂合物。在一些实施方案中，这些盐中的一些是结晶的。
式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以立体异构体形式存在(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。单一立体异构体(对映体和非对映体)和这些的混合物包括在本发明的范围内。本发明还涵盖式(I)化合物的单一异构体、其盐(例如，药学上可接受的盐)，作为与一个或多个手性中心被翻转的其异构体的混合物。同样地，应理解，式(I)化合物、其盐(例如，药学上可接受的盐)可以除式中所示之外的互变异构体形式存在且这些也包括在本发明的范围内。应理解，本发明包括上述定义的具体基团的所有组合和子集。本发明的范围包括立体异构体以及纯化的对映体的混合物或对映体/非对映体富集的混合物。本发明的范围范围内还包括的是式(I)化合物的单一异构体、其盐(例如，药学上可接受的盐)，以及它们任意全部或部分平衡的混合物。本发明还包括式(I)化合物的单一异构体、其盐(例如，药学上可接受的盐)以及与一个或多个手性中心被翻转的其异构体的混合物。应理解，本发明包括上文定义的具体基团的全部组合和子集。不同的异构体形式可通过常规方法彼此分离或拆分或者任意给定的异构体可通过常规合成方法或 通过立体特异性或不对称合成获得。
本发明还包括同位素标记的化合物和盐，其与式(I)化合物或其盐相同，除了以下事实不同：一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子替代。可掺入式(I)化合物或其盐的氢、碳、氮、氟的同位素的实例，例如3H、11C、14C和18F。这种同位素标记的式(I)化合物或其盐用于药物和/或底物组织分布测定。例如，11C和18F同位素用于PET(正电子发射断层扫描)。PET用于脑部成像。同位素标记的式(I)化合物及其盐通常可通过进行下文公开的操作制备，用易得的同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂。在一个实施方案中，式(I)化合物或其盐不是同位素标记的。
一些式(I)化合物或其盐可以固体或液体形式存在。在固体状态下，式(I)化合物或盐可以结晶或非结晶形式或其混合物的形式存在。对于结晶形式的式(I)化合物或盐，本领域技术人员将理解，可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶过程中溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包括非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或它们可包括水作为掺入该晶格中的溶剂。其中水是被掺入到该晶格的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这样的溶剂合物。
本领域技术人员还将理解，以结晶形式存在的一些式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物(包括其各种溶剂合物)可呈现多态性(即能够以不同的晶体结构存在)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。多晶型物具有相同的化学组成，但是在堆积、几何排列和结晶固态的其他描述性性质上不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常呈现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将理解，例如通过改变或调整在制备化合物中所用的反应条件或试剂，可产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的改变可导致多晶型物。此外，一种多晶型物可在一定条件下自发地转化成另一多晶型物。本发明包括所有这样的多晶型物。
本领域技术人员也理解，本发明可含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的各种氘代形式。与碳原子相连的各可用氢原子可独立地被氘原子替代。本领域技术人员将知道如何合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的氘代 形式。市售可得的氘代起始原料可用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式，或它们可使用采用了氘代试剂(例如氘代氢化锂铝)的常规技术进行合成。
本文所述化合物、它们的盐(例如，药学上可接受的盐)、其氘代形式、其溶剂合物或其水合物，可以一种或多种多晶型存在。因此，在其他方面，本发明提供了本文所述化合物、它们的盐(例如，药学上可接受的盐)的多晶型物或本文所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的溶剂合物或水合物的多晶型物。
如本文所用，术语“本发明化合物”或“本发明的化合物”是指任意形式的本文所定义的式(I)化合物，即，任意盐或非盐形式(例如，作为游离酸或碱的形式或作为盐，例如，其药学上可接受的盐)、氘代形式及其任意物理形式(例如，包括非盐形式(例如，液体或半固体形式)和固体形式(例如，非结晶或结晶形式、特异性多晶型、溶剂合物形式，包括水合物形式(例如，单、二和半水合物))以及各种形式的混合物。
因此，本发明化合物包括式(I)化合物或其盐，例如其药学上可接受的盐。本发明代表性的化合物包括所述具体化合物。
C.使用方法
所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐是LRRK2激酶活性抑制剂并因此被认为在治疗或预防神经性疾病中具有潜在用途。示例性的神经性疾病包括，但不限于，帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆、HIV-诱导的痴呆)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、药物成瘾相关的戒断症状/复发、L-多巴诱导的运动障碍、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤。其他障碍包括，但不限于，溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、I型糖尿病、干燥综合征、德维克病和 炎性肌病。
本发明的一个方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防帕金森氏病。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森氏病。
本发明的其他方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防帕金森氏病的药物中的用途。本发明的其他方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途。
本发明的一个实施方案提供了治疗或预防帕金森氏病的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述受试者是人。
在本发明的上下文中，治疗帕金森氏病是指治疗散发性帕金森氏病和/或家族性帕金森氏病。在一个实施方案中，家族性帕金森氏病包括表达具有G2019S突变或R1441G突变的LRRK2激酶的患者。在其他实施方案中，家族性帕金森氏病包括表达具有帕金森氏病的G2019S突变、N1437H突变、R1441G突变、R1441C突变、R1441H突变、Y1699C突变、S1761R突变或I2020T突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，散发性帕金森氏病包括表达具有帕金森氏病的G2019S突变、N1437H突变、R1441G突变、R1441C突变、R1441H突变、Y1699C突变、S1761R突变或I2020T突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，帕金森氏病包括表达具有其他编码突变(例如G2385R)或在与帕金森氏病相关的LRRK2基因座上的非编码单核苷酸多态性的LRRK2激酶的患者。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指治疗家族性帕金森氏病，其包括表达具有G2019S突变的LRRK2激酶的患者。在另一实施方案中，帕金森氏病包括表达异常高水平的正常LRRK2激酶的患者。治疗帕金森氏病可以是对症的或可为缓和疾病的。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指对症治疗。在一个实施方案中，治疗帕金森氏病是指缓和疾病的。
本发明化合物也可用于治疗根据以下的一种或多种与疾病进展相关的精细特征被确定为易于进展成重症帕金森病的患者：例如家族史、嗅觉障碍、便秘、认知缺陷、步态或从分子、生化、免疫或成像技术中获得的疾病进展的生物指示。在上下文中，治疗可以是对症的或缓和疾病的。
在本发明的上下文中，治疗阿尔茨海默氏病是指治疗散发性阿尔茨海默 氏病和/或家族性阿尔茨海默氏病。治疗阿尔茨海默氏病可以是对症的或可以是缓和疾病的。在一个实施方案中，治疗阿尔茨海默氏病是指对症治疗。同样地，治疗痴呆(包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、I型糖尿病、干燥综合征、德维克病和炎性肌病可以是对症的或缓和疾病的。在一些实施方案中，治疗痴呆(包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、缺血性发作、外伤性脑损伤、脊髓损伤、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)、克罗恩病、甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、肺癌和前列腺癌、白血病(包括急性髓性白血病(AML))、淋巴瘤、白血病、多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、单纯红细胞再生障碍、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、埃文斯综合征、血管炎、大疱性皮肤病、I型糖尿病、干燥综合征、德维克病和炎性肌病是指对症治疗。
在一个实施方案中，本发明还提供了治疗强直性脊柱炎和/或麻风病感染的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述受试者是人。
在本发明的上下文中，治疗与药物成瘾相关的戒断症状/复发和L-多巴诱导的运动障碍是指对症治疗。
在其他方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗上述障碍，例如帕金森氏病。在一些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括路易体痴呆、血管性痴呆和HIV-诱导的痴呆)、年龄相关的记忆功 能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)或肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防帕金森氏病。
本发明还提供了治疗上述障碍(例如哺乳动物，包括人的帕金森氏病)的方法，其包括向有此需要的受试者给药治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述障碍的药物中的用途，例如，帕金森氏病。本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防以下疾病的药物中的用途：帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤、嗜银颗粒病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、皮克氏病、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、与17号染色体有关的遗传性额颞性痴呆及帕金森综合症(FTDP-17)或肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及急性髓性白血病(AML)、溶酶体疾病(例如，尼曼-皮克C型疾病、戈谢病)。在一些实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防帕金森氏病的药物中的用途。
本发明还提供了LRRK2抑制剂在体外生成神经元祖细胞中的用途，其用在CNS障碍的基于细胞的治疗的后续治疗应用中。
本发明还提供了LRRK2抑制剂在神经元损伤(包括，但不限于，缺血性发作、外伤性脑损伤和/或脊髓损伤)后刺激CNS功能恢复中的用途。
本发明还提供了LRRK2抑制剂在治疗异常神经炎症机制中的用途，所述异常神经炎症机制导致一系列神经变性疾病，包括帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、HIV-诱导的痴呆、肌萎缩侧索硬化、缺血性发作、外伤性脑损伤和脊髓损伤。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗时，其通常可配制成标准药物组合物。这种组合物可使用标准操作制备。
本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐旨在用于治疗帕金森氏病时，其可与宣称用于对症治疗帕金森氏病的药物组合使用。这种其他治疗剂的合适的实例包括L-多巴和多巴胺激动剂(例如普拉克索、罗匹尼罗)。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐旨在用于治疗阿尔茨海默氏病时，其可与宣称用于缓和疾病的或对症治疗阿尔茨海默氏病的药物组合使用。这种其他治疗剂的合适的实例可以是对症药物，例如已知改变胆碱能传递的那些，例如M1毒蕈碱性受体激动剂或变构调节剂、M2毒蕈碱性拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如四氢氨吖啶、多奈哌齐盐酸盐和利凡斯的明)、烟碱性受体激动剂或变构调节剂(例如α7激动剂或变构调节剂或α4β2激动剂或变构调节剂)、PPAR激动剂(例如PPARγ激动剂)、5-HT4受体部分激动剂、5-HT6受体拮抗剂或5HT1A受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂或疾病缓和剂(例如β或γ-分泌酶抑制剂)、线粒体稳定剂、微管稳定剂或Tau病理的调节剂，例如Tau聚集抑制剂(例如亚甲基蓝和REMBERTM)。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其他治疗剂组合使用时，所述化合物可以任意方便的途径依次或同时给药。
在其他方面，本发明还提供了组合，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及其他治疗剂或药剂。
上文提及的组合可方便地用在药物制剂的形式中并因此包含上述组合以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的其他方面。这种组合的单一组分可在单独或组合的药物制剂中依次或同时给药。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与治疗同一疾病状态的第二治疗活性剂组合使用时，各化合物的剂量可能与该化合物单独使用时的量不同。适当的剂量将由本领域技术人员容易地理解。
D.组合物
可在给药受试者前将本发明化合物配制成药物组合物。根据一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。根据另一方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括将式(I)化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)、其溶剂合物等与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。这 种单位可含有，例如，0.1mg、0.5mg或1mg-50mg、100mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1g的本发明化合物，其取决于所治疗的疾病、给药途径和受试者的年龄、体重和症状，或者药物组合物可以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型存在。在另一实施方案中，所述单位剂量组合物是含有本文所述的每日剂量或亚剂量或其适当分数的活性成分的那些。此外，这种药物组合物可通过本领域技术人员熟知的任意方法制备。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，预期接受者的年龄和体重、需要治疗的精确症状及其严重性、制剂的性质和给药途径且最终将由开具药品处方的医务人员决定。但是，用于治疗本发明所述疾病的本发明化合物的治疗有效量通常将在每天0.1至100mg/kg接受者体重的范围内和更通常在每天1-10mg/kg体重的范围内。因此，对于70kg成人哺乳动物，每日的实际量通常为70至700mg且该量以每天单一剂量进行给药或以每天若干亚剂量进行给药，例如每天给药2、3、4、5或6个剂量。或者所述给药可间歇进行，例如每隔一天一次、每周一次或每月一次。盐或溶剂合物等的治疗有效量可确定为式(I)化合物本身的治疗有效量的比例。可以设想，类似的剂量将适用于治疗上文提及的其他疾病。
本发明的药物组合物可含有一种或多种本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物可含有一种以上的本发明化合物。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可含有两种或多种本发明化合物。此外，所述药物组合物可任选地还包含一种或多种额外的药物活性化合物。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，其参与提供药物组合物形状和硬度。混合时，各赋形剂可与该药物组合物的其他成分相容，使得避免当给药至受试者时显著降低本发明化合物功效的相互作用和将形成不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。
可将本发明化合物和药学上可接受的赋形剂或赋形剂配制成适于以所需给药途径给药至受试者的剂型。例如，剂型包括适于以下的那些：(1)口服给药(包括口腔或舌下)，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬液、溶液、乳液、囊剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)，例如无菌溶液、混悬液和用于重构的粉剂；(3)经皮给药，例如透皮贴剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)经鼻吸入，例 如干粉、气雾剂、混悬液和溶液；和(6)局部给药(包括口腔、舌下或透皮)，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。这种组合物可以本领域已知的任意方法进行制备，例如通过将式(I)化合物与载体或赋形剂结合。
适于口服给药的药物组合物可作为离散单元存在，例如胶囊剂或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫剂或搅打剂(whip)；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中所起的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至受试者后促进本发明的一种或多种化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含治疗有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含0.01-1000mg的一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐和0.01-5g的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
E.制备化合物的方法
在制备本文所述化合物中所用的方法取决于所需化合物。作为选择特定取代基以及特定取代基的各种可能的位点的这种因素在制备本发明特定化合物所遵循的路径中均发挥作用。本领域技术人员很容易鉴定出那些因素。
在一般情况下，本发明化合物可通过本领域已知的标准技术和已知的类似方法进行制备。用于制备本发明化合物的一般方法如下所述。下文中总的实验方案中所述的起始原料和试剂是市售可得的或可通过本领域技术人员已知的方法进行制备。本领域技术人员将理解，如果本文所述取代基与本文所述的合成方法不相容，则可将该取代基用对该反应条件稳定的合适的保护基进行保护。所述保护基可在该反应顺序的合适的点脱除，得到所需的中间体或目标化合物。使用这种合适的保护基来保护和脱保护不同的取代基的合适的保护基和方法是本领域技术人员熟知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts，ProtectingGroups in Chemical Synthesis(第3版)，John Wiley&Sons，NY(1999)。在一些情况下，可特异性地选择在所用反应条件下反应性的取代基。在这些情况下，该反应条件将所选取代基转化成另一取代基，其可用作中间体化合物或为目标化合物的所需取代基。
一般方案1-3提供制备本发明化合物的示例性合成方法。
一般方案1
一般方案1提供了用于制备化合物X和XI的示例性合成。所述保护基可为任意合适的保护基(PG)，例如4-甲基苯-1-磺酰基(Ts)或叔丁氧羰基(BOC)。在一般方案1中，R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义。
中间体II可通过以下获得：在步骤(i)中，将中间体I与卤素试剂(例如C2Cl6)在合适的碱(例如n-BuLi)的存在下，在适当的溶剂(例如THF)、合适的温度(例如-78℃至0℃)下反应。中间体III可通过以下获得：在步骤(ii)中，将中间体II与硼酸或硼酸酯发生Suzuki偶联反应，其使用适当的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)，在合适的碱(例如Na2CO3)的存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如90℃至130℃)下进行。
在步骤(iii)中，将中间体IV与合适的烷基化剂在合适的碱(例如NaH)的存在下，在适当的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如25℃至90℃)下反应，可提供中间体III。氨基中间体V可通过以下获得：在步骤(iv)中，将中间体III与合适的还原剂(例如氢)，在合适的催化剂(例如Pd/C)，在极性溶剂(例如甲醇)中，在适当的温度(例如25℃-100℃)下反应。
步骤(v)可通过如下进行：将中间体VI与烷氧基钠在合适的极性溶剂(例如EtOH)的存在下，在合适的温度(例如70℃至90℃)下反应，得到中间体VII。 中间体IX可通过以下获得：在步骤(vi)中，将中间体VIII与合适的试剂(例如NIS)，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如0℃-25℃)下反应。在步骤(vii)中，将中间体IX与合适的试剂(例如CuCN)，在合适的铜或钯催化剂的存在下，在合适的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如90℃至130℃)下反应，可提供中间体VII。
步骤(viii)可为Buchwald偶联反应，其是通过将中间体VII与中间体V反应，使用适当的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)，在合适的碱(例如K2CO3)和合适的配体(例如X-Phos)的存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如90℃-120℃)下，提供化合物X。如果Z＝PG，则化合物XI可通过在步骤(ix)中，将化合物X与合适的碱(例如NaOH)，在合适的溶剂(例如MeOH)，在合适的温度(例如25℃至60℃)下反应获得。
一般方案2
一般方案2提供了用于制备化合物X和XI的示例性合成。所述保护基可为任意合适的保护基，例如4-甲基苯-1-磺酰基(Ts)或叔丁氧羰基(BOC)。在一般方案2中，R1、R3、R4、R5和R6如式(I)所定义。
中间体XIII可通过如下获得：在步骤(x)中，将中间体XII与合适的烷基化剂在合适的碱(例如K2CO3)的存在下，在适当的溶剂(例如CH3CN)中，在合适的温度(例如25℃-90℃)下反应。步骤(xi)可通过以下实现：将中间体XIII 与氧化剂(例如SeO2)，在适当的溶剂(例如1，4-二噁烷)中，在合适的温度(例如80℃-100℃)下反应，提供中间体XIV。
中间体XV可通过如下获得：在步骤(xii)中，将中间体XIV与卤素试剂(例如C2Cl6)在合适的碱(例如n-BuLi)的存在下，在适当的溶剂(例如THF)中，在合适的温度(例如-78℃-0℃)下反应。中间体XVI可在步骤(xiii)中通过中间体XV与硼酸或硼酸酯的Suzuki偶联反应获得，其使用适当的钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)，在合适的碱(例如Na2CO3)的存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如90℃-130℃)下进行。
步骤(xiv)可通过以下实现：将中间体XVI与卡宾在适当的溶剂(例如DCM)中，在合适的温度(例如0℃-25℃)下反应，得到中间体XVII。氨基中间体XVIII可通过如下获得：在步骤(xv)中，将中间体XVII与合适的还原剂(例如氢)在合适的催化剂(例如Pd/C)的存在下，在极性溶剂(例如甲醇)中，在适当的温度(例如25℃-60℃)反应。步骤(xvi)可为Buchwald偶联反应，其通过将中间体XVIII与中间体VII反应，使用适当的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)，在合适的碱(例如K2CO3)和合适的配体(例如X-Phos)的存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如90℃-120℃)下进行，得到化合物X。如果Z＝PG，则化合物XI可通过在步骤(xvii)，将化合物X与合适的碱(例如NaOH)在合适的溶剂(例如MeOH)中，在合适的温度(例如25℃-60℃)反应获得。
一般方案3
一般方案3提供了用于制备化合物X和XI的示例性合成。所述保护基可为任意合适的保护基，例如4-甲基苯-1-磺酰基(Ts)或叔丁氧羰基(BOC)。所述离去基可为任意合适的离去基，例如卤素(Cl、Br、I)或甲磺酸酯基。在一般方案3中，R1、R3、R4、R5、R6和Y如式(I)所定义。
中间体XIX可通过如下获得：在步骤(xviii)中，将中间体IV与合适的烷基化剂在合适的碱(例如K2CO3)的存在下，在适当的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如25℃-90℃)下反应。氨基中间体XX可通过如下获得：在步骤(xix)中，将中间体XIX与合适的还原剂(例如氢)，在合适的催化剂(例如Pd/C)的存在下，在极性溶剂(例如甲醇)中，在适当的温度(例如25℃-60℃)下反应。步骤(xx)可为Buchwald偶联反应，其通过在方案1中将中间体XX与中间体VII反应，使用适当的钯催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)，在合适的碱(例如K2CO3)和合适的配体(例如X-Phos)的存在下，在适当的溶剂(例如1,4-二噁烷)中，在合适的温度(例如90℃-120℃)下进行，提供中间体XXI。在步骤(xxi)中，将中间体XXI与合适的卤素试剂(例如MsCl)在合适的碱(例如Et3N)的存在下，在适当的溶剂中(例如DCM)，在合适的温度(例如0℃-25℃)下反应，提供中间体XXII。步骤(xxii)可通过如下实现：将中间体XXII与不同的胺在合适的碱(例如K2CO3)的存在下，在适当的溶剂(例如DMF)中，在合适的温度(例如25℃-120℃)下反应，提供化合物X。如果Z＝PG，则化合物XI可通过如下获得：在步骤(xxiii)中，将化合物X与合适的碱(例如NaOH)在合适的溶剂(例如MeOH)中，在合适的温度(例如25℃-60℃)中反应。
如上方案所述的起始原料和试剂是市售可得的或可使用本领域技术人员已知的操作由市售可得的化合物容易制备。
实施例
一般实验方法
以下描述和实施例阐明了本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的前提下可作出各种变化和修改。
微波反应可在以下仪器中进行：Smith Creator(购自Personal Chemistry，Forboro/MA，现属于Biotage)、Emrys Optimizer(购自Personal Chemistry)和 CEMExplorer(由CEM Discover，Matthews/NC提供)。
常规技术可在本文中用于反应的后处理和实施例产品的纯化。
提及有关有机层或有机相的干燥的下述实施例可以是指用硫酸镁或硫酸钠干燥所述溶液并根据常规技术过滤掉所述干燥剂。产品通常可通过减压蒸发除去溶剂而获得。
在实施例中化合物的纯化可通过常规方法实现，例如色谱法和/或使用合适的溶剂进行重结晶。色谱方法是本领域技术人员已知的且包括例如柱色谱、快速色谱、HPLC(高效液相色谱)和MDAP(质量定向的自动制备，也称为质量定向的LCMS纯化)。MDAP描述于例如W.Goetzinger等人，Int.J.Mass Spectrom.，2004，238，153-162。
Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板用于薄层色谱。无论快速色谱还是重力色谱均是在E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶上进行的。制备型HPLC使用Gilson制备系统进行，其使用Luna 5u C18(2)100A反相柱，用10-80梯度(0.1％TFA，在CH3CN/0.1％TFA水溶液中)或10-80梯度(CH3CN/水)洗脱。在本申请中用于纯化的Combi-Flash系统购自Isco，Inc。Combi-Flash纯化使用预填充的SiO2柱、具有在254nm处UV波长的检测器和混合的溶剂来实施。
本文所用术语“Combi-Flash”、“Biotage75”和是指市售可得的使用预填充的硅胶筒的自动化纯化系统。
最终化合物用LCMS(下文所列条件)或NMR进行表征。区域异构体和立体异构体的结构基于NMR偶合常数和/或核欧沃豪斯效应研究(NOE)或本领域技术人员已知的其他分析方法进行确定。1H-NMR光谱使用Bruker Avance400MHz光谱仪记录。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜和CD3OD(或MeOD)是四氘代甲醇。化学位移以内标物四甲基硅烷(TMS)或NMR溶剂的低磁场百万分之一(ppm)记录。NMR数据的缩写如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，app＝表观，br＝宽峰。J是指NMR偶合常数，以赫兹计量。质谱在仪器上采集，其使用电喷雾(ES)离子化技术。所有的温度以摄氏度记录。所有其他的缩写描述于ACS Style Guide(American Chemical Society，Washington，DC，1986)。
绝对立体化学可通过本领域技术人员已知的方法测定，例如X射线或振 动圆二色性(VCD)。
在后续的操作中，各起始原料之后，通常提供所涉及的中间体。这仅仅是为本领域技术人员提供帮助。该起始原料未必是从所提及的批次制备的。
LCMS条件：
1)酸性条件：
流动相：含有0.05％TFA/0.05％CH3CN的水
柱：Agilent SB-C18 4.6x 30mm-1.8微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
2)碱性条件：
流动相：含有10mmol NH4HCO3的水溶液/CH3CN
柱：XBridgeTM C18 4.6x 50mm-3.5微米
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
3)碱性条件：
流动相：含有0.02％NH4OAc的水溶液/CH3CN
柱：Welch Ultimate XB-C18 5μm 4.6*33mm
检测：MS和光电二极管阵列检测器(PDA)
MDAP条件：
1)酸性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Sunfire Prep C18柱(5um，19x 50mm)
流动相：含有0.05％TFA的水溶液/CH3CN。
2)碱性条件：
仪器：Waters仪器
柱：Xbridge Prep C18柱(5um，19x 50mm)
流动相：含有0.04％氨的水溶液/CH3CN。
制备型HPLC条件
仪器：Waters仪器
柱：Xbridge Prep C18柱OBD(10um，19x 250mm)
流动相：含有0.08％氨的水溶液/乙腈。
手性-HPLC分离仪器：
1.Gilson Gx-281Prep LC(Gilson 806测压模块，Gilson 811D动态混合器,Gilson Gx-281制备型液体处理器，Gilson 306泵*2，Gilson 156检测器)，
2.Agilent 1200系列Prep LC(Agilent G1361A制备泵*2，Agilent G2260A PrepALS，Agilent G1315D DAD检测器，Agilent G1364B Prep FC)，
3.Thar SFC Prep 80(TharSFC ABPR1，TharSFC SFC Prep 80CO2泵，TharSFC共溶剂泵，TharSFC冷却热交换器和循环浴，TharSFC质量流量计，TharSFC静态混合器，TharSFC注入模块，Gilson UV检测器，TharSFC级份收集模块)。
手性-HPLC分析条件：
仪器：Agilent 1200系列HPLC或Thar Analytical SFC
柱和流动相：如下实施例所述。
[α]D使用自动旋光计获得：
缩写和原料
在本文中使用如下的缩写和原料：
ACN-乙腈
Aq.–水溶液
BOC2O–二碳酸二叔丁酯
n-BuLi–正丁基锂
CbzCl–氯甲酸苄酯
DAST–二乙氨基三氟化硫
dba–二亚苄基丙酮
DBU–1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE–1,2-二氯乙烯
DCM–二氯甲烷
DIAD–偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA–N,N-二异丙基乙胺
DMA–N,N-二甲基乙酰胺
DMF–二甲基甲酰胺
DMAP–4-二甲基氨基吡啶
DMSO–二甲基亚砜
dppf–1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EA–乙酸乙酯
Et–乙基
Et2O–乙醚
EtOAc–乙酸乙酯
LDA–二异丙基氨基锂
LiAlH4–氢化铝锂
LHMDS(或LiHMDS)–双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
Me–甲基
MsCl–甲磺酰氯
NIS–N-碘代丁二酰亚胺
NaBH4–硼氢化钠
HOAc-乙酸
SEMCl-(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷
SOCl2–亚硫酰氯
TBAF-氟化四丁铵
TEA–三乙胺
TFA–三氟乙酸
THF–四氢呋喃
PE-石油醚
X-Phos-4,5-双二苯基膦基-9,9-二甲基呫吨
描述D1
2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(D1)
方法A：将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(500mg，2.66mmol)和乙醇钠(181mg，2.66mmol)在乙醇(8mL)和THF(8.00mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并蒸发。将该粗产物通过硅胶色谱(PE:EA＝25:1)纯化，得到标题化合物D1(300mg，1.214mmol，45.7％产率)，其为白色固体。
LCMS：198[M+1]+。tR＝1523min。(LCMS条件2)
方法B：将2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(13g，69.1mmol)、乙醇钠(5.65g，83mmol)在乙醇(100mL)中的溶液在90℃加热过夜。将该混合物冷却至室温并加入水。然后将所形成的固体过滤并干燥，得到标题化合物D1(10.0g，50.6mmol，73.2％产率)，其为白色固体。
LCMS：198[M+1]+。tR＝1.871min。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.23(宽单峰，1H)，7.38(d，J＝3.4Hz，1H)，6.50(d，J＝3.4Hz，1H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)。
描述D2
2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(D2)
向2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(8g，40.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入氢化钠(1.619g，40.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5min。然后将4-甲基苯-1-磺酰氯(7.72g，40.5mmol)加至这一混合物中。将该反应混合物在室温再搅拌1小时。将该反应混合物用水(450mL)稀释并过滤。将该过滤的固体用水(90mL)洗涤并干燥，得到标题化合物D2(10g，26.2mmol，64.6％产率)，其为白色固体。
LCMS：352[M+H]+。tR＝1.871min。(LCMS条件2)
描述D3
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D3)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(200mg，0.568mmol)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺.盐酸盐(105mg，0.568mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(49.3mg，0.085mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(157mg，1.137mmol)和PdCl2(pddf)(46.4mg，0.057mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。然后将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝25:1)纯化，得到标题化合物D3(100mg，0.234mmol，41.2％产率)，其为白色固体。
LCMS：427[M+H]+，tR＝1.75min。(LCMS条件2)
描述D4
N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(D4)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(100mg，0.284mmol)和3-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(44.9mg，0.341mmol)、碳酸钾(79mg，0.568mmol)、PdCl2(pddf)-CH2Cl2(23.21mg，0.028mmol)和二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(20.33mg，0.043mmol)在1,4- 二噁烷(3mL)和水(0.300mL)中的溶液在100℃微波照射2小时。蒸发溶剂并将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物D4(100mg，0.190mmol，66.9％产率)，其为黄色固体。
LCMS：447[M+H]+，tR＝1.542min。(LCMS条件2)
描述D5
1-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(D5)
向3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，7.09mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2,2-二甲基环氧乙烷(1.788g，24.80mmol)和DBU(2.136mL，14.17mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌20小时。将该混合物用水淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D5(800mg，3.75mmol，52.9％产率)。
LCMS：214[M+H]+，tR＝1.06min。(LCMS条件2)
描述D6
1-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(D6)
在氮气下，向1-(3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(其可根据D5制备)(800mg，3.75mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg，0.094mmol)。将该混合物在室温氢气下搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤和将滤液真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D6(680mg，3.66mmol，98％产率)。
LCMS：184[M+H]+，tR＝0.74min。(LCMS条件2)
描述D7
1,3,5-三甲基-4-硝基-1H-吡唑(D7)
在0℃，向3,5-二甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.0g，7.09mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入甲醛(0.255g，8.50mmol)。搅拌30分钟后，加入NaCNBH3(0.668g，10.63mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将该混合物用水淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D7(850mg，4.99mmol，70.5％产率)，其为黄色油。
LCMS：156.1[M+H]+。tR＝1.35分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.73(3H，s)，2.54(3H，s)，2.36(3H，s)。
描述D8
1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺(D8)
将1,3,5-三甲基-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D7制备)(850mg，5.48mmol)和Pd/C(146mg，0.137mmol)在甲醇(15mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。将该混悬液通过硅藻土过滤并将该垫用EtOH(10mL x 3)洗涤。将滤液真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D8(650mg，4.88mmol，89％产率)，其为黄色油。
LCMS：126.1[M+H]+，tR＝0.69min。(LCMS条件2)
描述D9
(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(D9)
在20℃，向3-氯-1H-吡唑-4-胺(1g，8.51mmol)(其可按照PCT国际申请WO2011048082中的实施例制备)、(BOC)2O(2.043g，9.36mmol)在THF(50mL)和水(5mL)中的溶液加入碳酸钠(1.984g，18.72mmol)。将该反应混合物在 20℃搅拌16小时。将该混合物用水淬灭，然后分配在乙酸乙酯(50mL)和NaHCO3溶液(50mL)之间。将有机层真空蒸发，得到标题化合物D9(1.5g，6.89mmol，81％产率)，其为黄色油。
LCMS：218[M+H]+。tR＝1.416分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ：10.78-11.60(m，1H)，7.92(s，1H)，6.29(宽单峰，1H)，1.52(s，9H)。
描述D10
(3-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(D10)
向(3-氯-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(其可根据D9制备)(320mg，1.470mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入DBU(0.443mL，2.94mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(318mg，4.41mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌20小时。将该反应混合物真空浓缩。将该残余物溶于乙酸乙酯并用1N HCl、水和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:CH3OH＝20:1)纯化，得到标题化合物D10(260mg，0.610mmol，41.5％产率)。
LCMS：290[M+H]+。tR＝1.186分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.79(宽单峰，1H)，3.99(s，2H)，1.52(s，9H)，1.18(s，6H)。
描述D11
1-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(D11)
将(3-氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(其可根据D10制备)(100mg，0.345mmol)和HCl(3mL，12.00mmol，4M在二噁烷中)的溶液在35℃搅拌12小时。将溶剂真空蒸发，得到标题化合物D11(50mg，0.264mmol，76％产率)，其为白色固体。
LCMS：190[M+H]+。tR＝1.046分钟。(LCMS条件2)
描述D12和D13
4-乙氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(D12)
4-乙氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(D13)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(318mg，2.047mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(318mg，2.047mmol)(其可根据PCT国际申请2012062783制备)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(148mg，0.256mmol)、碳酸钾(471mg，3.41mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(139mg，0.171mmol)的混合物在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。然后将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到标题化合物D12和D13的混合物(650mg，0.995mmol，58.3％产率)，其为油。
LCMS：471[M+H]+。tR＝1.76分钟。(LCMS条件2)
描述D14
2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-乙醇(D14)
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0g，15.74mmol)和1,3-二氧杂环戊-2-酮(6.93g，79mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.888g，47.2mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌15小时。然后将该混合物用水(100ml)稀释并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物D14(400mg，2.337mmol，14.85％产率)，其为白色固体。
LCMS：172[M+H]+。tR＝1.130分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.11(s，1H)，4.17-4.26(m，2H)，3.99-4.13(m，2H)，2.77(t，1H)，2.68(s，3H)。
描述D15
甲磺酸-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酯(D15)
向2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-乙醇(其可根据D14制备)(200mg，1.169mmol)和DIPEA(0.204mL，1.169mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入次氯酸甲磺酸酐(0.210mL，1.169mmol)。然后将该反应混合物在0℃搅拌30min。将该混合物用NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用EtOAc萃取。将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D15(300mg，0.951mmol，81％产率)，其为油。
LCMS：250[M+H]+。tR＝1.316分钟。(LCMS条件2)
描述D16
3-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-乙基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷(D16)
将甲磺酸-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酯(其可根据D15制备)(288mg，1.155mmol)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷(80mg，0.962mmol)和碳酸钾(399mg，2.89mmol)在乙腈(10mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D16(150mg，0.552mmol，57.4％产率)，其为油。
LCMS：237[M+H]+。tR＝1.612分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.08(s，1H)，4.11(t，J＝6.4Hz，2H)，2.79-2.98(m，4H)，2.64(s，3H)，2.39(d，J＝7.8Hz，2H)，1.25-1.37(m，2H)，0.54(q，J＝3.8Hz，1H)，0.33(td，J＝7.7，4.3Hz，1H)。
描述D17
1-(2-(3-氮杂双环-[3.1.0]-己-3-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D17)
将3-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-乙基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷(其可根据D16制备)(200mg，0.846mmol)和Pd/C(45.0mg，0.042mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在20℃氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物D17(150mg，0.727mmol，86％产率)，其为油.
LCMS：151[M+H]+。tR＝1.207分钟。(LCMS条件2)
描述D18
N-(1-(2-(3-氮杂双环-[3.1.0]-己-3-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D18)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(200mg，0.568mmol)、D17(117mg，0.568mmol)、PdCl2(dppf)(46.4mg，0.057mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(49.3mg，0.085mmol)和碳酸钾(157mg，1.137mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝1:3)纯化，得到标题化合物D18(100mg，0.165mmol，29.0％产率)，其为白色固体。
LCMS：522[M+H]+。tR＝1.869分钟。(LCMS条件2)
描述D19
(±)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(D19)
向5-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(237mg，1.313mmol)、2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(420mg，1.194mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双-(二苯基膦)(104mg，0.179mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(330mg，2.388mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(97mg，0.119mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝3:1)纯化，得到标题化合物D19(240mg，0.498mmol，41.7％产率)，其为黑色固体。
LCMS：495.7[M+H]+。tR＝1.58分钟。(LCMS条件2)
描述D20
1-(5-氯-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(D20)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(224mg，0.638mmol)、1-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(110mg，0.580mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.300mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(47.4mg，0.058mmol)和碳酸钠(123mg，1.160mmol)。将该混合物在90℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D20(200mg，0.285mmol，49.2％产率)，其为黄色固体。
LCMS：504.5[M+H]+。tR＝1.614分钟。(LCMS条件2)
描述D21和D22
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D21)
4-乙氧基-N-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D22)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(362mg，1.029mmol)、5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(200mg，1.029mmol)的混合物(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(89mg，0.154mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(285mg，2.059mmol)和PdCl2(dppf)(84mg，0.103mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将该粗产物用Biotage纯化，得到标题化合物D11和D12的混合物(130mg，0.140mmol，13.63％产率)，其为黄色油。
LCMS：510.1[M+H]+。tR＝1.45分钟。(LCMS条件2)
描述D23
5-甲氧基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(D23)
在0℃氮气下，向5-氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(200mg，0.863mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)在DMF(3mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠(51.8mg，2.159mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min。将甲醇(41.5mg，1.295mmol)加入并将该混合物在0℃再搅拌3小时。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并蒸发。将该粗产物用Biotage纯化，得到标题化合物D23(140mg，0.592mmol，68.5％产率)，其为白色固体。
LCMS：228[M+H]+。tR＝1.503分钟。(LCMS条件2)
描述D24
5-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D24)
将5-甲氧基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(其可根据D23制备)(200mg，0.880mmol)、盐酸氨(235mg，4.40mmol)和铁(246mg，4.40mmol)在水(2mL)和乙醇(2.000mL)中的溶液在70℃氮气下搅拌过夜。将该混合物浓缩并将该残余物溶于乙醇中并过滤。蒸发滤液，得到标题化合物D24(160mg，0.811mmol，92％产率)，其为棕色油，其可直接用于下一步。
LCMS：198[M+H]+。tR＝0.896分钟。(LCMS条件2)
描述D25
4-乙氧基-N-(5-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D25)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(241mg，0.686mmol)、5-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D24制备)(123mg，0.624mmol)和二环己基-(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(44.6mg，0.094mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.300mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(50.9mg，0.062mmol)和碳酸钠(132mg，1.247mmol)。将该混合物在90℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D25(80mg，0.106mmol，17.02％产率)。
LCMS：513[M+H]+。tR＝1.961分钟。(LCMS条件2)
描述D26
2-氯-4-乙氧基-5-碘代-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(D26)
向2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(500mg，2.53mmol)在DMF(5mL)中的溶液中一次性加入NIS(683mg，3.04mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该混合物用Na2S2O3水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D26(800mg，2.473mmol，98％产率)，其为棕色固体。
LCMS：324[M+H]+。tR＝3.210分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，1.40(t，3H)。
描述D27
2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(D27)
向2-氯-4-乙氧基-5-碘代-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备6)(610mg，1.886mmol)在DMA(5mL)中的溶液中加入氰化亚铜(I)(507mg，5.66mmol)。将该反应混合物在120℃微波照射2小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:2)纯化，得到标题化合物D27(200mg，0.898mmol，47.6％产率)，其为白色固体。
LCMS：223[M+H]+。tR＝2.777分钟。(LCMS条件1)
描述D28
6-氯-4-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D28)
在冰浴中，向乙醇(0.227g，4.93mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入氢化钠(0.591，14.78mmol)。20min后，加入4,6-二氯-3-甲基-1H-吡唑并-[3,4-d]- 嘧啶(1g，4.93mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜。然后，将该混合物用水(20mL)稀释，浓缩以除去溶剂并用乙酸乙酯(220mL)稀释。将有机层用水(60mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物用于下一步而无需进一步纯化。产率：86％。
LCMS：213[M+H]+。tR＝2.775分钟。(LCMS条件1)
描述D29
6-氯-4-(环丙基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(D29)
在冰浴中，向环丙基甲醇(1.908g，26.5mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入氢化钠(3.17g，79mmol)。搅拌30min后，加入4,6-二氯-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶(5g，26.5mmol)。将该反应混合物逐渐温热至室温并搅拌过夜。然后，将该混合物用水(80mL)稀释，浓缩以除去溶剂并用乙酸乙酯(220mL)稀释。将有机层用水(80mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物用于下一步而无需进一步纯化。产率：84％。
LCMS：225[M+H]+。tR＝2.918分钟。(LCMS条件1)
描述D30和D31
1-(2-氟乙基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D30)
1-(2-氟乙基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D31)
将5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.0g，15.74mmol)、1-溴-2-氟乙烷(2.197g，17.31mmol)和Cs2CO3(10.25g，31.5mmol)在乙腈(100mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将该溶液真空浓缩，得到标题化合物D30(2.6g，6.01mmol，38.2％产率)和D31(2.6g，9.01mmol，57.3％产率)的混合物，其为黄色油。
LCMS：174[M+H]+。tR＝1.161分钟。(LCMS条件2)
描述D32和D33
1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D32)
1-(2-氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(D33)
将1-(2-氟乙基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D30制备)和1-(2-氟乙基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D31制备)的混合物(D30和D31一起，1200mg，2.772mmol)和Pd/C(100mg，0.940mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温氢气下搅拌2小时。然后将该粗产物过滤并将溶液浓缩，得到标题化合物D32(500mg，1.397mmol，50％产率)和D33(500mg，2.096mmol，75％产率)的混合物，其为黄色油。
D32：LCMS：144[M+H]+。tR＝0.64分钟。(LCMS条件1)
D33：LCMS：144[M+H]+。tR＝0.73分钟。(LCMS条件1)
描述D34
5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-1H-吡唑-4-胺(D34)
将5-氯-4-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑(290mg，1.333mmol)(其可根据美国专利申请公开20130079321制备)和铁(372mg，6.66mmol)在乙醇(2mL)和水(2.000mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。将该混合物过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物D34(140mg，0.746mmol，56.0％产率)，其为固体。
LCMS：188[M+H]+。tR＝0.76分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.07(s，1H)，4.54-4.70(m，2H)，4.38(t，J＝6.1Hz，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，3.90-4.08(m，2H)，3.33-3.37(m，1H)。
描述D35
5-甲基-4-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑(D35)
向甲基硼酸(413mg，6.89mmol)、5-氯-4-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-1H-吡唑(500mg，2.298mmol)和碳酸钠(731mg，6.89mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.400mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(188mg，0.230mmol)。将该反应混合物在75℃氮气下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D35(280mg，1.278mmol，55.6％产率)，其为白色固体。
LCMS：198[M+H]+。tR＝1.421分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.06(s，1H)，4.79-4.91(m，2H)，4.52(t，J＝6.1Hz，2H)，4.39(d，J＝7.5Hz，2H)，3.42-3.62(m，1H)，2.59-2.73(m，3H)。
描述D36
5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-胺(D36)
将5-甲基-4-硝基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑(其可根据D35制备)(260mg，1.319mmol)和铁(368mg，6.59mmol)在乙醇(2mL)和水(2.000mL)中的溶液在80℃搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物D36(275mg，0.822mmol，62.4％产率)，其为黄色固体。
LCMS：168[M+H]+。tR＝0.32分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.65(s，1H)，5.23(宽单峰，1H)，4.71(宽单峰，2H)，4.43(ddd，J＝11.2，8.3，2.8Hz，2H)，4.15-4.25(m，2H)，3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，2.25(s，3H)。
描述D37和D38
(±)-5-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑(D37)
(±)-3-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑(D38)
将5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.5g，11.80mmol)和甲磺酸四氢-2H-吡喃-3-基酯(3.19g，17.70mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.447g，17.70mmol)并在90℃搅拌过夜。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层真空浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化并且再用制备型HPLC纯化，得到标题化合物D37和D38的混合物(500mg，50％产率)，其为白色固体。
LCMS：212[M+H]+。tR＝1.266分钟。(LCMS条件2)
描述D39和D40
(±)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D39)
(±)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D40)
将(±)-5-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑(其可根据D37制备)和(±)-3-甲基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑(其可根据D38制备)的混合物(D37和D38一起，450mg，2.131mmol)和铁(595mg，10.65mmol)在乙醇(2mL)和水(2.000mL)中的溶液在80℃搅拌大约1小时。将该混合物过滤并浓缩。该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D39和D40的混合物(150mg，0.828mmol，38.8％产率)，其为黄色固体。
LCMS：182[M+H]+。tR＝0.98分钟。(LCMS条件2)
描述D41
(±)-反式-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D41)
将4-硝基-1H-吡唑(5.0g，44.2mmol)、6-氧杂双环-[3.1.0]-己烷(4.46g，53.1mmol)(其可根据Tetrahedron，64(39)，9253-9257；2008制备)和Cs2CO3(18.73g，57.5mmol)在DMF(40mL)中的溶液在80℃加热过夜。将该混合物加至水(300mL)中，用EA萃取。将有机层浓缩并用硅胶柱色谱 (PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物D41(7.0g，33.4mmol，75％产率)，其为油。
LCMS：198[M+H]+。tR＝1.118分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.21(s，1H)，8.10(s，1H)，4.32-4.48(m，2H)，2.73(d，J＝3.3Hz，1H)，2.30-2.42(m，1H)，2.07-2.25(m，2H)，1.86-2.00(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)。
描述D42
(±)-反式-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D42)
向在-78℃氮气下搅拌的(±)-反式-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D41制备)(3.5g，17.75mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(53.2mL，53.2mmol)在THF中的溶液，持续15min。将该反应混合物在-78℃搅拌30min。加入六氯乙烷(10.50g，44.4mmol)在THF(100mL)中的溶液并将该混合物在-78℃氮气下搅拌3小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并用硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D42(1.3g，5.61mmol，31.6％产率)，其为油。
LCMS：232[M+H]+。tR＝1.258分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.20(s，1H)，4.60-4.73(m，2H)，2.14-2.37(m，2H)，1.91-2.08(m，3H)，1.70-1.82(m，1H)。
描述D43
(±)-反式-2-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D43)
将(±)-反式-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D42制备)(500mg，2.159mmol)和铁(1205mg，21.59mmol)在乙醇(40mL)和水(40.0mL)中的混合物在20℃搅拌过夜。将该混合物过滤并浓缩。该粗产物用硅胶 色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物D43(350mg，1.649mmol，76％产率)，其为油。
LCMS：202[M+H]+。tR＝0.944分钟。(LCMS条件2)
描述D44
(±)-反式-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D44)
向(±)-反式-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D42制备)(700mg，3.02mmol)、甲基硼酸(543mg，9.07mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2.000mL)中的混合物中加入PdCl2(dppf)(111mg，0.151mmol)。将该混合物在75℃氮气下搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D44(400mg，1.515mmol，50.1％产率)，其为油。
LCMS：212[M+H]+。tR＝1.265分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.10(s，1H)，4.56-4.68(m，1H)，4.32-4.46(m，1H)，2.69(s，3H)，2.08-2.24(m，3H)，1.86-1.98(m，2H)，1.68-1.82(m，1H)。
描述D45
(±)-反式-2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D45)
将(±)-反式-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D44制备)(400mg，1.894mmol)和Pd/C(101mg，0.095mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在20℃氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并浓缩。该粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物D45(300mg，1.407mmol，74.3％产率)，其为油。
LCMS：182[M+H]+。tR＝1.057分钟。(LCMS条件2)
描述D46
(±)-反式-2-(5-氯-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D46)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(600mg，1.705mmol)、(±)-反式-2-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D43制备)(344mg，1.705mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(148mg，0.256mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(471mg，3.41mmol)和Pd(dppf)Cl2(139mg，0.171mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:3)纯化，得到标题化合物D46(350mg，0.555mmol，32.5％产率)，其为白色固体。
LCMS：517[M+H]+。tR＝1.820分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.36(宽单峰，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.32(m，5H)，6.46-6.57(m，1H)，4.72(d，J＝5.4Hz，1H)，4.54-4.62(m，1H)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(q，J＝7.3Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.30-2.37(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.08-2.15(m，1H)，1.90-1.99(m，2H)，1.72-1.83(m，1H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)。
描述D47
(±)-反式-2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D47)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(500mg，1.421mmol)、(±)-反式-2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D45制备)(300mg，1.655mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二 苯基膦)(123mg，0.213mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(393mg，2.84mmol)和Pd(dppf)Cl2(116mg，0.142mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝1:3)纯化，得到标题化合物D47(250mg，0.337mmol，23.73％产率)，其为白色固体。
LCMS：497[M+H]+。tR＝1.547分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.70-7.80(m，2H)，7.67(s，1H)，7.13-7.25(m，4H)，6.42(d，J＝3.8Hz，1H)，6.22(宽单峰，1H)，4.59-4.70(m，1H)，4.38-4.47(m，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.13-2.28(m，3H)，1.82-1.98(m，2H)，1.74(dq，J＝12.8，8.2Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
描述D48
(±)-甲磺酸2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基酯(D48)
向在0℃搅拌的2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(1g，8.61mmol)和DIPEA(2.255mL，12.91mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.356mL，10.33mmol)在DCM(2mL)中的溶液。该反应混合物在室温搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3溶液并将该混合物用DCM(10mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到D48(1.1g，5.66mmol，65.8％产率)，其为无色油。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ4.70-4.87(m，1H)，4.04(ddd，J＝12.0，4.9，1.6Hz，1H)，3.31-3.52(m，2H)，3.03(s，3H)，2.01-2.20(m，2H)，1.73-1.87(m，1H)，1.44-1.57(m，1H)，1.20-1.26(m，3H)。
描述D49
(±)-5-甲基-1-(2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D49)
将5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(3.04g，23.89mmol)、(±)-甲磺酸2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基酯(其可根据D48制备)(5.8g，29.9mmol)和Cs2CO3(9.73g，29.9 mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将该溶液蒸发。该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物D49(870mg，3.86mmol，16.1％产率)，其为无色油。
LCMS：226[M+H]+。tR＝1.52分钟。(LCMS条件2)
描述D50
(±)-5-甲基-1-(2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D50)
将(±)-5-甲基-1-(2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D49制备)(220mg，0.977mmol)和铁(545mg，9.77mmol)在乙醇(4mL)和水(4.00mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并将该溶液浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物D50(200mg，0.727mmol，74.5％产率)，其为黑色油。
LCMS：196[M+H]+。tR＝1.16分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.15(s，1H)，4.43(m，J＝4.5Hz，1H)，4.20-4.30(m，J＝9.3，6.3，6.3，6.3，3.0Hz，1H)，4.11(td，J＝10.9，3.0Hz，2H)，3.76-3.89(m，2H)，2.17(s，3H)，1.98-2.09(m，2H)，1.88-1.97(m，1H)，1.74(dt，J＝9.2，4.7Hz，1H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)。
描述D51
(±)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D51)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(541mg，1.536mmol)、(±)-5-甲基-1-(2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D50制备)(200mg，1.024mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(73.2mg，0.154mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(283mg，2.049mmol)和PdCl2(dppf)(84mg，0.102 mmol)。该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(100mL)和水(80mL)之间。将有机层用水(80mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到标题化合物D51(300mg，0.382mmol，37.3％产率)，其为白色固体。
LCMS：511[M+H]+。tR＝1.62分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.70-7.86(m，2H)，7.61(s，1H)，7.12-7.21(m，3H)，6.42(d，J＝4.0Hz，1H)，4.62(t，J＝4.4Hz，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27-4.37(m，1H)，4.16-4.26(m，1H)，3.88(dt，J＝11.5，4.4Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.11(dt，J＝8.7，4.5Hz，2H)，1.82(ddd，J＝13.9，9.0，5.0Hz，1H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.19(d，J＝6.3Hz，3H)。
描述D52
5-环丙基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(D52)
向环丙基硼酸(556mg，6.48mmol)、5-氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(500mg，2.159mmol)和碳酸钠(458mg，4.32mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.300mL)中的溶液中加入PdCl2(pddf)(176mg，0.216mmol)。将该反应混合物在90℃氮气下搅拌3小时。蒸发溶剂并将该粗产物用Biotage纯化，得到标题化合物D52(300mg，1.151mmol，53.3％产率)，其为白色固体。
LCMS：328[M+H]+。tR＝1.304分钟。(LCMS条件2)
描述D53
5-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D53)
将5-环丙基-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(其可根据D52制备)(200mg，0.843mmol)、盐酸氨(225mg，4.21mmol)和铁(235mg，4.21mmol) 在水(2mL)和乙醇(2.000mL)中的溶液在70℃氮气下搅拌过夜。蒸发溶剂并将该粗产物溶于乙醇并过滤。滤液浓缩，得到标题化合物D53(150mg，0.651mmol，77％产率)，其为棕色油。
LCMS：208[M+H]+。tR＝0.995分钟。(LCMS条件2)
描述D54
N-(5-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并-[2,3-d]-嘧啶-2-胺(D54)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(18.67mg，0.053mmol)、5-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D53制备)(10mg，0.048mmol)、碳酸钠(10.23mg，0.096mmol)、PdCl2(pddf)-CH2Cl2(3.94mg，4.82μmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(3.45mg，7.24μmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.300mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D54(18mg，0.024mmol，50.0％产率)，其为白色固体。
LCMS：523[M+H]+。tR＝1.834分钟。(LCMS条件2)
描述D55
4-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)-吗啉(D55)
将甲磺酸2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酯(其可根据D15制备)(200mg，0.802mmol)、吗啉(80mg，0.918mmol)和碳酸钾(381mg，2.75mmol)在乙腈(10mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D55(150mg，0.312mmol，34.0％产率)，其为油。
LCMS：241[M+H]+。tR＝1.120分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.10(s，1H)，4.16-4.24(m，2H)，3.62-3.74(m，4H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.44-2.52(m，4H)。
描述D56
5-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-胺(D56)
将4-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)-吗啉(其可根据D55制备)(150mg，0.624mmol)和Pd/C(33.2mg，0.031mmol)在甲醇(5mL)中的溶液在20℃氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将该溶液浓缩，得到标题化合物D56(100mg，0.476mmol，76％产率)，其为油。
LCMS：211[M+H]+。tR＝1.008分钟。(LCMS条件2)
描述D57
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D57)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(150mg，0.426mmol)、5-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D56制备)(100mg，0.476mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(37.0mg，0.064mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(118mg，0.853mmol)和Pd(dppf)Cl2(34.8mg，0.043mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发，用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D57(70mg，0.109mmol，25.6％产率)，其为黄色固体。
LCMS：525[M+H]+。tR＝1.743分钟。(LCMS条件2)
描述D58
甲磺酸3-苄基氧基-环丁基酯(D58)
将DIPEA(5.33mL，30.5mmol)和3-(苄基氧基)环丁醇(3.63g，20.34mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并加入甲磺酰氯(2.33g，20.34mmol)。然后将该混合物在室温搅拌2小时。然后将该混合物用EtOAc(50mL)稀释并用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D58(3.3g，12.87mmol，63.3％产率)，其为无色油，将其用于下一步而无需进一步纯化。
LCMS：257[M+H]+。tR＝1.460分钟。(LCMS条件2)
描述D59
1-(3-(苄基氧基)-环丁基)-4-硝基-1H-吡唑(D59)
向4-硝基-1H-吡唑(765mg，6.77mmol)和甲磺酸3-苄基氧基-环丁基酯(其可根据D58制备)(2601mg，10.15mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1403mg，10.15mmol)。将该混合物在90℃搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc萃取并将有机层浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D59(1.4g，5.12mmol，76％产率)，其为黄色固体。
LCMS：274[M+H]+。tR＝1.499分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.32(s，1H)，7.25-7.44(m，5H)，5.01-5.18(m，1H)，4.44(s，2H)，4.30-4.40(m，1H)，2.64-2.75(m，2H)，2.48-2.61(m，2H)。
描述D60
1-(3-(苄基氧基)环丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑(D60)
向在-70℃氮气下搅拌的1-(3-(苄基氧基)-环丁基)-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D59制备)(1.4g，5.12mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.43g，20.49mmol)在THF(10mL)中的溶液，持续15min。将该反应混合物在-78℃搅拌30min。加入六氯乙烷(3.64g，15.37mmol)在THF(10mL)中的溶液并将该混合物在-78℃氮气下搅拌2小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D60(700mg，2.275mmol，44.4％产率)，其为油。
LCMS：308[M+H]+。tR＝1.79分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，7.25-7.40(m，5H)，5.09-5.25(m，1H)，4.44(s，2H)，4.32-4.41(m，1H)，2.65-2.77(m，2H)，2.54-2.65(m，2H)。
描述D61
1-(3-(苄基氧基)-环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D61)
向甲基硼酸(233mg，3.90mmol)、1-(3-(苄基氧基)环丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D60制备)(400mg，1.300mmol)和碳酸钠(413mg，3.90mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.300mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(106mg，0.130mmol)。将该反应混合物在75℃氮气下搅拌过夜。然后将该混合物浓缩并将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D61(130mg，27.8％)。
LCMS：288[M+H]+。tR＝1.549分钟。(LCMS条件2)
描述D62
3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁醇(D62)
将1-(3-(苄基氧基)-环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D61制备)(200mg，0.696mmol)和Pd/C(50mg，0.047mmol)在甲醇(20mL)中的溶液 在室温氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物D62(100mg，0.598mmol，86％产率)，其为黄色固体。
LCMS：168[M+H]+。tR＝0.693分钟。(LCMS条件2)
描述D63
(±)-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己醇(D63)
将5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.053g，16.16mmol)、二甲磺酸环己烷-1,4-二酯(5.5g，20.20mmol)和Cs2CO3(6.58g，20.20mmol)在乙腈(50mL)中的溶液在90℃加热40小时。将该混合物浓缩并通过硅胶色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到粗制产物(1.1g，2.502mmol，12.39％产率)，将其用制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(180mg，0.757mmol)，其为无色油。
LCMS：226[M+H]+。tR＝1.02分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：8.18(s，1H)，4.69-4.93(m，1H)，4.05-4.09(m，1H)，2.54(s，3H)，2.33-2.49(m，1H)，2.07-2.20(m，4H)，1.97-2.01(m，2H)，1.87-1.93(m，1H)。
描述D64
(±)-4-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(D64)
将D63(170mg，0.755mmol)和铁(421mg，7.55mmol)在乙醇(6mL)和水(6.00mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并浓缩，得到标题化合物D64(160mg，0.492mmol，65.1％产率)，其为黑色油。
LCMS：196[M+H]+。tR＝1.03分钟。(LCMS条件2)
描述D65
(±)-4-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(D65)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(432mg，1.229mmol)、(±)-4-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(其可根据D64制备)(160mg，0.819mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(58.6mg，0.123mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(226mg，1.639mmol)和PdCl2(pddf)(66.9mg，0.082mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发，用硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D65(100mg，0.143mmol，17.45％产率)，其为黄色固体。
LCMS：511[M+H]+。tR＝1.93分钟。(LCMS条件2)
描述D66
(±)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D66)
将4-硝基-1H-吡唑(1.3g，11.50mmol)、甲磺酸3-羟基环戊基酯(3g，16.65mmol)和Cs2CO3(7.49g，22.99mmol)在DMF(20mL)中的溶液在90℃搅拌4小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D66(1.3g，5.80mmol，50.5％产率)，其为油。
LCMS：198[M+H]+。tR＝1.39分钟。(LCMS条件2)
描述D67
(±)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊醇(D67)
向在-70℃氮气下搅拌的(±)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据 D66制备)(1.3g，6.59mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(19.78mL，19.78mmol，1M在THF中)的溶液，持续15min。将该反应混合物在-78℃搅拌30min。加入六氯乙烷(3.12g，13.19mmol)在THF(20mL)中的溶液并将该混合物在-78℃氮气下搅拌2小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭。然后将该混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D67(1.1g，4.23mmol，64.1％产率)，其为油。
LCMS：232[M+H]+。tR＝1.56分钟。(LCMS条件2)
描述D68
(±)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D68)
向甲基硼酸(0.775g，12.95mmol)、(±)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊醇(其可根据D67制备)(1g，4.32mmol)和碳酸钠(1.373g，12.95mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4.00mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.353g，0.432mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。然后加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到标题化合物D68(500mg，2.367mmol，54.8％产率)，其为白色固体。
LCMS：212[M+H]+。tR＝1.12分钟。(LCMS条件2)
描述D69和D70
(±)-反式-3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D69)
(±)-顺式-3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D70)
将(±)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D68制备)(500mg，2.367mmol)和Pd/C(650mg，6.11mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温氢气下搅拌4小时。然后将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用硅胶 色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到标题化合物D69(50mg，0.276mmol，11.65％产率)和D70(270mg，1.490mmol，62.9％产率)，其为白色固体。
D69：LCMS：182[M+H]+。tR＝0.82分钟。(LCMS条件2)
D70：LCMS：182[M+H]+。tR＝1.03分钟。(LCMS条件2)
描述D71
(±)-3-羟基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D71)
将5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(5.0g，39.3mmol)、6-氧杂-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(8.74g，47.2mmol)(其可根据美国专利申请公开20070037853制备)和Cs2CO3(16.66g，51.1mmol)在DMF(20mL)中的溶液加热至80℃，过夜。将该混合物加至水(300mL)中并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并用硅胶色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(5.0g，11.21mmol，28.5％产率)，其为油。
LCMS：313[M+H]+。tR＝1.543分钟。(LCMS条件2)
描述D72
(±)-3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D72)
在0℃，向DAST(7.61mL，57.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入(±)-3-羟基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(其可根据D71制备)(6.0g，19.21mmol)在DCM(200mL)中的溶液。然后将该混合物温热至室温并搅拌4小时。将该混合物用10％NaHCO3稀释并用DCM萃取。将有机层用10％NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D72(500mg，1.432mmol，7.45％产率)，其为油。
LCMS：315[M+H]+。tR＝1.683分钟。(LCMS条件2)
描述D73
(±)-1-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D73)
将LiAlH4(72.5mg，1.909mmol，1M在THF)和(±)-3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(其可根据D72制备)(200mg，0.636mmol)在THF(5mL)中的溶液在60℃氮气下搅拌过夜。将该混合物用水淬灭，浓缩并用硅胶色谱(EA:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D73(100mg，0.444mmol，69.8％产率)。
LCMS：199[M+H]+。tR＝1.093分钟。(LCMS条件2)
描述D74
(±)-4-乙氧基-N-(1-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D74)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(150mg，0.426mmol)、(±)-1-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(其可根据D73制备)(90mg，0.454mmol)、碳酸钾(118mg，0.853mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(37.0mg，0.064mmol)和Pd(dppf)Cl2(34.8mg，0.043mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液在90℃搅拌6小时。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:3)纯化，得到标题化合物D74(70mg，0.061mmol，14.39％产率)，其为白色固体。
LCMS：514[M+H]+。tR＝1.595分钟。(LCMS条件2)
描述D75
甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(D75)
在0℃，向3-羟基-2,2-二甲基丙腈(1.3g，13.11mmol)和DIPEA(2.290mL，13.11mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入次氯酸甲磺酸酐(2.358mL，13.11mmol)，然后将该混合物在0℃搅拌30min。将该反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D75(2.0g，10.16mmol，77％产率)，其为油，将其用于下一步而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ4.13(s，2H)，3.13(s，3H)，1.45(s，6H)。
描述D76
2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈(D76)
将5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.2g，9.44mmol)和甲磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(其可根据D75制备)(1.8g，10.16mmol)和K2CO3(3.91g，28.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物D76(230mg，1.005mmol，10.65％产率)，其为白色固体。
LCMS：209[M+H]+。tR＝1.465分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，4.40(s，2H)，2.68(s，3H)，1.38(s，6H)。
描述D77
3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙腈(D77)
将2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈(其可根据D76制备)(150mg，0.720mmol)和铁(402mg，7.20mmol)在乙醇(4mL)和水(4.00mL)中的溶液在20℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶色谱(PE:EA＝3:1)纯化， 得到标题化合物D77(100mg，0.561mmol，78％产率)，其为油。
LCMS：179[M+H]+。tR＝0.934分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.96(s，1H)，4.03(s，2H)，3.63(宽单峰，2H)，2.13(s，3H)，1.31(s，6H)。
描述D78
3-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙腈(D78)
向2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(150mg，0.426mmol)、3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙腈(其可根据D77制备)(100mg，0.561mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(37.0mg，0.064mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钾(118mg，0.853mmol)和Pd(dppf)Cl2(34.8mg，0.043mmol)。该反应混合物在90℃搅拌6小时。将该混合物冷却至室温并分配在EtOAc(25mL)和水(20mL)之间。将有机层用水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到标题化合物D78(80mg，0.128mmol，30.0％产率)，其为白色固体.
LCMS：494[M+H]+。tR＝1.613分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，7.78-7.95(m，2H)，7.22-7.37(m，4H)，6.53(d，J＝3.8Hz，1H)，4.28(宽单峰，2H)，3.98-4.08(m，2H)，2.30(s，3H)，1.99(s，2H)，1.41(s，6H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
描述D79
2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-乙醇(D79)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(600mg，1.705mmol)、2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇(289mg，2.047mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、碳酸钾(707mg，5.12mmol)、X-Phos(122mg，0.256mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(139mg，0.171mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并将该粗产物用硅胶柱色谱(EA)纯化，得到标题化合物D79(500mg，0.931mmol，54.6％产率)，其为黄色油。
LCMS：457[M+H]+。tR＝1.464分钟。(LCMS条件2)
描述D80
甲磺酸2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-乙酯(D80)
将2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-乙醇(其可根据D79制备)(500mg，1.095mmol)和DIPEA(212mg，1.643mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃并加入甲磺酰氯(125mg，1.095mmol)并搅拌2小时。向该混合物中加入EtOAc(50mL)并用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D80(550mg，1.029mmol，94％产率)，其为无色油。
LCMS：534[M+H]+。tR＝1.531分钟。(LCMS条件2)
描述D81
(R)-4-乙氧基-N-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D81)
将(R)-3-氟吡咯烷(23.66mg，0.266mmol)、2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-乙基甲磺酸酯 (其可根据D80制备)(95mg，0.177mmol)在乙腈(3mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用使用EtOAc的柱色谱纯化，得到标题化合物D81(50mg，0.087mmol，49.1％产率)，其为黄色油。
LCMS：528[M+H]+。tR＝1.578分钟。(LCMS条件2)
描述D82
(S)-4-乙氧基-N-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D82)
将(S)-3-氟吡咯烷(37.5mg，0.421mmol)、甲磺酸2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-乙酯(其可根据D80制备)(150mg，0.281mmol)在乙腈(4mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并将该粗产物用硅胶柱色谱(EtOAc)纯化，得到标题化合物D82(90mg，0.162mmol，57.8％产率)，其为黄色油。
LCMS：528[M+H]+。tR＝1.539分钟。(LCMS条件2)
描述D83
1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙-2-基)-4-硝基-1H-吡唑(D83)
将2-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(2g，10.80mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)和氢化钠(0.864g，21.60mmol)在DMF(30mL)中的溶液在冰浴中搅拌30min。加入SEMCl(2.299mL，12.96mmol)，然后将该混合物在室温搅拌3小时。然后将该反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙醚(50mL×3)萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D83(1.2g，3.61mmol，33.5％产率)，其为黄色油。
LCMS：314[M+H]+。tR＝2.09分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.31(s，1H)，4.56(s，2H)，3.30-3.45(m，3H)，2.55(宽单峰，1H)，1.60(s，6H)，0.79-0.94(m，2H)，0.00(s，9H)。
描述D84
5-氯-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙-2-基)-4-硝基-1H-吡唑(D84)
向在-70℃氮气下搅拌的1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙-2-基)-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D83制备)(1.2g，3.80mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(11.41mL，11.41mmol，1M在THF)的溶液，持续20min。将该反应混合物在-78℃搅拌30min。加入六氯乙烷(1.351g，5.71mmol)溶液并将该混合物在-78℃氮气下搅拌1小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭。然后将该混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1)纯化，得到标题化合物D84(1.2g，3.43mmol，90％产率)，其为黄色固体。
LCMS：322[M+H]+。tR＝2.17分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.13(s，1H)，4.58-4.69(m，2H)，3.89-3.99(m，2H)，3.41-3.59(m，2H)，1.70-1.84(m，6H)，0.79-0.97(m，2H)，0.00(s，9H)。
描述D85
5-甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)-甲氧基)丙-2-基)-4-硝基-1H-吡唑(D85)
将2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂硼环己烷(0.897g，7.15mmol)、5-氯-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)丙-2-基)-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D84制备)(1.0g，2.86mmol)、碳酸钠(0.909g，8.57mmol)和 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.467g，0.572mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.400mL)中的溶液合并在厚壁玻璃管中并在90℃搅拌40小时。然后将该混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1)纯化，得到标题化合物D85(530mg，1.609mmol，56.3％产率)，其为黄色油。
LCMS：330[M+H]+。tR＝2.14分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.06(s，1H)，4.62(s，2H)，3.82(s，2H)，3.34-3.56(m，2H)，2.71-2.95(m，3H)，1.72(s，6H)，0.79-0.95(m，2H)，0.00(s，9H)。
描述D86
2-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(D86)
将5-甲基-1-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)-甲氧基)丙-2-基)-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D85制备)(500mg，1.518mmol)和氯化氢(15mL，60.0mmol，4M在水中)的溶液在室温搅拌5小时。将该混合物用饱和NaHCO3溶液处理直至pH＝8。然后将该混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D86(270mg，1.355mmol，89％产率)，其为棕色油。
LCMS：200[M+H]+。tR＝0.83分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.06(s，1H)，7.26(s，1H)，3.94(s，2H)，2.83(s，3H)，1.46-1.75(m，6H)。
描述D87
2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(D87)
将2-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(其可根据D86制备)(260mg，1.305mmol)和Pd/C(290mg，2.73mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在室温氢气下搅拌4小时。然后将该混合物过滤并将该溶液浓缩，得到标题化合物D87(200mg，1.064mmol，81％产率)，其为棕色油。
LCMS：170[M+H]+。tR＝0.72分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.27(s，1H)，7.09(s，1H)，3.88(s，2H)，2.31(s，3H)，1.49ppm(s，6H)。
描述D88
(±)-反式-1-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊醇(D88)
将4-硝基-1H-吡唑(10g，88mmol)、1-甲基-6-氧杂双环-[3.1.0]-己烷(13.02g，133mmol)(其可根据PCT国际申请WO2013055577制备)和K2CO3(24.44g，177mmol)在DMF(200mL)中的溶液在120℃搅拌过夜。将该混合物加至冰水中，然后用EtOAc萃取。然后将有机层浓缩并将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D88(4.0g，18.94mmol，21.41％产率)，其为黄色油。
LCMS：212[M+H]+。tR＝1.196分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.20-8.23(m，1H)，8.09(s，1H)，4.47(t，J＝8.6Hz，1H)，2.09-2.24(m，2H)，1.79-1.91(m，2H)，1.51(s，3H)，1.19-1.25(m，2H)。
描述D89
(±)-反式-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(D89)
在-78℃氮气下，向(±)-反式-1-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-环戊醇(其可根据D88制备)(6.5g，30.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(92mL，92mmol，1M在THF)，持续15min。将该反 应混合物在-78℃搅拌30min。然后，在-78℃氮气下，加入六氯乙烷(18.21g，77mmol)在无水THF(100mL)中的溶液并将该混合物在-78℃搅拌3小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D89(5.0g，19.13mmol，62.2％产率)，其为黄色油。
LCMS：246[M+H]+。tR＝1.513分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.19(s，1H)，4.77(dd，J＝5.6，8.0Hz，1H)，2.33-2.49(m，2H)，1.94-2.08(m，3H)，1.75-1.87(m，1H)，1.02(s，3H)。
描述D90
(±)-反式-2-(5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(D90)
将(±)-反式-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(其可根据D89制备)(1.5g，6.11mmol)、环丙基硼酸(0.524g，6.11mmol)、PdCl2(dppf)(4.47g，6.11mmol)和Na2CO3(0.647g，6.11mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2.000mL)中的溶液在75℃氮气下搅拌6小时。将该混合物浓缩并将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝6:1)直接纯化，得到标题化合物D90(600mg，2.388mmol，39.1％产率)，其为黄色油。
LCMS：252[M+H]+。tR＝1.540分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.07(s，1H)，4.88-5.03(m，1H)，2.24-2.44(m，2H)，1.87-2.04(m，3H)，1.73-1.84(m，1H)，1.26-1.32(m，1H)，0.99(s，3H)，0.63-0.69(m，2H)，0.56(qd，J＝2.8，5.6Hz，2H)。
描述D91
(±)-反式-2-(4-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(D91)
将(±)-反式-2-(5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(其可根据D90制备)(550mg，2.189mmol)和Pd/C(116mg，0.109mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将该溶液浓缩，得到标题化合物D91(400mg，1.808mmol，83％产率)，其为黄色油。
LCMS：222[M+H]+。tR＝1.184分钟。(LCMS条件2)
描述D92
(±)-反式-2-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(D92)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(700mg，1.990mmol)、(±)-反式-2-(4-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(其可根据D91制备)(440mg，1.990mmol)、碳酸钾(550mg，3.98mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(173mg，0.298mmol)和Pd(dppf)Cl2(162mg，0.199mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液在90℃搅拌6小时。将该混合物用EtOAc(25mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝6:1)纯化，得到标题化合物D92(300mg，0.498mmol，25.01％产率)，其为白色固体。
LCMS：537[M+H]+。tR＝1.822分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.00(s，1H)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H)，7.18-7.24(m，3H)，6.45(d，J＝3.8Hz，1H)，4.88(t，J＝7.6Hz，1H)，4.45(q，J＝7.11Hz，2H)，2.34-2.53(m，5H)，1.88-2.13(m，3H)，1.80-1.85(m，1H)，1.45-1.56(m，1H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，0.96-1.10(m，5H)，0.83-0.91(m，1H)，0.63-0.72(m，1H)。
描述D93
(±)-反式-1-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D93)
将(±)-反式-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(其可根据D89制备)(1.5g，6.11mmol)、甲基硼酸(0.366g，6.11mmol)、PdCl2(dppf)(0.48g，0.611mmol)和Na2CO3(0.647g，6.11mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2.000mL)中的溶液在75℃氮气下搅拌6小时。将该混合物浓缩并将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝6:1)纯化，得到标题化合物D93(500mg，2.064mmol，33.8％产率)，其为黄色油。
LCMS：226[M+H]+。tR＝1.121分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.10(s，1H)，4.52(t，J＝7.6Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.41-2.55(m，1H)，2.24-2.39(m，1H)，1.75-2.05(m，4H)，0.98(s，3H)。
描述D94
(±)-反式-2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(D94)
将(±)-反式-1-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D93)(500mg，2.220mmol)和Pd/C(118mg，0.111mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在20℃氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将该溶液浓缩，得到标题化合物D94(350mg，1.792mmol，81％产率)，其为黄色油。
LCMS：196[M+H]+。tR＝1.056分钟。(LCMS条件2)
描述D95
(±)-反式-2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(D95)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(650mg，1.848mmol)、(±)-反式-2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(其可根据D94制备)(350mg，1.792mmol)、碳酸钾(511mg，3.70mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(160mg，0.277mmol)和 Pd(dppf)Cl2(151mg，0.185mmol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和水(0.2mL)中的溶液在90℃搅拌6小时。将该混合物用EtOAc(25mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝6:1)纯化，得到标题化合物D95(300mg，0.505mmol，27.3％产率)，其为白色固体。
LCMS：511[M+H]+。tR＝1.767分钟。(LCMS条件2)
描述D96
1-(环戊-3-烯-1-基)-4-硝基-1H-吡唑(D96)
将4-硝基-1H-吡唑(750mg，6.63mmol)、甲磺酸环戊-3-烯-1-基酯(1614mg，9.95mmol)和K2CO3(1375mg，9.95mmol)在DMF(20mL)中的溶液在90℃搅拌1小时。将该混合物用水稀释并用EA萃取两次。然后将有机层干燥并浓缩。将该粗产物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物D96(1.20g，6.54mmol，99％产率)，其为黄色油。
LCMS：180[M+H]+。tR＝2.750分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，8.05(s，1H)，5.80-5.88(m，2H)，5.05(tt，J＝8.1,3.9Hz，1H)，2.93-3.10(m，2H)，2.62-2.84(m，2H)。
描述D97
5-氯-1-(环戊-3-烯-1-基)-4-硝基-1H-吡唑(D97)
在-78℃氮气下，向1-(环戊-3-烯-1-基)-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D96制备)(750mg，4.19mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入LHMDS(1M在THF)(9mL，9.00mmol)。在-78℃搅拌30min后，滴加六氯乙烷(1486mg，6.28mmol)在THF(20mL)中的溶液并将所得混合物在-78℃再搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭并用EA萃取两次。然后将合并的有机层浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D97(704mg，3.06mmol，73.2％产率)，其为黄色油。
LCMS：214[M+H]+。tR＝3.226分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，5.65-5.78(m，2H)，5.10-5.24(m，1H)，2.71-2.94(m，4H)。
描述D98
1-(环戊-3-烯-1-基)-5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(D98)
将5-氯-1-(环戊-3-烯-1-基)-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D97制备)(500mg，2.341mmol)、环丙基硼酸(503mg，5.85mmol)、碳酸钠(744mg，7.02mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(96mg，0.117mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1.00mL)中的溶液在90℃氮气下搅拌过夜。将该混合物用DCM稀释，用水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D98(386mg，1.673mmol，71.5％产率)，其为黄色油。
LCMS：220[M+H]+。tR＝3.313分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，5.77-5.88(m，2H)，5.39-5.53(m，1H)，2.74-3.02(m，4H)，1.88(tt，J＝8.4，5.6Hz，1H)，1.21-1.34(m，2H)，0.77-0.92(m，2H)。
描述D99
(±)-反式-5-(5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊-2-烯醇(D99)
将1-(环戊-3-烯-1-基)-5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(其可根据D98制备)(385mg，1.756mmol)和二氧化硒(585mg，5.27mmol)在1,4-二噁烷(9mL)、水(0.2mL)和吡啶(0.02mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物过滤并蒸发滤液。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D99(91mg，0.371mmol，21.15％产率)，其为黄色油。
LCMS：236[M+H]+。tR＝2.418分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)，5.73-5.98(m，2H)，5.19(宽单峰，1H)，5.10(dt，J＝5.59，8.38Hz，1H)，2.83-2.97(m，1H)，2.58-2.79(m， 1H)，1.85(tt，J＝5.53，8.53Hz，1H)，1.16-1.27(m，4H)。
描述D100
(±)-反式-3-(5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(D100)
在0℃在氮气下，向(±)-反式-5-(5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊-2-烯醇(其可根据D99制备)(85mg，0.361mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加二乙基锌(1M在庚烷中)(1.807mL，1.807mmol)。15min后，将该混合物在0℃用二碘甲烷(0.292mL，3.61mmol)滴加处理。然后将该混合物温热至室温并搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭，然后用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D100(45mg，0.181mmol，50.0％产率)，其为黄色油。
LCMS：250[M+H]+。tR＝2.559分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(s，1H)，4.94(宽单峰，1H)，4.44(dt，J＝7.64，10.15Hz，1H)，2.31-2.44(m，1H)，2.14(dd，J＝7.70，12.59Hz，1H)，1.70-1.79(m，1H)，1.60(td，J＝4.03，7.27Hz，1H)，1.43-1.50(m，1H)，1.18(d，2H)，0.85-0.95(m，1H)，0.62-0.70(m，2H)，0.52-0.61(m，1H)。
描述D101
(±)-反式-3-(4-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(D101)
将(±)-反式-3-(5-环丙基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(其可根据D100制备)(45mg，0.181mmol)和Pd/C(19.21mg，0.018mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将该混合物过滤并浓缩滤液，得到标题化合物D101(37.3mg，0.170mmol，94％产率)，其为黄色油，将其用于下一步而无需进一步纯化。
LCMS：220[M+H]+。tR＝1.359分钟。(LCMS条件2)
描述D102
(±)-反式-3-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(D102)
将(±)-反式-3-(4-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(其可根据D101制备)(34mg，0.155mmol)、2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(65.5mg，0.186mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(3.70mg，7.75μmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.33mg，7.75μmol)和碳酸钾(64.3mg，0.465mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液在100℃微波下搅拌2小时。将该混合物直接浓缩至干并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:3)纯化，得到标题化合物D102(40mg，0.071mmol，45.8％产率)，其为黄色油。
LCMS：535[M+H]+。tR＝3.075分钟。(LCMS条件2)
描述D103
3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D103)
向3-氟-4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.93g，50.2mmol)(其可根据PCT国际申请2012062783制备)在DMF(25.0mL)中的溶液中加入K2CO3(13.88g，100mmol)和4-硝基-1H-吡唑(5.68g，50.2mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D103(10.0g，31.2mmol，62.1％产率)，其为黄色油。
LCMS：259.1[M-56+H]+。tR＝1.45分钟。(LCMS条件2)
描述D104
4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D104)
在-70℃氮气下，向3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(其可根据D103制备)(10.0g，31.8mmol)在无水THF(50.0mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(127mL，127mmol，1M在THF)，持续15min。将该反应混合物在-78℃搅拌30min。加入六氯乙烷(22.60g，95mmol)在无水THF(50.0mL)中的溶液并将该混合物在-78℃氮气下搅拌2小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D104(6.0g，15.31mmol，48.1％产率)，其为黄色油。
LCMS：293[M-56+H]+。tR＝1.55分钟。(LCMS条件2)
描述D105和106
3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D105)
3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D106)
将甲基硼酸(3.09g，51.6mmol)、4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(其可根据D104制备)(D105和D106一起，6.0g，17.20mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.405g，1.720mmol)和碳酸钠(5.47g，51.6mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(3.0mL)中的溶液合并于厚壁玻璃管中并在75℃搅拌过夜。将该混合物倾倒至水中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D105和D106的混合物(2.0g，6.09mmol，35.4％产率)，其为黄色固体。
D105：LCMS：273.1[M-56+H]+。tR＝1.53分钟。(LCMS条件2)
描述D107和D108
3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(D107)
3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(D108)
向3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(其可根据D105制备)和3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(其可根据D106制备)(D105和D106一起，6.0g，18.27mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入TFA(14.08mL，183mmol)，在室温搅拌2小时。将该反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D107和D108的混合物(4.0g，17.53mmol，96％产率)，其为黄色固体。
D107：LCMS：229.1[M+H]+。tR＝1.11分钟。(LCMS条件2)
D108：LCMS：215。[M+H]+。tR＝1.04分钟。(LCMS条件2)
描述D109和D110
3-氟-1-甲基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(D109)
3-氟-1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(D110)
向3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(其可根据D107制备)和3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(其可根据D108制备)(D107和D108一起，4.0g，17.53mmol)和甲醛(1.579g，52.6mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入AcOH(0.100mL，1.753mmol)。将该反应混合物在65℃搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.71g，17.53mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用水淬灭并用DCM和MeOH的混合溶剂(10:1，20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物D109和D110(3.0g，12.38mmol，70.7％产率)，其为黄色固体。
D109：LCMS：243.1[M+H]+。tR＝1.47分钟。(LCMS条件2)
D110：LCMS：229[M+H]+。tR＝1.41分钟。(LCMS条件2)
描述D111和D112
1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D111)
1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D112)
向3-氟-1-甲基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(其可根据D109制备)和3-氟-1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(其可根据D110制备)(D109和D110一起，3.0g，12.38mmol)在乙醇(10.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中加入铁(1.383g，24.77mmol)和氯化铵(0.331g，6.19mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOH(10mL x3)洗涤。将滤液浓缩并将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物D111和D112的混合物(1.5g，7.07mmol，57.1％产率)，其为黄色油。
D111：LCMS：213.1[M+H]+。tR＝0.94分钟。(LCMS条件2)
D112：LCMS：199.2[M+H]+。tR＝0.67分钟。(LCMS条件2)
描述D113和D114
4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D113)
4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D114)
将2-氯-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶(其可根据D2制备)(180mg，0.512mmol)、1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(其可根据D111制备)和1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D112制备)(D111和D112一起，108mg，0.512mmol)、K2CO3(212mg，1.535mmol)、 X-Phos(73.2mg，0.153mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(84mg，0.102mmol)在1,4-二噁烷(1.50mL)和水(0.20mL)中的溶液在90℃氮气下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至水中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物D113和D114的混合物(250mg，0.256mmol，50.1％产率)，其为黄色固体。
D113：LCMS：528.3[M+H]+。tR＝1.57分钟。(LCMS条件2)
D114：LCMS：514[M+H]+。tR＝1.57分钟。(LCMS条件2)
描述D115
(R)-3-甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(D115)
向D15(125mg，0.502mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(R)-3-甲基吗啉(50.7mg，0.502mmol)和K2CO3(208mg，1.505mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后用水淬灭，用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D115(80.0mg，0.315mmol，62.7％产率)。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.13分钟。(LCMS条件2)
描述D116
(R)-5-甲基-1-(2-(3-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-胺(D116)
将D115(80.0mg，0.315mmol)和Pd/C(84mg，0.079mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并将该垫用EtOH(10mL×3)洗涤。将该合并的滤液浓缩，得到标题化合物D116(60mg，0.267mmol，85％产率)，其为无色油。
描述D117
(S)-3-甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(D117)
向D15(120mg，0.481mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入(S)-3-甲基吗啉(80mg，0.791mmol)和K2CO3(328mg，2.373mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物D117(90mg，0.354mmol，44.7％产率)，其为无色油。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.21分钟。(LCMS条件2)
描述D118
(S)-5-甲基-1-(2-(3-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-胺(D118)
将D117(90mg，0.354mmol)和Pd/C(50mg，0.047mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物D118(60mg，0.118mmol，33.3％产率)，其为黄色油。
描述D119
(R)-2-甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(D119)
向D15(200mg，0.80mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(R)-2-甲基吗啉(97mg，0.963mmol)和K2CO3(333mg，2.407mmol)。将该混合物在90℃搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D119(180mg，0.708mmol，88％产率)。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.19分钟。(LCMS条件2)
描述D120
(R)-5-甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-胺(D120)
将D119(180mg，0.708mmol)和Pd/C(18.83mg，0.018mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并将该垫用EtOH(10mL×3)洗涤。将该合并的滤液浓缩，得到标题化合物D120(120mg，0.535mmol，76％产率)，其为无色油。
LCMS：225[M+H]+。tR＝0.89分钟。(LCMS条件2)
描述D121
(S)-2-甲基-4-(2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(D121)
向D15(240mg，0.963mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入(S)-2-甲基吗啉(146mg，1.444mmol)和K2CO3(200mg，1.444mmol)。将该混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物用EtOAc萃取并用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物D121(140mg，0.551mmol，57.2％产率)，其为黄色固体。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.20分钟。(LCMS条件2)
描述D122
(S)-5-甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-胺(D122)
将D121(200mg，0.787mmol)和Pd/C(50mg，0.047mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物D122(120mg，0.118mmol，14.96％产率)，其为黄色油。
LCMS：225[M+H]+。tR＝0.93分钟。(LCMS条件2)
描述D123
(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D123)
在0℃氮气下，向4-硝基-1H-吡唑(1g，8.84mmol)、三苯基膦(2.78g，10.61mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.656g，8.84mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加DIAD(2.264mL，11.50mmol)。然后将该混合物缓慢温热至室温并搅拌2小时。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)直接纯化，得到标题化合物D123(2.31g，8.18mmol，93％产率)，其为黄色油。
LCMS：227[M-t-Bu+H]+。tR＝3.136分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，3.46-3.98(m，5H)，2.34-2.51(m，2H)，1.49(s，9H)。
描述D124
(R)-4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(D124)
将D123(2.31g，8.18mmol)和TFA(12.61mL，164mmol)在DCM(50mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该混合物用DCM稀释并用2N NaOH溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D124(1.39g，7.63mmol，93％产率)，其为黄色油。
LCMS：183[M+H]+。tR＝0.58分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.26(s，1H)，8.07(s，1H)，4.84(d，J＝1.96Hz，1H)，3.16-3.39(m，3H)，2.92-3.09(m，1H)，2.31-2.48(m，1H)，2.09-2.27(m，1H)。
描述D125
(R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(D125)
将D124(1.39g，7.63mmol)、4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯(2.343g，9.92mmol)和K2CO3(3.16g，22.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该混合物用水稀释并用EA萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D125(1.508g，4.53mmol， 59.4％产率)，其为黄色油。
LCMS：247[M+H]+。tR＝1.14分钟。(LCMS条件1)
描述D126
(R)-5-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(D126)
在-78℃氮气下，向D121(1.500g，4.51mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入LHMDS(1M在THF，9.02mL，9.02mmol)。在-78℃搅拌30min后，滴加在THF(25mL)中的六氯乙烷(1.601g，6.76mmol)并将所得混合物在-78℃再搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭并用EA萃取两次。然后将合并的有机层浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D126(492mg，1.753mmol，38.9％产率)，其为黄色油。
LCMS：281[M+H]+。tR＝1.526分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.21(s，1H)，5.68-6.16(m，1H)，5.04-5.22(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，2.85-3.10(m，5H)，2.19-2.56(m，2H)。
描述D127
(R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D127)
将D126(265mg，0.944mmol)、甲基硼酸(0.329mL，4.72mmol)、Na2CO3(300mg，2.83mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(77mg，0.094mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液在120℃氮气下搅拌24小时。将该溶液用EA稀释并用水洗涤。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D127(223mg，0.591mmol，62.6％产率)，其为黄色油。
LCMS：261[M+H]+。tR＝1.500分钟。(LCMS条件1)
描述D128
(R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D128)
将D127(223mg，0.591mmol)和Pd/C(6.29mg，0.059mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温氢气下搅拌2小时。将该混合物过滤并将该溶液蒸发，得到粗产物D128(186.2mg，0.518mmol，88％产率)，其为黄色油。
LCMS：231[M+H]+。tR＝2.390分钟。(LCMS条件1)
描述D129
3-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁醇(D129)
将D2(315mg，0.895mmol)、D62(180mg，1.074mmol)、K2CO3(371mg，2.69mmol)、X-phos(64.0mg，0.134mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(73.1mg，0.090mmol)在1,4-二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D129(311mg，0.580mmol，64.8％产率)，其为黄色油。
LCMS：483[M+H]+。tR＝1.48分钟。(LCMS条件2)
描述D130
甲磺酸3-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁基酯(D130)
向D129(311mg，0.644mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入DIPEA(0.113mL，0.644mmol)和MsCl(0.050mL，0.644mmol)。将该混合物用硅藻土过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物D130(360mg，0.424mmol，65.8％产率)，其为黄色固体。
LCMS：561[M+H]+。tR＝1.568分钟。(LCMS条件2)
描述D131
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-吗啉代环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D131)
向D130(360mg，0.642mmol)在乙腈(12mL)中的溶液中加入吗啉(0.839mL，9.63mmol)。将该混合物在100℃微波下搅拌4小时，然后用使用EA的硅胶柱色谱直接纯化，得到标题化合物D131(200mg，0.337mmol，52.5％产率)，其为黄色油。
LCMS：552[M+H]+。tR＝1.549分钟。(LCMS条件2)
描述D132
(S)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(D132)
在0℃氮气下，向4-硝基-1H-吡唑(1g，8.84mmol)、三苯基膦(2.78g，10.61mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.656g，8.84mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加DIAD(2.264mL，11.50mmol)。然后将该混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)直接纯化，得到标题化合物D132(2.23g，7.90mmol，89％产率)，其为黄色油。
LCMS：227[M-t-Bu+H]+。tR＝2.295分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，3.50-3.94(m，5H)，2.43(d，J＝6.36Hz，2H)，1.49(s，9H)。
描述D133
(S)-4-硝基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(D133)
将D132(2.23g，7.90mmol)和TFA(12.17mL，158mmol)在DCM(100mL)中的溶液在室温搅拌5小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤。然后将水层加至2N NaOH溶液中并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓 缩，得到标题化合物D133(1.39g，7.63mmol，97％产率)，其为黄色油。
LCMS：183[M+H]+。tR＝0.60分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，4.99(dt，J＝6.14，12.41Hz，1H)，4.84(d，J＝1.96Hz，1H)，3.19-3.45(m，3H)，2.89-3.13(m，1H)，2.31-2.50(m，1H)，2.10-2.27(m，1H)。
描述D134
(S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(D134)
将D133(1.39g，7.63mmol)、4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙基酯(2.343g，9.92mmol)和K2CO3(3.16g，22.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该混合物用水稀释并用EA萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D134(1.54g，5.07mmol，66.4％产率)，其为黄色油。
LCMS：247[M+H]+。tR＝0.954分钟。(LCMS条件1)
描述D135
(S)-5-氯-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑(D135)
在-78℃氮气下，向D134(1.64g，6.66mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入LHMDS(1M在THF，13.32mL，13.32mmol)。在-78℃搅拌30min后，滴加在THF(25mL)中的六氯乙烷(1.892g，7.99mmol)并将所得混合物在-78℃再搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭并用EA萃取两次。将合并的有机层浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D135(552mg，1.790mmol，26.9％产率)，其为黄色油。
LCMS：281[M+H]+。tR＝1.526分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，5.73-6.10(m，1H)，5.05-5.17(m，1H)，3.28(t，J＝8.80Hz，1H)，2.91-3.07(m，5H)，2.29-2.49(m，2H)。
描述D136
(S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D136)
将D130(552mg，1.967mmol)、甲基硼酸(0.821mL，11.80mmol)、K2CO3(1087mg，7.87mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(161mg，0.197mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液在120℃微波下搅拌3小时。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)直接纯化，得到标题化合物D136(287mg，1.079mmol，54.8％产率)，其为黄色油。
LCMS：261[M+H]+。tR＝1.436分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.12(s，1H)，5.67-6.15(m，1H)，4.82-4.98(m，1H)，3.26(t，J＝8.68Hz，1H)，2.86-3.08(m，5H)，2.69(s，3H)，2.19-2.49(m，2H)。
描述D137
(S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D137)
将D136(287mg，1.103mmol)和Pd/C(117mg，0.110mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在氢气下搅拌2小时。将该混合物过滤并将溶液蒸发，得到标题化合物D137(176mg，0.746mmol，67.6％产率)，其为黄色油。
LCMS：231[M+H]+。tR＝2.384分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.20(s，1H)，5.66-6.12(m，1H)，4.75(td，J＝7.2，14.61Hz，1H)，3.21(t，J＝8.44Hz，1H)，2.83-3.06(m，5H)，2.67(宽单峰，2H)，2.27-2.41(m，2H)，2.19(s，3H)。
描述D138
2-甲基-2-吗啉代丙-1-醇(D138)
在0℃，向2-甲基-2-吗啉代丙酸乙酯(3.8g，18.88mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入LiAlH4(2.87g，76mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌过夜。将该反应混合物用水和10％NaOH溶液淬灭。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将该垫用THF(10mL)洗涤。将该合并的滤液浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA ＝1:2)纯化，得到标题化合物D138(2.5g，15.70mmol，83％产率)。
LCMS：160[M+H]+。tR＝0.70分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ3.72(m，4H)，3.33(s，2H)，2.55(m，4H)，1.03(s，6H)。
描述D139
甲磺酸2-甲基-2-吗啉代丙基酯(D139)
在0℃，向D138(2.2g，13.82mmol)和DIPEA(4.83mL，27.6mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1.283mL，16.58mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D139(3.28g，13.82mmol，100％产率)。
描述D140
4-(2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)吗啉(D140)
向4-硝基-1H-吡唑(1.560g，13.80mmol)和D139(3.27g，13.80mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入K2CO3(5.72g，41.4mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物用水淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D140(1.50g，5.90mmol，42.7％产率)。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.19分钟。(LCMS条件2)
描述D141
4-(1-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-基)吗啉(D141)
在-78℃氮气下，向D140(1.50g，5.90mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M在THF，23.60mL，23.60mmol)。在-78℃搅拌30min后， 加入在THF(100mL)中的六氯乙烷(4.19g，17.70mmol)并将该混合物在-78℃氮气下再搅拌2小时。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将该混合物用EA(100mL×2)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D141(1.1g，3.15mmol，53.4％产率)，其为黄色油。
LCMS：289[M+H]+。tR＝1.34分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，4.17(s，2H)，3.70(m，4H)，2.66(m，4H)，1.11(s，6H)。
描述D142
4-(2-甲基-1-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)吗啉(D142)
将D141(1.1g，3.81mmol)、甲基硼酸(0.684g，11.43mmol)、Na2CO3(1.211g，11.43mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.311g，0.381mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的溶液在80℃搅拌12小时。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)直接纯化，得到标题化合物D142(800mg，2.83mmol，74.3％产率)。
LCMS：269[M+H]+。tR＝1。10分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.07(s，1H)，4.06(s，2H)，3.69(m，4H)，2.68(s，3H)，2.63(m，4H)，1.06(s，6H)。
描述D143
4-(2-甲基-1-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)吗啉(D143)
将D142(800mg，2.98mmol)和Pd/C(79mg，0.075mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将溶液蒸发，得到标题化合物D143(600mg，2.439mmol，82％产率)，其为黄色油。
LCMS：239[M+H]+。tR＝0.75分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.15(s，1H)，3.94(s，2H)，3.71(m，4H)， 2.63(m，6H)，2.19(s，3H)，1.03(s，6H)。
描述D144
1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D144)
向D15(40.2mg，0.161mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入3,3-二氟氮杂环丁烷(10mg，0.107mmol)和K2CO3(44.5mg，0.322mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物浓缩，得到标题化合物D144。
描述D145
1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D145)
将D144(20mg，0.081mmol)和Pd/C(10mg，9.40μmol)在甲醇(20mL)中的溶液在H2(过量)下搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤并将溶液蒸发，得到标题化合物D145。
描述D146
2-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(D146)
将4-硝基-1H-吡唑(10.0g，8.85mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯(20.7g，10.6mmol)和K2CO3(24.4g，177mmol)在DMF(100mL)中的混合物在80℃搅拌2小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将该残余物用EtOAc(300mL)稀释，然后用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE:EA＝15:1-8:1)纯化，得到标题化合物D146(16.7g，83％产率)，其为黄色油。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.31(s，1H)，8.06(s，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，1.86(s，6H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H)。
描述D147
2-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(D147)
在0℃，向D146(17.0g，74.8mmol)在THF(50mL)和水(3mL)中的溶液中加入NaBH4(5.66g，150mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:CH3OH＝20:1)纯化，得到标题化合物D147(10.0g，54.0mmol，72.2％产率)。
LCMS：186[M+H]+。tR＝1.12分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，8.26(s，1H)，5.09(t，J＝9.0Hz,1H)，3.57(d，J＝9.0Hz，2H)，1.48(s，6H)。
描述D148
甲磺酸2-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基酯(D148)
在0℃，向D147(5g，27.0mmol)和DIPEA(9.43mL，54.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加MsCl(2.95mL，37.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入饱和NaHCO3溶液并将该混合物用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D148(6.2g，21.90mmol，81％产率)，其为黄色固体。
LCMS：264[M+H]+。tR＝1.52分钟。(LCMS条件2)
描述D149
4-(2-甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉(D149)
将D148(6.2g，23.55mmol)和吗啉(30mL，23.55mmol)的混合物在135℃搅拌7天。然后加入水(150mL)并将水相用EA(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱 (PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D149(3.7g，14.55mmol，61.8％产率)，其为黄色固体。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.35分钟。(LCMS条件2)
描述D150
4-(2-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙基)吗啉(D150)
在-70℃氮气下，向D149(1g，3.93mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M在THF)(1.974g，11.80mmol)。在-70℃搅拌30min后，加入碘甲烷(1.675g，11.80mmol)并将该混合物在-78℃氮气下搅拌30min。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭。然后将该混合物用EA萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物D150(100mg，0.373mmol，9.48％产率)，其为白色固体。
LCMS：269[M+H]+。tR＝1.38分钟。(LCMS条件2)
描述D151
5-甲基-1-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺(D151)
将D150(100mg，0.373mmol)和Pd/C(70mg，0.658mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在氢气下搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤并将该溶液蒸发，得到标题化合物D151(70mg，0.294mmol，79％产率)，其为油。
LCMS：239[M+H]+。tR＝1.43分钟。(LCMS条件2)
描述D152
(±)-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(D152)
向4-硝基-1H-吡唑(5g，44.2mmol)和2-甲基环氧乙烷(5.14g，88mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入Cs2CO3(18.73g，57.5mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌15小时。加入水(100mL)并将该混合物用EA萃取。将有机相用 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到标题化合物D152(6g，23.14mmol，52.3％产率)，其为油。
LCMS：172[M+H]+。tR＝0.846分钟。(LCMS条件2)
描述D153
(±)-甲磺酸1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基酯(D153)
向D152(6g，35.1mmol)和DIPEA(6.12mL，35.1mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入次氯酸甲磺酸酐(6.30mL，35.1mmol)并将所得混合物在0℃搅拌30min。将该反应混合物加至NaHCO3水溶液(20mL)，用EA萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物D153(6g，17.09mmol，48.8％产率)，其为油。
LCMS：250[M+H]+。tR＝1.396分钟。(LCMS条件2)
描述D154
(±)-4-(1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)吗啉(D154)
将D153(5.8g，23.27mmol)、Cs2CO3(15.16g，46.5mmol)和吗啉(4.05g，46.5mmol)在乙腈(200mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D154(5.0g，16.65mmol，71.5％产率)，其为油。
LCMS：241[M+H]+。tR＝1.516分钟。(LCMS条件2)
描述D155
(±)-4-(1-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)吗啉(D155)
在-78℃氮气下，向D154(4g，16.65mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M在THF，49.9mL，49.9mmol)。在-78℃搅拌30min后，加入在THF(50mL)中的六氯乙烷(9.85g，41.6mmol)并将该混合物在-78℃氮气下 再搅拌2小时。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将该混合物用EA(100mL×2)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D155(2.0g，5.68mmol，34.1％产率)，其为黄色油。
LCMS：275[M+H]+。tR＝1.615分钟。(LCMS条件2)
描述D156
(±)-4-(1-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)吗啉(D156)
将D155(1.0g，3.64mmol)、甲基硼酸(0.218g，3.64mmol)、Na2CO3(0.386g，3.64mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(266mg，0.364mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液在70℃搅拌6小时。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)直接纯化，得到标题化合物D156(250mg，0.853mmol，23.44％产率)，其为油。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.198分钟。(LCMS条件2)
描述D157
(±)-5-甲基-1-(2-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-胺(D157)
将D156(250mg，0.983mmol)和Pd/C(52.3mg，0.049mmol)在甲醇(30mL)中的溶液在H2(过量)下搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤并将溶液蒸发，得到标题化合物D157(200mg，0.731mmol，74.4％产率)，其为油。
LCMS：225[M+H]+。tR＝0.86分钟。(LCMS条件2)
描述D158
(±)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D158)
将D2(300mg，0.853mmol)、D157(191mg，0.853mmol)、K2CO3(236mg，1.705mmol)、X-phos(74.0mg，0.128mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(69.6mg，0.085mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该混合物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D158(180mg，0.260mmol，30.5％产率)，其为黄色固体。
LCMS：540[M+H]+。tR＝1.92分钟。(LCMS条件1)
描述D159
2-(苄基氧基)-5,8-二氧杂螺[3.4]辛烷(D159)
向3-(苄基氧基)环丁酮(5.000g，28.4mmol)在甲苯(100.0mL)中的溶液中加入乙烷-1,2-二醇(3.17mL，56.7mmol)和4-甲基苯磺酸(0.489g，2.84mmol)。将该反应混合物在110℃使用迪安-斯达克装置(Dean-Stark assembly)搅拌2小时。将该混合物用水淬灭并用DCM和MeOH的混合溶剂(10:1，20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D159(6.0g，27.2mmol，96％产率)。
LCMS：221[M+H]+。tR＝1.396分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.33(m，5H)，4.35(s，2H)，3.88(m，1H)，3.78(m，4H)，2.48(m，2H)，2.19(m，2H)。
描述D160
5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-醇(D160)
将D159(2.5g，11.35mmol)和Pd/C(0.302g，0.284mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在H2(过量)下搅拌过夜。将该混悬液通过硅藻土垫过滤并将该溶液浓缩，得到标题化合物D160(1.25g，9.60mmol，85％产率)，其为无色油。
描述D161
4-甲基苯磺酸5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基酯(D161)
在0℃，向D160(2.5g，19.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(10.07mL，57.6mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(4.39g，23.05mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D161(5.46g，19.21mmol，100％产率)。
描述D162
4-硝基-1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑(D162)
将4-硝基-1H-吡唑(2.61g，23.05mmol)、K2CO3(7.96g，57.6mmol)和D161(5.46g，19.21mmol)在DMF(10mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:CH3OH＝20:1)纯化，得到标题化合物D162(2.2g，6.62mmol，34.4％产率)。
LCMS：226[M+H]+。tR＝1.03分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.25(s，1H)，8.11(s，1H)，4.69(m，1H)，3.97(m，4H)，2.95(m，4H)。
描述D163
5-氯-4-硝基-1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑(D163)
在-78℃氮气下，向D162(2.2g，9.77mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M在THF，39.1mL，39.1mmol)。在-70℃搅拌30min后，加入在THF(100mL)中的六氯乙烷(6.94g，29.3mmol)并将该混合物在-78℃氮气下再搅拌2小时。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将该混合物用EA(100mL×2)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D163(1.1g，4.09mmol，41.9％产率)，其为黄色油。
LCMS：260[M+H]+。tR＝1.17分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，4.86(m，1H)，3.96(m，4H)，3.09(m，2H)，2.86(m，2H)。
描述D164
5-甲基-4-硝基-1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑(D164)
将D163(1.1g，4.24mmol)、甲基硼酸(0.761g，12.71mmol)、Na2CO3(1.347g，12.71mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.346g，0.424mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(3mL)中的溶液在80℃搅拌24小时。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)直接纯化，得到标题化合物D164(600mg，1.933mmol，45.6％产率)。
LCMS：240[M+H]+。tR＝1.09分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.12(s,1H)，1.61(m，1H)，3.97(m，4H)，3.11(m，2H)，2.82(m，2H)，2.64(s，3H)。
描述D165
5-甲基-1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-胺(D165)
将D164(600mg，2.508mmol)和Pd/C(26.7mg，0.251mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在H2(过量)下搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤并将该溶液蒸发，得到标题化合物D165(350mg，1.56mmol，62.3％产率)，其为无色油。
LCMS：210[M+H]+。tR＝0.91分钟。(LCMS条件2)
描述D166
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(5,8-二氧杂螺[3.4]辛-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D166)
将D2(500mg，1.421mmol)、D165(357mg，1.705mmol)、K2CO3(589mg，4.26mmol)和Pd2(dba)3(65.1mg，0.071mmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波下照射45min。将该混合物用使用EA的硅胶柱色谱纯化并用制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物D166(570mg，1.039mmol，73.1％产率)，其为白色固体。
LCMS：525[M+H]+。tR＝1.429分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.77(s，1H)，7.70(s，1H)，7.20(m，3H)，6.43(s，1H)，6.24(s,1H)，4.65(m，1H)，4.43(dd，J＝9.0Hz，2H)，3.96(m，4H)，3.16(m，2H)，2.82(m，2H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)，1.38(t，J＝9.0Hz，3H)。
描述D167
3-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁酮(D167)
向D166(550mg，1.048mmol)在丙酮(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入4-甲基苯磺酸(18.05mg，0.105mmol)。将该反应混合物在55℃搅拌过夜。将该混合物倾倒至水中并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D167(350mg，0.553mmol，52.8％产率)。
LCMS：481[M+H]+。tR＝1.46分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.78(m，3H)，7.21(m，3H)，6.44(m，1H)，6.27(m，1H)，5.04(m，1H)，4.42(dd，J＝9.0Hz，2H)，3.96(m，2H)，3.56(m，2H)，2.36(s，6H)，1.39(t，J＝9.0Hz，3H)。
描述D168
3-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(D168)
在0℃，向D167(350mg，0.728mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(0.607mL，1.821mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:CH3OH＝20:1)纯化，得到标题化合物D168(300mg，0.604mmol，83％产率)。
LCMS：497[M+H]+。tR＝1.41分钟。(LCMS条件2)
描述D169
(R)-2-(二氟甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)-1,2-二氢吡啶-4-醇(D169)
将在SOCl2(10mL)中的ZnCl2(20g)在100℃持续搅拌3小时。除去溶剂并将残余物再溶于甲苯(10mL)中。然后除去甲苯并减压干燥，然后置于N2下。将氯化锌(II)(13.39g，98mmol)、(E)-N-(2,2-二氟亚乙基)-1-苯基乙胺(6g，32.8mmol)、(E)-((4-甲氧基丁-1,3-二烯-2-基)氧基)三甲基硅烷(5.64g，32.8mmol)在THF(20mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该混合物倾倒至水(50mL)中并用EA(50mL×3)萃取。将有机层浓缩并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1-1:1)纯化，得到标题化合物D169(2.8g，11.14mmol，34.0％产率)。
描述D170
(±)-(2R)-2-(二氟甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-醇(D170)
将NaBH4(1.518g，40.1mmol)和D169(2.8g，11.14mmol)在乙醇(30mL)中的溶液保持回流搅拌4小时。除去溶剂。将残余物用水(30mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D170(2.7g，10.58mmol，95％产率)。
LCMS：256[M+H]+。tR＝1.41分钟。(LCMS condition2)
描述D171
(±)-甲磺酸(2R)-2-(二氟甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-基酯(D171)
向D170(1.5g，5.88mmol)和DIPEA(1.026mL，5.88mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入次氯酸甲磺酸酐(1.057mL，5.88mmol)并将该混合物在0℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入NaHCO3水溶液(20mL)，用EA萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D171(1.5g，3.82mmol，65.1％产率)，其为油。
LCMS：334[M+H]+。tR＝1.524分钟。(LCMS条件2)
描述D172
(±)-(2R)-2-(二氟甲基)-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶(D172)
将D171(1.5g，4.50mmol)、Cs2CO3(2.93g，9.00mmol)和4-硝基-1H-吡唑(1.017g，9.00mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D172(600mg，0.856mmol，19.03％产率)，其为油。
LCMS：351[M+H]+。tR＝1.450分钟。(LCMS条件2)
描述D173和D174
(2R,4R)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-(二氟甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶(D173)
(2R,4S)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-2-(二氟甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶(D174)
在-78℃氮气下，向D172(600mg，1.713mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M在THF，5.14mL，5.14mmol)。在-78℃搅拌30min后，加入在THF(50mL)中的六氯乙烷(1014mg，4.28mmol)并将该混合物在-78℃氮气下再搅拌2小时。将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将该混合物用EA(100mL×2)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝20:1)纯化，得到标题化合物D173(230mg，0.586mmol，34.2％产率)和D174(230mg，0.598mmol，34.9％产率)，其为黄色固体。
D173：LCMS：385[M+H]+。tR＝1.655分钟。(LCMS条件2)
D174：LCMS：385[M+H]+。tR＝1.703分钟。(LCMS条件2)
描述D175
(2R,4R)-2-(二氟甲基)-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶(D175)
将D173(200mg，0.520mmol)、甲基硼酸(0.780mL，1.559mmol)、Na2CO3(165mg，1.559mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(42.2mg，0.052mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液在80℃搅拌过夜。蒸发溶剂并将该粗产物通过硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1)纯化，得到标题化合物D175(100mg，0.198mmol，38.0％产率)，其为白色固体。
LCMS：365[M+H]+。tR＝1。98分钟。(LCMS条件1)
描述D176
1-((2R,4R)-2-(二氟甲基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D176)
将D175(100mg，0.274mmol)和Pd/C(29.2mg，0.027mmol)在甲醇(20mL) 中的溶液在氢气下搅拌2小时。将该混合物过滤并将滤液蒸发至干，得到标题化合物D176(40mg，0.174mmol，63.3％产率)，其为黄色油。
描述D177
(2R,4S)-2-(二氟甲基)-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶(D177)
将D174(230mg，0.598mmol)、甲基硼酸(0.125mL，1.793mmol)、Na2CO3(190mg，1.793mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(48.8mg，0.060mmol)的溶液在120℃微波下搅拌4小时。将该混合物用EA稀释并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)直接纯化，得到标题化合物D177(123mg，0.338mmol，56.5％产率)，其为黄色油。
LCMS：365[M+H]+。tR＝2.614分钟。(LCMS条件2)
描述D178
1-((2R,4S)-2-(二氟甲基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D178)
将D177(123mg，0.338mmol)和Pd/C(35.9mg，0.034mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在氢气下搅拌2小时。将该混合物过滤并蒸发滤液，得到标题化合物D178(56mg，0.243mmol，72.1％产率)，其为黄色油。
LCMS：231[M+H]+。tR＝0.244分钟。(LCMS条件2)
描述D179
2-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(D179)
在-30℃，向D146(14.0g，61.7mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入LDA(2.0M，62mL，123.30mmol)。将该混合物在-30℃搅拌30min。然后加入MeI(17.5g，7.7mL，123mmol)并将该混合物在15℃搅拌2小时。将该反 应混合物用水(200mL)淬灭并将该混合物用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。将该残余物用硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1-15:1)纯化，得到标题化合物D179(5.0g，34％产率)，其为黄色油。
LCMS：242[M+H]+。tR＝1.61分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.08(s，1H)，4.26(q，J＝5.7Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.85(s，6H)，1.27(t，J＝5.4Hz，3H)。
描述D180
2-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(D180)
向D179(5.00g，20.7mmol)的溶液中滴加1N NaOH(4.0g，100mL，0.104mol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然后用1N HCl(20mL)调节至pH～1.0，然后用EA(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到标题化合物D180，其为白色固体。
LCMS：212[M+H]+。tR＝1.30分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.09(s，1H)，2.62(s，3H)，1.91(s，6H)。
描述D181
2-甲基-2-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺(D181)
向D180(4.10g，19.2mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加草酰氯(4.80g，3.7mL，38.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12分钟。然后滴加DMF(0.5mL)并将该混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，将该残余物溶于THF(30mL)并滴加至NH4OH(60mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该溶液浓缩并将残余物分配在EA(100mL)和水(100mL)之间。将水相用EA(100mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物D181(3.9g，95％产率)，其为白色固体。
LCMS：211[M+H]+。tR＝0.52分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.12(s，1H)，5.46(宽单峰，1H)，5.28(宽单峰，1H)，2.64(s，3H)，1.85(s，6H)。
描述D182
2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(D182)
将D181和Pd/C(400mg，20％)在MeOH(15mL)中的混合物在室温氢气下搅拌2小时。将该混合物过滤并真空浓缩。将该残余物用C18柱(ACN/H2O＝5:100)纯化，得到标题化合物D182(820mg，48％产率)，其为黄色固体。
LCMS：183[M+H]+。tR＝0.36分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.20(s，1H)，5.34(宽单峰，1H)，5.25(宽单峰，1H)，2.73(宽单峰，2H)，2.18(s，3H)，1.79(s，6H)。
描述D183
2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(D183)
将D182(660mg，3.63mmol)、D1(786mg，3.99mmol)、X-phos(345mg，0.730mmol)、Pd2(dba)3(327mg，0.357mmol)和K2CO3(1.5g，10.88mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并用C18柱(ACN/H2O＝40/60)纯化，得到标题化合物D183(513mg，41％产率)，其为黄色固体。
LCMS：344[M+H]+。tR＝1.63分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：11.16(宽单峰，1H)，8.03(s，1H)，7.65(s，1H)，7.29(s，1H)，7.00(s，1H)，6.85-6.87(m，1H)，6.19-6.22(m，1H)，4.41(q，J＝7.5Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.64(s，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
描述D184
(±)-(反式)-3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D184)
在室温，向D105(1.00g，4.38mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(785mg，10.9mmol)在DCE(40mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(2.78g，13.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入Na2CO3水溶液(30mL)，并然后将该混合物用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D184(1.00g，80％产率)，其为黄色固体。
LCMS：285[M+H]+。tR＝1.53分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.14(s，1H)，5.07-4.83(m，1H)，4.71-4.58(m，4H)，4.17-4.04(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，2.67(s，3H)，2.52-2.44(m，1H)，2.14-1.93(m，3H)。
描述D185
(±)-(反式)-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D185)
将D184(500mg，1.76mmol)和Pd/C(160mg，10％)在MeOH(20mL)中的溶液在30℃H2下搅拌2小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用柱(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到标题化合物D185(420mg，94％产率)，其为白色固体。
LCMS：255[M+H]+。tR＝1.32分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.23(s，1H)，5.07-4.83(m，1H)，4.69-4.61(m，4H)，4.01-3.89(m，1H)，3.67-3.60(m，1H)，3.49(s，1H)，3.21-3.13(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.48-2.34(m，1H)，2.18(s，3H)，2.07-1.90(m，3H)。
描述D186
(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(D186)
在0℃，向(S)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(2.50g，10.8mmol)在THF(25mL)中的溶液中滴加硼烷(1M，20mL)，持续15min。加入后，将该反应混合物温热至室温并搅拌2小时。在0℃，将该反应混合物用MeOH/AcOH(9:1，10mL)淬灭。然后将该混合物浓缩并将残余物倾倒至35mL水和35mL EtOAc中。将有机层用饱和Na2CO3(30mL)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D186(2.6g，100％)，其为无色油。
LCMS：118[M-100+H]+。tR＝1.96分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ3.84-3.91(m，3H)，3.49-3.68(m，4H)，2.70-2.97(m，2H)，2.03(t，1H)，1.45(s，9H)。
描述D187
(S)-吗啉-2-基甲醇TFA盐(D187)
向D186(2.6g，12mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(10mL，132mmol)。在室温搅拌2天后，将该混合物浓缩，得到标题化合物D187(5.0g，100％)，其为黄色油。
LCMS：118[M+H]+。tR＝1.75分钟。(LCMS条件3)
描述D188
(S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸苄基酯(D188)
向D187(700mg，5.98mmol)、Na2CO3(1.27g，12.0mmol)在二噁烷(12mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入CbzCl(1.53g，9.00mmol)。在室温搅拌2小时后，将该反应混合物倾倒至200mL水中并用DCM(30mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝40％-60％)纯化，得到标题化合物D188(870mg，58％)，其为无色油。
LCMS：252[M+H]+。tR＝2.73分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.31-7.39(m，5H)，5.14(s，2H)，3.92-3.99(m，3H)，3.50-3.67(m，4H)，2.81-3.03(m，2H)，2.02(t，J＝6.3Hz，1H)。
描述D189
(S)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸苄基酯(D189)
向干燥的100mL瓶中加入COCl2和无水DCM(25mL)。将该溶液冷却至-78℃后，滴加在无水DCM(1.0mL)中的DMSO(2.16g，27.7mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时并将缓慢加入D188(870mg，3.46mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌30min并加入TEA(4.20g，41.5mmol)。然后该反应混合物在-78℃搅拌30min并在0℃搅拌30min。将该混合物用DCM(100mL)稀释，用水(30mL)、HCl(1N，30mL)、饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D189(1.0g，100％)，其为无色油。
LCMS：250[M+H]+。tR＝2.09分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.57(s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，5.75(s，1H)，5.10(s，2H)，3.55-4.15(m，4H)，3.13-3.43(m，2H)，2.73-2.92(m，1H)。
描述D190
(S)-2-(二氟甲基)吗啉-4-甲酸苄基酯(D190)
在-78℃氮气下，向D189(1.0g，4.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液中滴加DAST(1.3g，在3mL DCM)。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物冷却至0℃并加入30mL饱和NaHCO3。将该混合物用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:20-1:15-1:10)纯化，得到标题化合物D190(240mg，25％)。
LCMS：138[M-Cbz]+。tR＝2.21分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.32-7.38(s，5H)，5.72(td，J＝54.9， 3.9Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.91-4.13(m，3H)，3.52-3.63(m，2H)，2.98-3.05(m，2H)。
描述D191
(S)-2-(二氟甲基)吗啉盐酸盐(D191)
将D190(240mg，0.88mmol)和Pd/C(10％，50mg)在MeOH(20mL)中的溶液在40℃H2下搅拌16小时。将该混合物过滤并加入3滴浓HCl，然后将该混合物浓缩，得到标题化合物D191(170mg，100％)，其为无色油。
LCMS：138[M+H]+。tR＝1.93分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，D2O)：5.96(td，J＝53.4，3.0Hz，1H)，4.11-4.22(m，2H)，3.84-3.93(m，1H)，3.13-3.49(m。4H)。
描述D192
(S)-N-(1-(2-(2-(二氟甲基)吗啉代)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D192)
向D191(170mg，0.979mmol)、D80(427mg，0.800mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入K2CO3(550mg，4mmol)和H2O(3滴)。在115℃搅拌30小时后，将该反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物倾倒至100mL水中并用EA(40mL×3)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1-2:1-1:1)纯化，得到标题化合物D192(150mg，21％)，其为棕色油。
LCMS：576[M+H]+.tR＝2.63分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.66(s，1H)，7.65-7.79(m，2H)，7.65(s，1H)，7.25-7.30(m，3H)，6.51(d，J＝3.9Hz，1H)，5.97(td，J＝55.2，3.9Hz，1H)，4.37-4.46(m，2H)，4.18-4,21(m，2H)，3.83(d，J＝10.8Hz，1H)，3.60-3.64(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，2.73-2.85(m，4H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，2.01-2.18(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。
描述D193
(R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(D193)
通过类似于D186中描述的步骤制备标题化合物D193(2.50g，83％产率)，其为无色油，其起始于(R)-4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-甲酸(3.30g，14.3mmol)。
LCMS：218[M+H]+。tR＝1.96分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ3.84-3.91(m，3H)，3.49-3.68(m，4H)，2.70-2.97(m，2H)，2.03(s，1H)，1.45(s，9H)。
描述D194
(R)-吗啉-2-基甲醇TFA盐(D194)
通过类似于D187中描述的步骤制备标题化合物D194(700mg，100％产率)，其为无色油，其起始于D193(1.30g，5.99mmol)。
LCMS：118[M+H]+。tR＝1.75分钟。(LCMS条件3)
描述D195
(R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸苄基酯(D195)
通过类似于D188中描述的步骤制备标题化合物D195(970mg，65％产率)，其为无色油，其起始于D194(700mg，5.98mmol)。
LCMS：252[M+H]+。tR＝2.73分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.30-7.41(m，5H)，5.09(s，2H)，4.78-4.81(m，1H)，3.76-3.95(m，3H)，3.31-3.43(m，4H)，2.62-2.93(m，2H)。
描述D196
(R)-2-甲酰基吗啉-4-甲酸苄基酯(D196)
通过类似于D189中描述的步骤制备标题化合物D196(800mg，100％产率)，其为无色油，其起始于D195(820mg，3.27mmol)。
LCMS：250[M+H]+。tR＝2.09分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.57(s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，5.10(s，2H)，3.14-4.15(m，7H)。
描述D197
(R)-2-(二氟甲基)吗啉-4-甲酸苄基酯(D197)
通过类似于D190中描述的步骤制备标题化合物D197(340mg，39％产率)，其起始于D196(800mg，3.21mmol)。
LCMS：272[M+H]+。tR＝2.20分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.32-7.38(s，5H)，6.08(td，J＝54.9，3.9Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.72-3.93(m，4H)，3.45-3.54(m，1H)，2.95-3.02(m，2H)。
描述D198
(R)-2-(二氟甲基)吗啉盐酸盐(D198)
通过类似于D191中描述的步骤制备标题化合物D198(120mg，55％产率)，其为无色油，其起始于D197(340mg，1.25mmol)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.94(宽单峰，1H)，9.74(宽单峰，1H)，6.14(td，J＝53.1，3.3Hz，1H)，3.81-4.18(m，4H)，3.18-3.26(m，2H)，2.92-2.98(m。2H)。
描述D199
(R)-N-(1-(2-(2-(二氟甲基)吗啉代)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基 -7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(D199)
通过类似于D192中描述的步骤制备标题化合物D199(125mg，31％产率)，其为白色固体，其起始于D198(120mg，0.667mmol)。
LCMS：576[M+H]+。tR＝2.06分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.66(s，1H)，7.65-7.79(m，2H)，7.65(s，1H)，7.25-7.30(m，3H)，6.51(d，J＝3.9Hz，1H)，5.97(td，J＝55.2，3.9Hz，1H)，4.37-4.46(m，2H)，4.18-4.21(m，2H)，3.83(d，J＝10.8Hz，1H)，3.60-3.64(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，2.73-2.85(m，4H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)，2.01-2.18(m，2H)，1.32(t，J＝6.9Hz，3H)。
描述D200
(±)-3-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)环戊醇(D200)
将D67(400mg，1.727mmol)、氯化铵(462mg，8.63mmol)和铁(482mg，8.63mmol)在水(10mL)和乙醇(10mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18反相色谱(CH3CN/H2O，0.1％TFA)纯化，得到标题化合物D200(412mg，0.959mmol，55.5％产率)，其为黄色固体。
LCMS：202[M+H]+。tR＝0.36分钟。(LCMS条件1)
描述D201
(±)-顺式-3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D201)
在0℃，向反式-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.1mmol)、4-硝基-1H-吡唑(1.03g，9.11mmol)、PPh3(3.57g，13.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(2.75g，13.6mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。蒸 发溶剂并将残余物溶于DCM(30mL)中并加入正己烷(60mL)。将该混悬液剧烈搅拌1h，然后过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用C18柱色谱(ACN：H2O＝4:1-1:1)纯化，得到标题化合物D201，其为黄色油(2.4g，86％产率)。
LCMS：314[M+H]+。tR＝1.93分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.25(s，1H)，8.10(s，1H)，5.03-4.86(m，1H)，4.55-4.39(m，3H)，3.13-2.85(m，2H)，2.38-2.24(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D202
(±)-顺式-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D202)
在-78℃在氮气气氛下向DIPEA(0.98g，9.7mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入n-BuLi(3.9mL，9.7mmol)。将反应混合物在该温度搅拌30min，然后在0℃搅拌30min。在-78℃向D201(1.7g，5.40mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入上述LDA溶液。将反应混合物在该温度搅拌1.5h，然后加入六氯乙烷(2.30g，9.72mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30min，然后使其温热至室温，保持1小时。加入NH4Cl水溶液(40mL)，然后将溶液用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层干燥并浓缩。该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝8:1)纯化，得到标题化合物D202(640mg，36％产率)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，4.94-4.74(m，1H)，4.68-4.33(m，3H)，3.26-2.97(m，2H)，2.84-2.71(m，1H)，1.96-1.88(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D203
(±)-顺式-3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D203)
将D202(640mg，1.86mmol)、2,4,6-三甲基-硼氧环烷(2,4,6-trimethyl-cyclotriboroxane)(224mg，1.77mmol)、Pd(dppf)Cl2(310mg，0.37mmol)、Na2CO3(297mg，2.80mmol)和KOAc(224mg，2.80mmol)在H2O(2.8mL)和乙腈(15mL)中的溶液在130℃微波下照射1.5小时。将该混合 物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将该溶液浓缩并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D203(710mg，60％产率)，其为黄色固体。
LCMS：229[M+H-100]+。tR＝1.53分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.11(s，1H)，4.84-4.69(m，1H)，4.52-4.26(m，3H)，3.33-3.10(m，2H)，2.77-2.64(m，1H)，2.71(s，3H)，1.99-1.92(m，1H)，1.47(s，9H)。
描述D204
(±)-顺式-3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(D204)
向D203(710mg，2.16mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5.7M，10mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂并将残余物溶于Na2CO3水溶液(20mL)中并用DCM/MeOH(10:1，20mL×5)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D204(500mg，100％产率)，其为黄色固体。
LCMS：229[M+H]+。tR＝0.52分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.12(s，1H)，4.78-4.61(m，1H)，4.44-4.32(m，1H)，3.47-3.35(m，3H)，2.87-2.63(m，2H)，2.71(s，3H)，1.91-1.85(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)。
描述D205和D206
对映体1：顺式-3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D205)
对映体2：顺式-3-氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D206)
在室温，向D204(500mg，2.20mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(395mg，5.48mmol)在DCE(20mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(1.4g，6.6mmol)。将 该反应混合物在室温搅拌过夜。加入Na2CO3水溶液(30mL)并用DCM(530mL×5)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该粗产物用C18柱色谱(25-60％ACN在水中)纯化，得到所需产物(470mg，75％产率)，其为白色固体，将其用手性HPLC(Chiralpak IA5um 4.6*250mm，Hex/EtOH：50/50，1.0mL/min)分离，得到标题化合物D205(200mg，tR＝7.939min)和D206(180mg，tR＝10.224min)，其为白色固体。
LCMS：285[M+H]+。tR＝1.64分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.09(s，1H)，4.93-4.76(m，1H)，4.70-4.60(m，4H)，4.50-4.37(m，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.77-2.75(m，1H)，2.70(s，3H)，2.50-2.27(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)。
描述D207
对映体1：顺式-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D207)
将D205(200mg，0.70mmol)和Pd/C(60mg，10％)在MeOH(8mL)中的溶液在30℃氢气下搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物D207(150mg，85％产率)，其为白色固体。
LCMS：255[M+H]+。tR＝0.47分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.18(s，1H)，4.89-4.61(m，5H)，4.32-4.18(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.78-2.74(m，1H)，2.66-2.61(宽单峰，2H)，2.40-2.17(m，2H)，2.21(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)。
描述D208
对映体2：顺式-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D208)
将D206(180mg，0.63mmol)和Pd/C(30mg，10％)在MeOH(8mL)中的溶液在30℃氢气球下搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩，得到标题化 合物D208(140mg，87％产率)，其为白色固体。
LCMS：255[M+H]+。tR＝0.47分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.18(s，1H)，4.89-4.61(m，5H)，4.32-4.18(m，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.10-3.02(m，2H)，2.78-2.74(m，1H)，2.66-2.61(宽单峰，2H)，2.40-2.17(m，2H)，2.21(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)。
描述D209
(3S,4S)-3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D209)
在0℃，向(3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.40g，15.5mmol)、4-硝基-1H-吡唑(1.75g，15.5mmol)、PPh3(6.10g，23.3mmol)在THF(100mL)中的溶液缓慢加入DIAD(4.71g，23.3mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，将残余物溶于EtOAc(50mL)，然后加入正己烷(100mL)。将该混悬液剧烈搅拌1小时，然后过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用C18柱色谱(MeCN/水：20％-80％)纯化，得到标题化合物D209(4.05g，83％产率)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，4.86-4.57(m，2H)，4.29-4.18(m，2H)，2.85(宽单峰，2H)，2.28-2.12(m，2H)，1.48(s，9H)。
描述D210
(3S,4S)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D210)
在-78℃氮气下，向D209(2.7g，8.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入LiHMDS(26mL，25.8mmol，1M在THF)。将该反应混合物在-78℃搅拌40min。加入六氯乙烷(4.07g，17.2mmol)在THF(20mL)中的溶液并将该反应混合物在-78℃氮气下搅拌2小时。加入NH4Cl水溶液(40mL)并将该溶液用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D210(1.2g，40％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.23(s，1H)，4.99-4.75(m，1H)，4.61-4.48(m， 2H)，4.32-4.22(m，1H)，2.99-2.83(m，2H)，2.31-2.16(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D211
(3S,4S)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶(D211)
向D210(1.2g，3.44mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(8M，6mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。蒸发溶剂并将该残余物溶于Na2CO3水溶液(20mL)并用DCM/MeOH(10:1，50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D211(820mg，96％产率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.23(s，1H)，4.99-4.75(m，1H)，4.56-4.44(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，2.81-2.68(m，2H)，2.27-2.13(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)。
描述D212
(3S,4S)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D212)
在室温，向D211(400mg，1.61mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(290mg，4.03mmol)在DCE(15mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(1.02g，4.83mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入Na2CO3水溶液(30mL)并用DCM(30mL×5)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D212(410mg，83％产率)，其为淡黄色固体。
LCMS：305[M+H]+。tR＝1.02分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.24(s，1H)，5.16-4.91(m，1H)，4.69(t，J＝6.6Hz，2H)，4.63-4.58(m，2H)，4.49-4.37(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.43-2.28(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)，2.02-1.96(m，1H)。
描述D213
5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D213)
向D212(410mg，1.35mmol)在EtOH/H2O(4mL/4mL)中的溶液中加入铁粉(151mg，2.70mmol)和NH4Cl(150mg，2.70mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶液通过硅藻土垫过滤并用MeOH(10mL×3)洗涤。将合并的有机层浓缩并将该粗产物用C18柱色谱(20-50％乙腈在水中，tR＝5min)纯化，得到标题化合物D213(260mg，70％产率)，其为红色油。
LCMS：275[M+H]+。tR＝1.55分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.29(s，1H)，5.13-4.88(m，1H)，4.69-4.58(m，4H)，4.28-4.15(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.97-2.76(m，3H)，2.34-2.20(m，1H)，2.13-1.92(m，3H)。
描述D214
(3R,4R)-3-氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D214)
在冰冷却下，向(3R,4S)-3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，10.04mmol)、4-硝基-1H-吡唑(1.19g，10.5mmol)、PPh3(3.94g，15.06mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(3.04g，15.06mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将该残余物溶于Et2O(50mL)。将该混悬液剧烈搅拌30min，然后过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用C18快速柱色谱(30-60％ACN在水中)纯化，得到标题化合物D214(2.7g，85％产率)，其为黄色油。
LCMS：313[M-H]+。tR＝1.80分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.23(s，1H)，8.13(s，1H)，4.87-4.62(m，2H)，4.29-4.17(m，2H)，2.93-2.80(m，2H)，2.33-2.12(m，2H)，1.47(s，9H)。
描述D215
(3R,4R)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D215)
在-78℃氮气下，向D214(2.7g，8.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(17mL，17.2mmol，1M在THF)。将该反应混合物在此温度搅拌1小时。将六氯乙烷(4.07g，17.2mmol)在THF(20mL)中的溶液在-78℃加入。将该反应混合物在-78℃氮气下搅拌20min。加入NH4Cl水溶液(40mL)并将该溶液用EA(50mL×2)萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D215(2.7g，90％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.24(s，1H)，5.00-4.76(m，1H)，4.61-4.54(m，2H)，4.29-4.24(m，1H)，2.91-2.87(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，2.03-2.01(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D216
(3R,4R)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶(D216)
向D215(2.7g，7.75mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(8M，20mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂并将残余物溶于Na2CO3水溶液(30mL)并用DCM/MeOH(10:1，50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D216(1.83g，95％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.23(s，1H)，5.00-4.74(m，1H)，4.56-4.44(m，1H)，3.56-3.51(m，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.81-2.66(m，2H)，2.27-2.12(m，1H)，2.05-1.97(m，2H)。
描述D217
(3R,4R)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D217)
在室温，向D216(500mg，2.01mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(363mg，5.04 mmol)在DCE(16mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(1.27g，6.03mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入Na2CO3水溶液(60mL)并用DCM(80mL×4)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物D217(520mg，85％产率)，其为无色固体。
LCMS：305[M+H]+。tR＝1.02分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.24(s，1H)，5.12-4.94(m，1H)，4.71-4.58(m，4H)，4.48-4.38(m，1H)，3.69-3.63(m，1H)，3.25-3.22(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.41-2.30(m，1H)，2.16-2.03(m，2H)，2.01-1.99(m，1H)。
描述D218
5-氯-1-((3R,4R)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D218)
向D217(5.90g，19.4mmol)在EtOH/H2O(50mL/50mL)中的溶液中加入铁粉(5.4g，97mmol)和NH4Cl(5.2g，97mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌过夜。将该溶液通过硅藻土垫过滤并用MeOH(50mL×3)洗涤。将合并的有机层浓缩，溶于EtOAc(50mL)中并过滤。将有机溶液浓缩并用C18快速柱色谱(10-40％乙腈在水中，tR＝20min)纯化，得到标题化合物D218(3.5g，66％产率)，其为白色固体。
LCMS：275[M+H]+。tR＝1.495分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.29(s，1H)，5.13-4.88(m，1H)，4.69-4.57(m，4H)，4.28-4.15(m，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.21-3.14(m，1H)，2.90(宽单峰，2H)，2.83-2.79(m，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.13-1.92(m，3H)。
描述D219
(±)-(顺式)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟哌啶(D219)
向D202(1.0g，2.87mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5.7M，10mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂并将残余物溶 于Na2CO3水溶液(40mL)并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D219，其为黄色固体(650mg，90％产率)。
LCMS：249[M+H]+。tR＝0.57分钟。(LCMS条件3)
描述D220
(±)-(顺式)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D220)
在室温，向D219(650mg，2.62mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(472mg，6.55mmol)在DCE(30mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(1.66g，7.86mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。加入Na2CO3水溶液(40mL)并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:2)纯化，得到标题化合物D220(640mg，84％产率)，其为白色固体。
LCMS：305[M+H]+。tR＝1.96分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.21(s，1H)，4.99-4.83(m，1H)，4.70-4.55(m，5H)，3.75-3.67(m，1H)，3.16-3.02(m，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.48-2.24(m，2H)，2.08-1.98(m，1H)。
描述D221
(±)-(顺式)-5-氯-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D221)
向D220(640mg，2.10mmol)在EtOH/H2O(10mL/10mL)中的溶液中加入铁粉(707mg，12.6mmol)和NH4Cl(670mg，12.6mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌过夜。将该溶液通过硅藻土垫过滤。将合并的有机层浓缩并用C18快速柱色谱(0-20％乙腈在水中)纯化，得到标题化合物D221(400mg，80％产率)，其为红色油。
LCMS：275[M+H]+。tR＝1.32分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.27(s，1H)，4.93-4.77(m，1H)，4.72-4.64(m， 4H)，4.38-4.25(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.15-2.78(m，5H)，2.41-2.18(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)。
描述D222
(±)-顺式-甲磺酸3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊基酯(D222)
在0℃氮气下，向D68(1.00g，4.74mmol)和TEA(2.39g，23.7mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入MsCl(1.09g，9.48mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾倒至水(100mL)中，然后用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18快速色谱(ACN:H2O＝1:4)纯化，得到标题化合物D222(630mg，48％产率)，其为白色固体.
LCMS：290[M+H]+。tR＝1.76分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.10(s，1H)，5.29-5.21(m，1H)，4.66-4.61(m，1H)，3.05(s，3H)，2.68(s，3H)，2.63-2.09(m，6H)。
描述D223
(±)-(反式)-4-(3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊基)吗啉(D223)
将D222(630mg，2.07mmol)、吗啉(541mg，6.22mmol)和K2CO3(860mg，6.22mmol)在ACN/DMF(10mL/3mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至水(50mL)中，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D223(320mg，55％产率)，其为棕色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.06(s，1H)，4.74-4.69(m，1H)，3.72-3.69(m，4H)，3.00-2.86(m，1H)，2.63(s，3H)，2.52-2.47(m，4H)，2.26-1.93(m，5H)，1.57-1.53(m，1H)。
描述D224
(±)-(反式)-5-甲基-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-胺(D224)
将D223(315mg，1.13mmol)和Pd/C(300mg，10％)在MeOH(6mL)中的溶液在室温氢气下搅拌过夜。将该混合物过滤并浓缩，得到标题产物D224(279mg，99％)，其为白色固体。
LCMS：251[M+H]+。tR＝1.46分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.86(s，1H)，4.56-4.54(m，1H)，3.55-3.46(m，4H)，2.76-2.74(m，1H)，2.35(s，4H)，2.04-1.79(m，8H)，1.43-1.40(m，1H)。
描述D225
顺式/反式-甲磺酸3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊基酯(D225)
在0℃，向D66(3.10g，15.7mmol)和TEA(7.95g，78.7mmol)在DCM(45mL)中的溶液中加入MsCl(3.60g，31.5mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾倒至水(50mL)中，用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物用C18快速色谱，使用ACN/H2O(15％-55％)纯化，得到标题产物D225(2.00g，>80％纯度和1.20g粗产物)，其为油。
LCMS：276[M+H]+。tR＝2.196分钟。(LCMS条件3)
描述D226和D227
(±)-(反式)-4-[3-(4-硝基-吡唑-1-基)-环戊基]-吗啉(D226)
(±)-(顺式)-4-[3-(4-硝基-吡唑-1-基)-环戊基]-吗啉(D227)
将D225(2.00g，7.27mmol)、吗啉(1.90g，21.8mmol)和K2CO3(3.00g，21.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液在115℃搅拌过夜。将该混合物倾倒至水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1-0:1)纯化，得到标题化合物D226(550mg，产率28％)和D227(297mg，产率15％)，其为棕色油。
D226：LCMS：267[M+H]+。tR＝1.984分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，4.81-4.72(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98-2.87(m，1H)，2.52-2.48(m，4H)，2.42-2.03(m，6H)；
D227：LCMS：267[M+H]+。tR＝1.999分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.31(s，1H)，8.05(s，1H)，4.75-4.65(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，2.78-2.67(m，1H)，2.57-2.44(m，4H)，2.29-1.97(m，6H)。
描述D228和D229
对映体1：(反式)-4-(3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊基)吗啉(D228)
对映体2：(反式)-4-(3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊基)吗啉(D229)
在-78℃，向D226(550mg，2.07mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M在THF，4.2mL，4.2mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加六氯乙烷(981mg，4.14mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将该混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤。将有机层真空浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-0:1和CH2Cl2:MeOH＝20:1-10:1)纯化，得到外消旋体，将其用手性HPLC(手性条件：Chiralpak IF，60-40Hex-EtOH，流速：1.0mL/Min，T＝30℃)分离，得到标题化合物D228(283mg，tR＝10.208)和D229(278mg，tR＝13.517)，其为黄色固体。
LCMS：301[M+H]+。tR＝2.199分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.17(s，1H)，5.04-4.95(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，3.03-2.93(m，1H)，2.59-2.43(m，4H)，2.35-2.02(m，5H)， 1.67-1.53(m，1H)。
描述D230
对映体1：(反式)-5-氯-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-胺(D230)
向D228(283mg，0.943mmol)在EtOH/H2O(4mL/4mL)中的溶液中加入铁粉(216mg，3.77mmol)和NH4Cl(101mg，1.886mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到红色固体，将其用C18快速柱色谱(5～45％CH3CN在水中)纯化，得到标题化合物D230(181mg，71％产率)，其为红色固体。
LCMS：271[M+H]+。tR＝1.546分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.22(s，1H)，4.86-4.77(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，1H)，2.98-2.88(m，3H)，2.54-2.45(m，4H)，2.67-1.93(m，5H)，1.57-1.51(m，1H)。
描述D231
对映体2:(反式)-5-氯-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-胺(D231)
向D229(278mg，0.927mmol)在EtOH/H2O(4mL/4mL)中的溶液中加入铁粉(208mg，3.71mmol)和NH4Cl(99mg，1.85mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到粗产物，其为红色固体，将其用C18快速柱色谱(5～45％CH3CN在水中)纯化，得到标题化合物D231(162mg，69％产率)，其为红色固体。
LCMS：271[M+H]+。tR＝1.547分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.22(s，1H)，4.86-4.76(m，1H)，3.72(t，J＝4.8Hz，1H)，2.98-2.85(m，3H)，2.54-2.46(m，4H)，2.67-1.93(m，5H)，1.59-1.51(m，1H)。
描述D232和D233
对映体1：(顺式)-4-(3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊基)吗啉(D232)
对映体2：(顺式)-4-(3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊基)吗啉(D233)
在-78℃，向D227(297mg，1.12mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M在THF，2.24mL，2.24mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1小时，然后滴加六氯乙烷(531mg，2.24mmol)在THF(2mL)中的溶液，持续20min。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。将该混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤。将有机层真空浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-0:1和CH2Cl2:MeOH＝20:1-10:1)纯化，得到外消旋体，将其用手性HPLC(手性条件：Chiralpak IF，60-40Hex-EeOH，流速：1.0mL/Min，T＝30℃)分离，得到标题化合物D232(66mg，tR＝10.10)和D233(67mg，tR＝11.60)，其为黄色固体。
LCMS：301[M+H]+。tR＝2.199分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.17(s，1H)，4.92-4.81(m，1H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，2.79-2.68(m，1H)，2.59-2.44(m，4H)，2.41-2.35(m，1H)，2.25-2.06(m，1H)，2.02-1.87(m，2H)。
描述D234
对映体2：(顺式)-5-氯-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-胺(D234)
向D233(60mg，0.20mmol)在EtOH/H2O(5mL/5mL)中的溶液中加入铁粉(45mg，0.8mmol)和NH4Cl(43mg，0.8mmol)。然后将该反应混合物在50℃搅拌2小时。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用EtOAc(5mL)溶解并用水(50mL)洗涤。将水层用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D234(30mg，56％)，其为棕色油。
LCMS：271[M+H]+。tR＝1.723分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.21(s，1H)，4.70-4.62(m，1H)，3.72(t，J＝4.8Hz，4H)，2.74-2.66(m，1H)，2.56-2.47(m，4H)，2.34-2.27(m，1H)，2.16-2.00(m，3H)，1.95-1.82(m，2H)。
描述D235
(顺式/反式)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(D235)
在0℃，向3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.06g，26.8mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入LiHBEt3(35mL，1M在THF)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。在0℃，加入水(15mL)和EtOH(22.5mL)并将有机层用6N NaOH(13.5mL)和36％H2O2(18mL)氧化。在室温搅拌30min后，将该混合物用K2CO3饱和并将有机相分离。将水相用乙醚(150mL×3)萃取。将合并的有机层浓缩并将该粗产物用硅胶柱色谱(EA:PE：MeOH＝8:2:0.1)纯化，得到标题化合物D235(1.50g，产率48％)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ4.01-3.92(m，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.64-3.57(m，0.5H)，3.52(d，J＝6.3Hz，1H)，3.45-3.27(m，1H)，2.99(t，J＝10.8Hz，0.5H)，1.94-1.51(m，4H)，0.94-0.90(m，3H)。
描述D236
(顺式/反式)-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D236)
在0℃，向D235(1.50g，12.9mmol)、4-硝基-1H-吡唑(2.19g，19.4mmol)、PPh3(5.08g，19.4mmol)在THF(15mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(5.22g，25.9mmol)。在室温搅拌过夜后，将该混合物浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(EA:PE＝1:2)和C18快速柱色谱(15-50％CH3CN在水中)纯化，得到标题化合物D236(1.03g，38％产率)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.15-8.09(m，2H)，4.58-4.50(m，0.5H)，4.25-4.10(m，1H)，4.00-3.85(m，1.5H)，3.71-3.54(m，1.5H)，3.15(t，J＝11.1Hz，0.5H)，2.45-2.32(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，2.14-1.90(m，1H)，0.81-0.70(m， 3H)。
描述D237
(顺式/反式)-5-氯-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D237)
在-78℃氮气气氛下，向D236(1.44g，6.82mmol)在THF(20mL)中的溶液中缓慢加入LiHMDS(13mL，13mmol)。将该反应混合物在此温度搅拌40min。将六氯乙烷(3.23g，13.6mmol)的THF(8mL)溶液在-78℃加入并将该混合物在此温度搅拌0.5h，然后用NH4Cl水溶液(15mL)淬灭。将该溶液用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D237(1.50g，89％产率)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，0.4H)，8.18(s，0.6Hz)，4.77-4.70(m，0.6H)，4.23-4.14(m，1.5H)，4.13-4.06(m，0.4H)，4.04-3.98(m，0.6H)，3.85-3.49(m，1.5H)，3.18(t，J＝11.1Hz，0.4H)，2.62-2.27(m，2H)，1.90-1.78(m，1H)，0.84(d，J＝6.9Hz，1.8H)，0.67(d，J＝6.6Hz，1.2H)。
描述D238，D239，D240和D241
对映体1：顺式-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D238)
对映体2：顺式-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D239)
对映体3：反式-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D240)
对映体4：反式-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D241)
将D237(1.50g，6.07mmol)、甲基硼酸(2.28g，38.0mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (743mg，0.91mmol)、Na2CO3(1.93g，18.2mmol)在二噁 烷(30mL)和H2O(3mL)中的溶液在100℃氮气下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用DCM/MeOH(20:1，60mL)洗涤。将滤液浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)和SFC(仪器方法：80-20-CO2-MeOH；共溶剂：MeOH；柱：IE；CO2流速：2.4；共溶剂流速：0.6；T＝40.1℃)纯化，得到顺式异构体(tR＝2.98min，205mg)和反式异构体(tR＝2.66min，147mg)，将其用手性HPLC进一步分离(手性条件：Chiralpak AS-H 5um 4.6*250mm，相：Hex:EtOH＝80:20，F：1mL/min，W：230nm，T：30℃)，得到标题化合物D238(80mg，tR＝5.584)、D239(83mg，tR＝6.002)、D240(41mg，tR＝6.885)和D241(40mg，tR＝6.094)，其为棕色油。
描述D242
对映体1：(顺式)-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D242)
在室温，向D238(80mg，0.35mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd/C(60mg，10％湿重)，然后将该反应混合物在氢气球下搅拌1小时。将该混合物过滤。滤液浓缩，得到标题化合物D242(70mg，100％产率)，其为无色油。
描述D243
对映体2:(顺式)-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D243)
在室温，向D239(83mg，0.37mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd/C(60mg，10％湿重)，然后将该反应混合物在氢气球下搅拌1小时。将该混合物过滤。滤液浓缩，得到标题化合物D243(66mg，92％产率)，其为无色油。
描述D244
对映体3：(反式)-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D244)
在室温，向D239(40mg，178mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg，10％湿重)，然后将该反应混合物在氢气球下搅拌1小时。将该混合物过滤。滤液浓缩，得到标题化合物D244(35mg，100％产率)，其为无色油。
描述D245
对映体4：反式-5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D245)
在室温，向D241(40mg，178mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg，10％湿重)，然后将该反应混合物在氢气球下搅拌1小时。将该混合物过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物D245(35mg，100％产率)，其为无色油。
描述D246
(±)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(D246)
向3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，35.9mmol)和4-硝基-1H-吡唑(4.47g，39.5mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入K2CO3(9.92g，71.9mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾倒至500mL水中并用EA(300mL×2)萃取。将该萃取物浓缩并将残余物用C18柱(ACN/H2O＝35-57％)纯化，得到标题化合物D246(4.0g，36％)，其为黄色油。
LCMS：211[M+H-100]+。tR＝1.92分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，4.93-4.97(m，1H)，4.74(宽单峰，1H)，4.43(宽单峰，1H)，3.63(t，J＝11.4Hz，1H)，3.23-3.33(m，1H)，2.68-2.64(m，2H)，1.51(s，9H)。
描述D247
(±)-4,4-二氟-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D247)
在-78℃氮气气氛下，向D246(2.00g，6.45mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(5.19g，32.3mmol)。将该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至300mL饱和NaHCO3中并用DCM(150mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该残余物用C18柱(ACN/H2O＝45-60％)纯化，得到标题化合物D247(2.20g，98％)，其为白色固体。
LCMS：233[M+H-100]+。tR＝2.21分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.29(s，1H)，8.11(s，1H)，4.50-4.56(m，1H)，4.36-4.42(m，1H)，4..05-4.12(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，3.24-3.32(m，1H)，2.26-2.40(m，1H)，1.96-2.13(m，1H)，1.49(s，9H)。
描述D248
(±)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D248)
在-78℃氮气气氛下，向D247(2.20g，6.60mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加LiHDMS(1M在THF，20mL，20.0mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌1h。然后滴加在THF(10mL)中的C2Cl6(3.12g，13.2mmol)并将该混合物在-78℃搅拌1h。将NH4Cl(aq.，30mL)在-78℃加入并将该反应混合物温热至室温。将该反应混合物浓缩并加入30mL水。将该混合物用EtOAc(100mL×3)萃取。将该萃取物浓缩并将残余物用C18柱(ACN/H2O＝57-67％)纯化，得到标题化合物D248(1.93g，80％)，其为黄色油。
LCMS：311[M+H-56]+。tR＝2.845分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.21(s，1H)，4.59-4.70(m，1H)，4.04-4.06(m，2H)，3.75-3.89(m，1H)，3.51.-3.60(m，1H)，2.38-2.61(m，1H)，1.97-2.15(m，1H)，1.47(s，9H)。
描述D249和D250
对映体1：3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D249)
对映体2：3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D250)
通过使用手性-HPLC(Chiralpak IB；5um 4.6*250mm；相：Hex:IPA＝80:20；F:1.0mL/min W：230nm T：30)分离D248得到标题化合物D249(1.15g)和D250(1.35g)，其为白色固体。
LCMS：267[M+H-100]+。tR＝2.31分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.21(s，1H)，4.70-4.59(m，1H)，4.05(m，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.60-3.52(m，1H)，2.54-2.39(m，1H)，2.13-1.98(m，1H)，1.45(s，9H)。
描述D251
(±)-4,4-二氟-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D251)
向D248(3.2g，8.73mmol)在DMF(8mL)和水(2mL)中的溶液中加入磷酸三钾(5.56g，26.2mmol)、甲基硼酸(3.66g，61.1mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.713g，0.873mmol)。将所得混合物在100℃微波下照射1小时。将该混合物用EA稀释并加入水。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物D251(2.75g，7.94mmol，91％产率)。
LCMS：291[M+H-56]+。tR＝3.630分钟。(LCMS条件1)
描述D252
(±)-3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D252)
将D251(1g，2.89mmol)、Pd/C(1.229g，1.155mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在氢气下搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，得到标题化合物D252(0.913g，2.89mmol，100％产率)。
LCMS：317[M+H]+。tR＝3.116分钟。(LCMS条件1)
描述D253
(±)-3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D253)
将D252(898mg，2.84mmol)、D1(510mg，2.58mmol)、X-phos(246mg，0.516mmol)、Pd2dba3(236mg，0.258mmol)、K2CO3(1070mg，7.74mmol)在异丁醇(15mL)中的混合物在110℃微波下照射1小时。加入EA并将该溶液过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物D253(760mg，1.592mmol，61.7％产率)。
LCMS：478[M+H]+。tR＝3.284分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(宽单峰，1H)，8.09(宽单峰，1H)，7.62-7.76(m，1H)，6.87(宽单峰，1H)，6.22(宽单峰，1H)，4.73(d，J＝17.8Hz，1H)，4.33-4.53(m，2H)，4.03(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86(宽单峰，2H)，2.31(d，J＝12.96Hz，1H)，2.22(s，3H)，2.11(宽单峰，1H)，1.31-1.47(m，12H)。
描述D254
(±)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶(D254)
向D248(1.93g，5.27mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(10mL，4M)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该混合物在40℃以下浓缩并将残余物倾倒至100mL饱和NaHCO3中。然后，将该混合物用EtOAc(100mL×2)萃取并将该萃取物浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝35-50％)纯化，得到标题化合物D254(850mg，61％)。
LCMS：267[M+H]+。tR＝1.92分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.23(s，1H)，4.59-4.68(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.30-3.36(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，2.13-2.32(m，1H)，2.00-2.09(m，1H)。
描述D255和D256
对映体1：3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D255)
对映体2：3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D256)
向D254(850mg，3.20mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(576mg，7.99mmol)在1,2-二氯乙烷(80mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(2.03g，9.60mmol)。加入后，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至50mL饱和Na2CO3水溶液中并用DCM(70mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用柱色谱(PE:EA＝5:1-3:1-2:1)纯化，提供标题外消旋体，其为白色固体(820mg，80％)，将其用手性-HPLC(Chiralpak IB 5um 4.6*250mm；相：Hex:EtOH＝70:30；F:1.0mL/min；W:230nm；T:30)分离，得到标题化合物D255(322mg，23％产率，tR＝8.401min)和D256(322mg，23％产率，tR＝9.439min)。
LCMS：323[M+H]+。tR＝1.98分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.23(s，1H)，4.79-4.90(m，1H)，4.56-4.71(m，4H)，3.67-3.75(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，2.82-2.87(m， 1H)，2.13-2.38(m，3H)。
描述D257
对映体1：5-氯-1-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D257)
向D255(322mg，1.00mmol)在EtOH/H2O(5mL/5mL)中的溶液中加入铁粉(224mg，4.00mmol)和NH4Cl(212mg，4.00mmol)。然后将该反应混合物在50℃搅拌2小时。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)溶解并用水(50mL)洗涤。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D257(280mg，90％)，其为红色油。
LCMS：293[M+H]+。tR＝0.62分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.30(s，1H)，4.56-4.72(m，5H)，3.65-3.70(m，1H)，2.79-3.05(m，5H)，2.04-2.33(m，3H)。
描述D258
对映体2：5-氯-1-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D258)
向D256(322mg，1.00mmol)在EtOH/H2O(5mL/5mL)中的溶液中加入铁粉(224mg，4.00mmol)和NH4Cl(212mg，4.00mmol)。然后将该反应混合物在50℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物D258(280mg，90％)，其为红色油。
LCMS：293[M+H]+。tR＝0.62分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.30(s，1H)，4.59-4.72(m，5H)，3.65-3.72(m，1H)，2.79-3.05(m，5H)，2.04-2.33(m，3H)。
描述D259
对映体1：3-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D259)
向D250(200mg，0.546mmol)在EtOH/H2O(5mL/5mL)中的溶液中加入铁粉(122mg，2.18mmol)和NH4Cl(115mg，2.18mmol)。加入后，将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余物倾倒至25mL水中并用EtOAc(20mL×2)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝40-65％)纯化，得到标题化合物D259(145mg，79％)。
LCMS：237[M+H-100]+。tR＝1.96分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.29(s，1H)，4.49-4.37(m，1H)，4.20-3.85(m，3H)，3.47-3.38(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，2.09-1.91(m，1H)，1.45(s，9H)。
描述D260
对映体2：3-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D260)
向D249(480mg，1.31mmol)在EtOH/H2O(10mL/10mL)中的溶液中加入铁粉(440mg，7.86mmol)和NH4Cl(417mg，7.86mmol)。加入后，将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余物倾倒至50mL水中并用EtOAc(50mL×2)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝30-60％)纯化，得到标题化合物D260(400mg，90％)。
LCMS：237[M+H-100]+。tR＝1.95分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.29(s，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.08-3.85(m，3H)，3.47-3.38(m，1H)，2.99-2.91(m，2H)，2.48-2.34(m，1H)，2.09-1.91(m，1H)，1.45(s，9H)。
描述D261
对映体1：3-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D261)
在氮气气氛下，向D259(80mg，0.24mmol)、D1(52mg，0.26mmol)、K2CO3(263mg，1.90mmol)和X-phos(17mg，0.036mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)。加入后，将该反应混合物在回流下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝35-60％)纯化，得到标题化合物D261(40mg，34％)，其为棕色油。
LCMS：499[M+H]+。tR＝2.30分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.28(s，2H)，6.83(s，1H)，6.44(s，1H)，6.32(s,1H)，4.54-4.49(m，3H)，4.18-3.89(m，3H)，3.50-3.40(m，1H)，2.52-2.40(m，1H)，2.12-1.95(m，1H)，1.48-1.43(m，12H)。
描述D262
对映体2：3-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D262)
在氮气气氛下，向D260(150mg，0.446mmol)、D1(109mg，0.536mmol)、K2CO3(492mg，3.57mmol)和X-phos(32mg，0.067mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(41mg，0.045mmol)。加入后，将该反应混合物在回流下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余 物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1-3:1)纯化，得到标题化合物D262(55mg，25％)，其为黄色固体。
LCMS：499[M+H]+。tR＝2.30分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，6.83(dd，J＝3.6，2.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝3.6，2.1Hz，1H)，6.32(s,1H)，4.56-4.45(m，3H)，4.14-3.86(m，3H)，3.51-3.39(m，1H)，2.51-2.35(m，1H)，2.12-1.92(m，1H)，1.49-1.34(m，12H)。
描述D263
1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D263)
在室温，向4-硝基-1H-吡唑(12.0g，106mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16.0g，76.1mmol)、Cu(OAc)2.H2O(28.2g。141mmol)在DMF(300mL)中的混悬液中加入吡啶(33.5g，423mmol)。将该反应混合物在110℃搅拌过夜。将该混合物倾倒至NH3.H2O(20％，1000mL)中，搅拌20分钟，然后用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(150mL)、盐水(130mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1-0:1)纯化，得到标题化合物D258(7.80g，52％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.31(s，1H)，8.16(s，1H)，6.36-6.34(m，1H)，4.38-4.35(m，2H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，2.69-2.65(m，2H)。
描述D264
(±)-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)四氢-2H-吡喃-3-醇(D264)
在0℃，向D263(5.80g，29.5mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入BH3.Me2S(10M，15mL，150mmol)。将该反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。在0℃滴加NaOH溶液(2M，45mL)，然后滴加H2O2(30％，31mL，273mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时并用饱和Na2SO3溶液(50mL)淬灭。除去溶剂并将残余物用EA(80mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-1:1)纯化，得到标题化合物D264(2.1g，产率34％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.60(s，1H)，8.15(s，1H)，4.19-4.14(m，1H)，4.04-3.88(m，4H)，3.50(td，J＝12.3，2.1Hz，1H)，3.19(t，J＝10.2Hz，1H)，2.29-2.23(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)。
描述D265
(±)-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D265)
在-70℃氮气下，向D264(1.90g，8.86mmol)在DCM(70mL)中的溶液中加入DAST(15mL，55.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物通过滴加至饱和NaHCO3溶液(200mL)中淬灭并用DCM(50mL×2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物D265(570mg，产率31％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.29(s，1H)，8.10(s，1H)，4.91(d，J＝48.9Hz，1H)，4.66-4.50(m，1H)，4.33-4.11(m，2H)，3.74-3.51(m，2H)，2.57-2.43(m，1H)，2.19-2.04(m，1H)。
描述D266
(±)-5-氯-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-4-硝基-1H-吡唑(D266)
在-70℃氮气保护下，向D265(650mg，3.00mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1.0M，6.5mL，6.5mmol)。将该反应混合物在-70℃搅拌2小时。加入C2Cl6(3.07g，13.0mmol)的THF(5mL)溶液并将该混合物在-70℃再搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-1:1)纯化，得到标题化合物D266(500mg，67％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.28(s，1H)，5.02-4.87(m，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.81-3.65(m，2H)，2.93-2.86(m，1H)，1.91-1.87(m，1H)。
描述D267
(±)-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D267)
在室温氮气气氛下，向D266(500mg，2.00mmol)、MeB(OH)2(360mg，6.00mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入Na2CO3(636mg，6.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(250mg，0.300mmol)。将该混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-1:1)纯化，得到标题化合物D267(330mg，产率72％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.14(s，1H)，4.75(d，J＝60.0Hz，1H)，4.68-4.48(m，1H)，4.33-4.16(m，2H)，3.76-3.61(m，2H)，2.98-2.90(m，1H)，2.73(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)。
描述D268
(±)-1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D268)
将D267(310mg，1.35mmol)和Pd/C(120mg，10％)在MeOH(15mL)和THF(10mL)中的溶液在室温氢气下搅拌3小时。将该混合物过滤并用MeOH(5mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物D268(250mg，产率93％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.14(s，1H)，4.81-4.43(m，2H)，4.12-4.04(m，2H)，3.78-3.61(m，2H)，2.87-2.70(m，1H)，2.27(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)。
描述D269
(±)-(反式)-3-氟-4-(4-硝基-5-乙烯基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D269)
将D104(700mg，2.01mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(775mg，5.03mmol)、Na2CO3(640mg，6.03mmol)和PdCl2(dppf)(180mg，0.22mmol)在二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液在120℃氮气下搅拌2天。将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩。将残余物倾倒至50mL水中并用EtOAc(50mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D269(400mg，58％)，其为红色油。
LCMS：241[M+H-100]+。tR＝2.24分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.16(s，1H)，6.85-6.95(m，1H)，5.80-5.97(m，2H)，4.82-5.06(m，1H)，4.42-4.65(m，2H)，4.19-4.26(m，1H)，2.72-2.93(m，2H)，2.23-2.37(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D270
(±)-(反式)-3-氟-4-(4-硝基-5-乙烯基-1H-吡唑-1-基)哌啶(D270)
向D269(400mg，1.18mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4M，5mL)。加入后，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并将残余物倾倒至40mL水中并用EtOAc(40mL×2)萃取。将水层用NaOH(aq.，2N，10mL)碱化至pH＝9并用EtOAc(40mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D270(200mg，产率70％)，其为棕色油。
LCMS：241[M+H]+。tR＝1.86分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.17(s，1H)，6.85-6.95(m，1H)，5.81-5.96(m，2H)，4.81-5.07(m，1H)，4.38-4.52(m，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.15-3.19(m，1H)，2.62-2.76(m，2H)，2.04-2.30(m，1H)，1.93-1.98(m，1H)。
描述D271
(±)-(反式)-3-氟-4-(4-硝基-5-乙烯基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D271)
在室温，向D270(200mg，0.83mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(150mg，2.08mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3。然后将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倾倒至40mL饱和Na2CO3水溶液中并用DCM(40mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用C18柱(30-60％ACN/H2O)纯化，得到标题化合物D271(150mg，61％产率)，其为无色油。
LCMS：297[M+H]+。tR＝1.94分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.18(s，1H)，6.84-6.94(m，1H)，5.79-5.95(m，2H)，4.98-5.22(m，1H)，4.60-4.69(m，5H)，4.31-4.44(m，1H)，3.61-3.69(m，1H)，3.21-3.27(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，2.36-2.50(m，1H)，1.90-2.12(m，2H)。
描述D272
(±)-(反式)-5-乙基-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D272)
将D271(150mg，0.51mmol)和Pd/C(10％，50mg)在MeOH(5mL)中的溶液在室温氢气下搅拌2小时。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩，得到标题产物D272(125mg，91％产率)，其为无色油。
LCMS：269[M+H]+。tR＝1.94分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.23(s，1H)，4.88-5.13(m，1H)，4.61-4.67(m，4H)，3.88-3.98(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，2.79-2.84(m，1H)，2.61-2.64(m，2H)，2.32-2.46(m，1H)，1.98-2.11(m，2H)，1.89-1.95(m，1H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)。
描述D273
3-羟基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D273)
向4-硝基-1H-吡唑(8.43g，74.62mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入Cs2CO3和7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(13.5g,67.84mmol)。将该混合物在100℃搅拌。将该混合物真空浓缩并倾倒至水(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-2:1)纯化，得到标题化合物D273(8.7g，41％产率)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，4.50-4.20(m，2H)，4.05-3.92(m，2H)，2.99-2.65(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.46(s，9H)。
描述D274
(±)-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(D274)
在室温，向D273(6.00g，19.2mmol)在DCM(200mL)中的混悬液中分批加入DMP(10.6g，25.0mmol)。将该反应混合物搅拌2小时。将该混合物通过硅藻土过滤并将滤液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用C18快速柱色谱(流动相：从95％水和5％CH3CN到20％水和80％CH3CN)纯化，得到标题化合物D274(4.0g，66％产率)，其为黄色固体。
描述D275
(±)-3,3-二氟-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D275)
在78℃氮气下，向D274(4.00g，12.9mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入DAST(8.31g，51.6mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温过夜。在5℃，将该混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)，然后用50mL水淬灭，然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1-5:1)纯化，得到标题化合物D275(1.65g，38％产率)，其为黄色泡沫。
LCMS：233[M+H-100]+。tR＝2.08分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.29(s，1H)，8.12(s，1H)，4.29-4.71(m，3H)，2.94-3.31(m，2H)，2.18-2.42(m，2H)，1.49(s，9H)。
描述D276
(±)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D276)
在78℃氮气下，向D275(1.40g，4.22mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M在THF，7.6mL，7.6mmol)。将该混合物在该温度搅拌1小时，然后滴加六氯乙烷(2.50g，10.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在78℃进一步搅拌30min。在将冰浴移去之后，将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)，然后用50mL水淬灭。将该混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将溶剂真空蒸发并用硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1-5:1)纯化，得到标题化合物D276(1.13g，73％产率)，其为黄色泡沫。
LCMS：267[M+H-100]+。tR＝1.77分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.25(s，1H)，4.69-4.83(m，1H)，4.17-4.42(m，2H)，3.34-3.55(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，2.54-2.68(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D277
(±)-3,3-二氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D277)
在氮气下，向D276(750mg，2.05mmol)、甲基硼酸(1.1g，18mmol)在二噁烷(12mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(155mg，0.210mmol)，然后加入Na2CO3(2M，3.1mL，6.2mmol)。将该混合物回流搅拌1天。将该反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将溶剂真空蒸发并用硅胶柱色谱(PE:EA＝30:1-5:1)纯化，得到标题 化合物D277(480mg，67％产率)，其为黄色泡沫。
LCMS：247[M+H-100]+。tR＝1.74分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.15(s，1H)，4.40-4.55(m，1H)，4.18-4.35(m，1H)，3.43-3.56(m，1H)，3.22-3.38(m，1H)，2.56-2.73(m，4H)，2.11-2.21(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D278和D279
对映体1：3,3-二氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D278)
对映体2：3,3-二氟-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D279)
将D277(480mg，1.39mmol)在HCl/二噁烷(4M，10mL)中的混合物在室温搅拌1小时，然后真空蒸发得到白色固体(LCMS：247[M+H]+。tR＝1.79分钟。(LCMS条件3)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.90(宽单峰，2H)，8.35(s，1H)，5.38-5.46(m，1H)，3.70-3.97(m，2H)，3.45-3.49(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，2.64-2.77(m，4H)，2.24-2.33(m，1H)。将中间体(350mg，1.24mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(786mg，10.9mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温搅拌30min。分批加入NaBH(OAc)3(1.18g，5.56mmol)。将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(50mL)淬灭，然后用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将溶剂真空蒸发并用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1-1:1)纯化，得到标题化合物，其为黄色泡沫(250mg，66％产率)，将其用手性HPLC分离，得到标题化合物D278(75mg，tR＝6.627，100％ee)和D279(130mg，tR＝7.895，100％ee)，其为白色泡沫。
LCMS：303[M+H]+。tR＝1.82分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.15(s，1H)，4.61-4.72(m，4H)，4.33-4.42(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.05-3.15(m，2H)，2.77-2.85(m，1H)。2.70(s，3H)，2.43-2.56(m，1H)，2.34(t，J＝11.4Hz，1H)，2.10-2.17(m，1H)。
描述D280
对映体1：1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D280)
将D278(100mg，0.330mmol)和Pd/C(10％，20mg)在MeOH(5mL)中的混合物在氢气氛下(气球)搅拌3小时。将该反应混合物过滤并将滤液真空蒸发，得到标题化合物D280，其为白色固体(70mg，78％产率)。
LCMS：273[M+H]+。tR＝1.63分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.20(s，1H)，4.42-4.70(m，5H)，3.68-3.76(m，1H)，2.96-3.13(m，2H)，2.59-2.73(m，1H)，2.38-2.52(m，1H)，2.21-2.31(m，4H)，1.93-2.02(m，1H)。
描述D281
对映体2：1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D281)
将D279(170mg，0.560mmol)和Pd/C(10％，50mg)在MeOH(5mL)中的混合物在氢气氛下(气球)搅拌2小时。将该反应混合物过滤并将滤液真空蒸发，得到标题化合物D281(80mg，52％产率)，其为白色固体。
LCMS：273[M+H]+。tR＝1.63分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.20(s，1H)，4.41-4.70(m，5H)，3.66-3.78(m，1H)，2.90-3.15(m，2H)，2.58-2.75(m，1H)，2.38-2.51(m，1H)，2.21-2.36(m，4H)，1.90-2.03(m，1H)。
描述D282
(±)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟哌啶(D282)
向D276(750mg，2.05mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入HCl/二噁烷溶液(4N，10mL)。然后该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物浓缩得到标题化合物D282(650mg)，其为黄色固体。
LCMS：267[M+H]+。tR＝1.30分钟。(LCMS条件3)
描述D283和D284
对映体1：4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D283)
对映体2：4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D284)
在两个单独制备中，向D282(100mg，0.376mmol和550mg，2.07mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(135mg，1.88mmol和1.50g，20.7mmol)在DCE(10mL和50mL)中的搅拌溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(238mg，1.13mmol和2.18g，10.35mmol)。将该反应混合物在室温搅拌(过夜和持续15小时)。将该混合物用NaHCO3溶液(50mL和100mL)淬灭并用CH2Cl2(50mL×3和50mL×4)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1-1:1)纯化，得到所需产物(60mg和350mg)，其为无色到黄色固体。然后将这两次制备物合并并通过手性HPLC(Chiralpak IA 5um 4.6*250mm，MeOH/EtOH：50/50，1.0mL/min)分离，得到标题化合物D283(120mg，tR＝9.694)和D284(120mg，tR＝11.664)，其为黄色固体。
LCMS：323[M+H]+。tR＝1.85分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.24(s，1H)，4.72-4.60(m，4H)，3.81-3.72(m，1H)，3.24-3.02(m，2H)，2.84-2.71(m，1H)，2.57-2.44(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)。
描述D285
对映体1：5-氯-1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D285)
向D283(120mg，0.373mmol)在EtOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入铁粉(104mg，1.86mmol)和NH4Cl(100mg，1.86mmol)。然后将该反应混合物加热至45℃并搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，过滤，用EtOH(80mL)洗涤。将该合并的滤液浓缩，得到标题化合物D285(100mg)，其为红色固体。
LCMS：293[M+H]+。tR＝1.57分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.31(s，1H)，4.67-4.63(m，4H)，4.49-4.43(m，1H)，3.77-3.73(m，1H)，3.12-2.97(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.53-2.41(m，1H)，2.35-2.27(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)。
描述D286
对映体2：5-氯-1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(D286)
向D284(120mg，0.373mmol)在EtOH(20mL)和H2O(20mL)中的溶液中加入铁粉(104mg，1.86mmol)和NH4Cl(100mg，1.86mmol)。然后将该反应混合物加热至45℃并搅拌过夜。该反应混合物冷却至室温，过滤，用EtOH(80mL)洗涤。将该合并的滤液浓缩，得到标题化合物D286(100mg)，其为红色固体。
LCMS：293[M+H]+。tR＝1.57分钟。(LCMS条件3)
描述D287
(R)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D287)
在室温在氮气下，向(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，22.4mmol)、4-硝基-1H-吡唑(2.53g，22.4mmol)、PPh3(11.7g，44.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(9.05g，44.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用H2O(100mL)淬灭并浓缩。将该残余物用EtOAc(100mL×3)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，然后用C18柱色谱纯化，得到标题化合物D287(2.67g，40％产率)，其为红色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.17-3.08(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.79-1.60(m，2H)，1.47(s，9H)。
描述D288
(R)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D288)
在-70℃氮气下，向D287(1.20g，4.05mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢加入LiHMDS(1M在THF，8mL，8mmol)。将该反应混合物在-70℃搅拌45分钟并将六氯乙烷(1.80g，7.60mmol)在THF(5mL)中的溶液在-78℃加入。将该反应混合物在-70℃搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D288(1.2g，90％产率)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.17(s，1H)，4.40-4.06(m，3H)，3.18(t，J＝11.4Hz，1H)，2.82(td，J＝11.4，2.4Hz，1H)，2.17-2.09(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.46(s，9H)。
描述D289
(R)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D289)
将D288(1.20g，3.62mmol)、甲基硼酸(2.17g，36.2mmol)、Na2CO3(3.84g，36.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(440mg，0.543mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(5 mL)中的混合物在100℃氮气下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D289(900mg，90％产率)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.09(s，1H)，4.27-4.03(m，3H)，3.15(t，J＝11.4Hz，1H)，2.78(t，J＝12.4Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.28-2.18(m，1H)，2.16-2.02(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.68-1.54(m，1H)。
描述D290
(R)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(D290)
在室温，向3N HCl/二噁烷(15mL)溶液中加入D289(900mg，8.98mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到标题产物D290(700mg98％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.25(宽单峰，2H)，8.33(s，1H)，4.79(宽单峰，1H)，3.45(dd，J＝11.1，3.3Hz，1H)，3.28-3.20(m，2H)，3.02～2.92(m，1H)，2.66(s，3H)，2.09～1.90(m，4H)。
描述D291
(R)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D291)
向D290(500mg，2.03mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(1.46g，20.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(2.16g，10.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用NaHCO3溶液(15mL)淬灭并用DCM(30mL×2)萃取。将DCM用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(EtOAc)纯化，提供标题产物D291(400mg，产率74％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.07(s，1H)，4.70-4.55(m，4H)，4.35-4.25(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，2.86-2.76(m，2H)，2.68(s，3H)，2.40(t，J＝10.5Hz，1H)，2.02-1.71(m，5H)。
描述D292
(R)-5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D292)
将D291(400mg，1.50mmol)和Pd/C(200mg，10％湿重)在MeOH(30mL)中的溶液在30℃氢气下搅拌。将该混合物过滤并用MeOH(5mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物D292(300mg，85％产率)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.15(s，1H)，4.69-4.56(m，4H)，4.18～4.08(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，2.85-2.74(m，2H)，2.32(t，J＝10.8Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.97-1.71(m，5H)。
描述D293
(S)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D293)
在室温氮气保护下，向(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g，24.7mmol)、4-硝基-1H-吡唑(2.80g，24.7mmol)、PPh3(13.0g，49.4mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入DIAD(10.0g，49.4mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物用H2O(100mL)淬灭并浓缩。将该残余物用EA(100mL×3)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)和C18快速柱色谱纯化，得到标题化合物D293，其为红色油(3.10g，42％产率)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.26(s，1H)，8.08(s，1H)，4.28-4.19(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.16-3.07(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.79-1.60(m，2H)，1.47(s，9H)。
描述D294
(S)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D294)
在-70℃氮气气氛下，向D293(1.20g，4.05mmol)在THF(30mL)中的溶液 中缓慢加入LiHMDS(1M在THF，8mL，8mmol)。将该反应混合物在此温度搅拌45分钟。在-78℃加入在THF(5mL)中的六氯乙烷(1.80g，7.60mmol)。将该反应混合物在此温度搅拌1小时，然后用NH4Cl水溶液(5mL)淬灭。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D294(1.1g，83％产率)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.17(s，1H)，4.42-4.07(m，3H)，3.18(t，J＝12.0Hz，1H)，2.82(td，J＝12.0，2.4Hz，1H)，2.17-2.09(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.46(s，9H)。
描述D295
(S)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D295)
向D294(1.10g，3.32mmol)、甲基硼酸(1.72g，33.2mmol)、Na2CO3(3.50g，33.2mmol)在二噁烷(40mL)和H2O(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(407mg，0.498mmol)。将该混合物在100℃氮气下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D295(830mg，81％产率)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.09(s，1H)，4.23-4.03(m，3H)，3.15(t，J＝11.7Hz，1H)，2.78(t，J＝11.7Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.26-2.19(m，1H)，2.18-2.02(m，1H)，1.93-1.86(m，1H)，1.68-1.53(m，1H)。
描述D296
(S)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(D296)
在室温，向3N HCl/二噁烷(15mL)的溶液中加入D295(830mg，2.68mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，得到标题化合物D296(600mg 91％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.39(宽单峰，2H)，8.32(s，1H)，4.91-4.77(m，1H)，3.44(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，3.32-3.14(m，2H)，3.02-2.88(m， 1H)，2.66(s，3H)，2.09-1.90(m，4H)。
描述D297
(S)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D297)
向D296(500mg，2.03mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(1.46g，20.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(2.16g，10.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后用NaHCO3(15mL)淬灭并用DCM(30mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用柱(EA)纯化，得到标题化合物D297(400mg，产率74％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.07(s，1H)，4.70-4.55(m，4H)，4.35-4.25(m，1H)，3.61-3.52(m，1H)，2.86-2.76(m，2H)，2.68(s，3H)，2.40(t，J＝10.5Hz，1H)，2.02-1.86(m，5H)。
描述D298
(S)-5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D298)
向D297(350mg，1.31mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd/C(200mg，10％湿重)。将该反应混合物在室温1atm H2下搅拌2小时。将该混合物过滤并用MeOH(5mL)洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物D298(283mg，91％产率)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.15(s，1H)，4.69-4.56(m，4H)，4.19-4.09(m，1H)，3.58-3.49(m，1H)，2.85-2.74(m，2H)，2.33(t，J＝10.5Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.97-1.73(m，5H)。
描述D299
3-(苄基氧基)-1-甲基环丁醇(D299)
在-78℃，将甲基溴化镁(34.0mL，34.0mmol)滴加至3-(苄基氧基)环丁酮(4g，22.70mmol)在甲苯(40mL)和THF(4.00mL)中的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌1小时。然后将该反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用C18柱色谱(0.05％TFA在水中)纯化，得到标题化合物D299(800mg，4.16mmol，18.33％产率)。
描述D300
1-(3-(苄基氧基)-1-甲基环丁基)-4-硝基-1H-吡唑(D300)
向4-硝基-1H-吡唑(471mg，4.16mmol)、三苯基膦(2183mg，8.32mmol)、D299(800mg，4.16mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入DIAD(1.618mL，8.32mmol)并将该混合物在室温搅拌3天。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(20％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D300。
LCMS：288[M+H]+。tR＝3.742分钟。(LCMS条件1)
描述D301
1-(3-(苄基氧基)-1-甲基环丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑(D301)
在-78℃，向D300(1200mg，4.18mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加LiHMDS(6.26mL，6.26mmol，1M在THF)，持续1小时。然后加入六氯乙烷(1483mg，6.26mmol)的THF(5mL)溶液并将该反应混合物在-78℃搅拌2小时。将该反应溶液倾倒至饱和NH4Cl(30mL)中并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(20％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D301(1g，3.11mmol，74.4％产率)。
LCMS：322[M+H]+。tR＝4.090分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，7.34(m，5H)，4.85(m， 1H)，4.44(s，2H)，4.10(m，1H)，3.16(m，2H)，1.70(s，3H)。
描述D302
1-(3-(苄基氧基)-1-甲基环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(D302)
将D301(900mg，2.80mmol)、甲基硼酸(1172mg，19.58mmol)、磷酸钾(1781mg，8.39mmol)和PdCl2(dtbpf)(182mg，0.280mmol)在DMF(8mL)和水(2mL)中的混合物在100℃微波下照射1h。将该混合物用乙酸乙酯稀释并加入水。分离各层并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(20％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D302(1050mg，3.48mmol)。
LCMS：302[M+H]+。tR＝3.87分钟。(LCMS条件1)
描述D303
3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基环丁醇(D303)
将D302(230。mg，0.763mmol)和Pd/C(81mg，0.076mmol)在甲醇(10mL)中的混合物在室温氢气下搅拌16小时。过滤后，将滤液浓缩，得到标题化合物D303(120mg，0.662mmol，87％产率)。
LCMS：182[M+H]+。tR＝3.32分钟。(LCMS条件1)
描述D304
3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基环丁醇(D304)
向D303(431mg，2.378mmol)在异丁醇(12mL)中的溶液中加入碳酸钾(986mg，7.13mmol)、Pd2dba3(218mg，0.238mmol)、D1(470mg，2.378mmol)、X-phos(227mg，0.476mmol)。将所得反应混合物在110℃微波照射1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用硅胶快速色谱(30％MeOH在DCM中)纯化，得到标题化合物D304(650mg，1.898mmol，80％产率)。
LCMS：343[M+H]+。tR＝2.25分钟。(LCMS条件1)
描述D305
1-甲基-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(D305)
在0℃，向3-甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(13.5g，68.5mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入m-CPBA(23.6g，137mmol)，持续40min。将该混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至饱和Na2CO3(50mL)溶液，然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1-6:1)纯化，得到标题化合物D305(9.70g，产率66％)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ3.69-3.54(m，2H)，3.32-3.20(m，2H)，3.09(t，J＝1.8Hz，1H)，2.06-1.81(m，2H)，1.43(s，9H)，1.33(s，3H)。
描述D306
(±)-(反式)-3-羟基-3-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D306)
向4-硝基-1H-吡唑(5.66g，50.1mmol)在DMF(500mL)中的溶液中加入Cs2CO3(29.7g，91.1mmol)和D305(9.70g，45.5mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌48小时。将该混合物真空浓缩，倾倒至水(100mL)中，用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用乙醚(200mL)研磨，得到标题化合物D306(8.1g，产率54％)， 其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，4.53-4.35(m，1H)，4.23(t，J＝8.4Hz，1H)，4.16-4.04(m，1H)，3.78-3.66(宽单峰，1H)，3.00-2.85(m，2H)，2.17-2.12(m，2H)，1.48(s，9H)，0.96(s，3H)。
描述D307
(±)-(顺式)-3-氟-3-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D307)
在78℃氮气下，向D306(8.10g，24.8mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入DAST(12.0g，74.55mmol)，持续30min。将该反应混合物在室温搅拌过夜。在5℃，将所得混合物用饱和NaHCO3溶液(300mL)淬灭，然后用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝8:1-5:1)纯化，得到标题化合物D307(4.5g，55％产率)，其为白色固体。
LCMS：273[M+H-55]+。tR＝2.622分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.23(s，1H)，8.10(s，1H)，4.40-4.18(m，3H)，3.08-2.91(m，2H)，2.47-2.33(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.48(s，9H)，1.15(d，J＝22.8Hz，3H)。
描述D308
(±)-(顺式)-4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-3-氟-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(D308)
在78℃氮气下，向D307(4.2g，12.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1M在THF，19.2mL，19.2mmol)，持续1小时。然后滴加六氯乙烷(6.06g，25.6mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并浓缩，得到 黄色固体，将其用硅胶柱色谱(PE:EA＝8:1-5:1)纯化，得到标题化合物D308(4.2g，产率85％)，其为黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.21(s，1H)，4.74-4.63(m，1H)，4.26-4.09(m，2H)，3.24-3.08(m，2H)，2.42-2.30(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.48(s，9H)，1.26(d，J＝22.8Hz，3H)。
描述D309
(±)-(顺式)-3-氟-3-甲基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D309)
在氮气下，向D308(2.10g，5.8mmol)、甲基硼酸(0.696g，11.6mmol)在二噁烷/H2O(12mL/8mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(0.520g，0.580mmol)，然后加入Na2CO3(1.84g，17.4mmol)。将该混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物真空浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝8:1-5:1)纯化，得到标题化合物D309(1.7g，产率89％)，其为白色固体。
LCMS：287[M-55]+。tR＝2.458分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.11(s，1H)，4.41-4.17(m，3H)，3.13-2.95(m，2H)，2.70(s，3H)，2.59-2.43(m，1H)，2.01-1.93(m，1H)，1.48(s，9H)，1.23(d，J＝23.1Hz，3H)。
描述D310
(±)-(顺式)-3-氟-3-甲基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(D310)
向D309(1.00g，2.92mmol)在MeOH(24mL)中的溶液中加入浓HCl(12mL)。将该混合物在室温搅拌30min，然后用Na2CO3酸化至pH＝10。将该混合物用EA(30mL×3)萃取，真空浓缩，得到标题化合物D310(700mg，产率99％)，其为黄色油。
LCMS：243[M+H]+。tR＝0.645分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.11(s，1H)，4.38-4.29(m，1H)，3.29-3.15(m， 2H)，2.89-2.71(m，2H)，2.69(d，J＝1.5Hz，3H)，2.52-2.38(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.29(d，J＝23.7Hz，3H)。
描述D311和D312
对映体1:(顺式)-3-氟-3-甲基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D311)
对映体2:(顺式)-3-氟-3-甲基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D312)
将D310(700mg，2.89mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(500mg，6.93mmol)在DCE(20mL)中的混合物分批加入NaBH(OAc)3(3.10g，14.4mmol)中。将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭，然后用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层真空浓缩并用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-1:1)纯化，得到外消旋体，将其用手性HPLC进一步分离，得到标题化合物D311(tR＝5.953min，260mg)和D312(tR＝6.759min，250mg)，其为白色固体。
LCMS：299[M+H]+。tR＝2.276分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.12(s，1H)，4.71-4.57(m，4H)，4.31-4.21(m，1H)，3.66-3.56(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.83-2.80(m，1H)，2.68(d，J＝1.5Hz，3H)，2.22-2.04(m，2H),1.97-1.93(m，1H)，1.36(d，J＝23.7Hz，3H)。
描述D313
对映体1：(顺式)-1-(3-氟-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(D313)
将D311(210mg，0.705mmol)和Pd/C(10％，42mg)在MeOH/THF(10mL/10mL)中的混合物在氢气氛下(气球)搅拌过夜。将该反应混合物过滤并 将滤液真空浓缩，得到标题化合物D313，其为白色固体(189mg，产率99％)。
LCMS：269[M+H]+。tR＝1.726分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.19(s，1H)，4.69-4.56(m，4H)，4.15-4.05(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.66-2.49(m，3H)，2.18(d，J＝0.9Hz，3H)，2.17-1.91(m，3H)，1.30(d，J＝23.7Hz，3H)。
描述D314
对映体2：(顺式)-1-(3-氟-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H吡唑-4-胺(D314)
将D312(250mg，0.84mmol)和Pd/C(10％，50mg)在MeOH/THF(10mL/10mL)中的混合物在氢气氛下(气球)搅拌过夜。将该反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到标题化合物D314，其为白色固体(240mg，产率99％)。
LCMS：269[M+H]+。tR＝1.726分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.17(s，1H)，4.69-4.54(m，4H)，4.13-4.02(m，1H)，3.61-3.53(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，2.72-2.46(m，3H)，2.16(d，J＝0.9Hz，3H)，2.13-1.90(m，3H)，1.28(d，J＝23.7Hz，3H)。
描述D315
(±)-2-羟基吗啉-4-甲酸叔丁酯(D315)
向吗啉-2-醇盐酸盐(2.00g，14.3mmol)在乙酸乙酯(80mL)中的混悬液中加入(BOC)2O(4.65g，21.5mmol)和DIPEA(5.53g，42.9mmol)。将所得混合物在氮气下回流过夜。加入水(50mL)并将该反应混合物在室温搅拌10min。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D315(3.45g)，其为淡黄色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ4.91-4.87(m，1H)，4.03-3.96(m，1H)，3.68(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，3.62-3.45(m，2H)，3.36-3.28(m，1H)，3.18(dd，J＝13.2和5.4Hz，1H)，2.99(d，J＝5.4Hz，1H)，1.47(s，9H)。
描述D316
(±)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(D316)
在0℃在氮气下，向D315(3.27g，16.1mmol)、4-硝基-1H-吡唑(1.82g，16.1mmol)、PPh3(6.33g，24.2mmol)在无水THF(65mL)中的溶液中加入DIAD(4.89g，24.2mmol)。将所得黄色混合物在室温搅拌2天。将该反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝12:1)纯化并用C18(20-40％CH3CN/H2O)进一步纯化，得到标题化合物D316(2.4g，产率50％)，其为白色浓稠的油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.39(s，1H)，8.12(s，1H)，5.48(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.82-3.72(m，2H)，3.61(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H)，3.38-3.30(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D317
(±)-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(D317)
在-70℃氮气下，向D316(474mg，1.59mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiHMDS(3.18mL，1M)。将所得黄色溶液在-65℃以下搅拌1小时。然后在65℃加入C2Cl6(753mg，3.18mmol)在THF(2mL)中的溶液并将该混合物在-65℃以下搅拌另外1小时。将该反应混合物用NH4Cl(20mL，饱和的)淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物D317(470mg，产率89％)，其为白色固体。
LCMS：tR＝2.04分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.21(s，1H)，5.56(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，4.17-4.06(m，1H)，4.03-3.97(m，1H)，3.87-3.72(m，3H)，3.31-3.22(m，1H)，1.49(s，9H)。
描述D318
(±)-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吗啉(D318)
向D317(160mg，0.48mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中加入ZnBr2(216mg，0.96mmol)。将所得混合物在室温氮气下搅拌过夜。将该反应混合物用Cs2CO3溶液(10mL，pH～12)淬灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物D318(110mg，产率100％)，其淡黄色油。
LCMS：233[M+H]+。tR＝1.88分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，5.66(dd，J＝5.4，3.3Hz，1H)，3.83-3.77(m，2H)，3.61(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.5和3.3Hz，1H)，3.05(t，J＝4.8Hz，2H)。
描述D319
(±)-2-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉(D319)
向D318(110mg，0.48mmol)在DCM(3mL)和MeOH(5mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.3mL)。将所得混合物在室温搅拌2小时。然后加入NaBH3CN(151mg，2.4mmol)并将该混合物在室温搅拌2天。将该反应混合物用Cs2CO3溶液(20mL，pH～12)处理并用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18(15-40％CH3CN在H2O中)纯化，得到标题化合物D319(26mg，产率19％)，其淡黄色油。
LCMS：289[M+H]+。tR＝2.05分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.19(s，1H)，5.71-5.67(m，1H)，4.73-4.59(m，4H)，4.09-4.05(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，2.88(d，J＝ 6.3Hz，2H)，2.65(d，J＝11.4Hz，1H)，2.28(td，J＝11.4，3.3Hz，1H)。
描述D320
(±)-5-氯-1-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)-1H-吡唑-4-胺(D320)
向D319(105mg，0.36mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入铁粉(101mg，1.80mmol)和NH4Cl(39mg，0.72mmol)的水(3mL)溶液。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18(10-25％CH3CN在H2O中)纯化，得到标题化合物D320(70mg，产率75％)，其为无色油。
LCMS：259[M+H]+。tR＝1.492分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.29(s，1H)，5.52-5.48(m，1H)，4.71-4.61(m，4H)，4.04-3.99(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，2.96-2.84(m，4H)，2.64-2.59(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)。
描述D321
顺式/反式-4-(苄基氧基)-2-溴环己酮(D321)
在冰水冷却下，向4-(苄基氧基)环己酮(8.4g，41.1mmol)在乙醚(200mL)中的冷却溶液中加入溴(2.119mL，41.1mmol)。搅拌1h后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥，浓缩并用硅胶快速色谱(15-25％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D321(10g，35.3mmol，86％产率)。
LCMS：305[M+Na]+。tR＝3.537分钟。(LCMS条件1)
描述D322
顺式/反式-4-(苄基氧基)-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己酮(D322)
将4-硝基-1H-吡唑(4.0g，35.4mmol)、D321(10.02g，35.4mmol)、碳酸钾(9.78g，70.7mmol)在DMF(70mL)中的溶液加热至40℃，持续16小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并加入水。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(40-45％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D322(7.59g，24.07mmol，68.0％产率)。
LCMS：316[M+H]+。tR＝3.824分钟。(LCMS条件1)
描述D323
顺式/反式-1-(5-(苄基氧基)-2,2-二氟环己基)-4-硝基-1H-吡唑(D323)
在-78℃，向D322(7.59g，24.07mmol)在DCM(90mL)中的溶液中滴加DAST(15.90mL，120mmol)。加入后，将该反应混合物温热至室温并再搅拌16小时。将该混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液中并用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(25-30％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D323(6.32g，18.74mmol，78％产率)。
LCMS：338[M+H]+。tR＝3.824分钟。(LCMS条件1)
描述D324
顺式/反式-4,4-二氟-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己醇(D324)
将D323(6.32g，18.74mmol)、三苯基膦(11.57g，33.7mmol)在乙腈(15mL)中的溶液在密闭管中加热至100℃，持续16小时。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(75-85％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D324(4.61g，99％产率)。
LCMS：248[M+H]+。tR＝2.460分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.33(s，1H)，5.05(m，2H)，4.17(宽单峰，1H)，2.46(m，1H)，2.20(m，3H)，1.83(m，1H)，1.70(m，1H)。
描述D325
(±)-4,4-二氟-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己酮(D325)
在0℃，向D324(1.82g，7.36mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(6.25g，14.72mmol)并将该反应混合物温热至室温并搅拌16小时。将该混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(60-70％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D325(1.6g，6.53mmol，89％产率)。
LCMS：246[M+H]+。tR＝3.112分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，8.39(s，1H)，5.45(dt，J＝6.11，13.69Hz，1H)，3.12-3.21(m，1H)，2.97-3.06(m，1H)，2.55-2.62(m，2H)，2.33-2.48(m，2H)。
描述D326和D327
(±)-反式-4-(4,4-二氟-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己基)吗啉(D326)
(±)-顺式-4-(4,4-二氟-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己基)吗啉(D327)
将D325(2.7g，11.01mmol)、吗啉(1.919mL，22.02mmol)、乙酸(0.630mL，11.01mmol)在DCE(150mL)中的溶液在室温搅拌16小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.67g，22.02mmol)并将该混合物再搅拌5小时。将该反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机层干燥，浓缩并用硅胶柱色谱(100％EA)纯化，得到标题化合物D326(1.71g，5.41mmol，49.1％产率)和D327(240mg，0.759mmol，6.89％产率)。
D321：LCMS：317[M+H]+。tR＝2.011分钟。(LCMS条件1)
D322：LCMS：317[M+H]+。tR＝1.929分钟。(LCMS条件1)
描述D328
(±)-反式-4-(3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟环己基)吗啉(D328)
在-78℃，向D326(1.71g，5.41mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加LiHMDS(8.11mL，8.11mmol，1M在THF中)，持续1小时。然后加入在THF(5mL)中的六氯乙烷(1.920g，8.11mmol)并将该反应混合物在-78℃搅拌2小时。将该混合物倾倒至饱和NH4Cl(20mL)中并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(100％EA)纯化，得到标题化合物D328(1.69g，4.82mmol，89％产率)。
LCMS：351[M+H]+。tR＝2.205分钟。(LCMS条件1)
描述D329
(±)-反式-5-氯-1-(2,2-二氟-5-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-胺(D329)
向D328(1.69g，4.82mmol)在水(27mL)中的溶液中加入氯化铵(1.289g，24.09mmol)、铁(1.614g，28.9mmol)和乙醇(18.00mL)。然后将该反应混合物在70℃搅拌1小时并用DCM稀释。将该混合物通过硅藻土过滤并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将水层用DCM进一步萃取并将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D329(1.58g，4.93mmol)。
LCMS：321[M+H]+。tR＝1.153分钟。(LCMS条件1)
描述D330
(±)-顺式-4-(3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-4,4-二氟环己基)吗啉(D330)
在-78℃，向D327(240mg，0.759mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加 LiHMDS(1.138mL，1.138mmol，1M在THF)，持续1小时。然后加入在THF(2mL)中的六氯乙烷(269mg，1.138mmol)并将该反应混合物在-78℃搅拌2小时。将该混合物倾倒至饱和NH4Cl(5mL)并用EA(8mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(55-60％EA在PE中)纯化，得到标题化合物D330(200mg，0.570mmol，75％产率)。
LCMS：351[M+H]+。tR＝2.509分钟。(LCMS条件1)
描述D331
(±)-顺式-5-氯-1-(2,2-二氟-5-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-胺(D331)
向D330(200mg，0.570mmol)在水(9mL)中的溶液中加入氯化铵(153mg，2.85mmol)、铁(191mg，3.42mmol)和乙醇(6mL)。然后将该反应混合物在70℃搅拌1小时并用DCM稀释。将该混合物通过硅藻土过滤并加入饱和碳酸氢钠水溶液。将水层用DCM进一步萃取并将合并的有机层干燥并浓缩，得到标题化合物D331(160mg，0.499mmol，87％，产率)。
LCMS：321[M+H]+。tR＝1.020分钟。(LCMS条件1)
描述D332
4-硝基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑(D332)
向4-硝基-1H-吡唑(2g，17.69mmol)、DIAD(6.88mL，35.4mmol)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(3.08g，19.46mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入Ph3P(9.28g，35.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将残余物再溶于EA。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物D332(4.48g，17.69mmol，100％产率)。
LCMS：254[M+H]+。tR＝2.641分钟。(LCMS条件1)
描述D333
4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己酮(D333)
向D332(4.48g，17.69mmol)在丙酮(30mL)中的溶液中加入HCl(15mL，17.69mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时。将NaHCO3水溶液加至该混合物直至pH～8.0，然后蒸发溶剂。将残余物用水(15mL)稀释并用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物D333(623.2mg，2.98mmol，16.84％产率)。
LCMS：210[M+H]+。tR＝2.020分钟。(LCMS条件2)
描述D334
4-(4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己基)吗啉(D334)
将D333(500mg，2.390mmol)、吗啉(416mg，4.78mmol)和HOAc(5滴)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(557mg，2.63mmol)并将该混合物再搅拌4小时。将该反应混合物使用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～8.0。然后将该混合物用水(15mL)稀释并用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物D334(402.5mg，1.436mmol，60.1％产率)。
LCMS：281[M+H]+。tR＝1.225分钟。(LCMS条件1)
描述D335
4-(4-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环己基)吗啉(D335)
在-78℃氮气下，向D334(458mg，1.634mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LiHMDS(2.451mL，2.451mmol)。在-78℃搅拌1小时后，加入六氯乙烷(580mg，2.451mmol)并将该反应混合物在-78℃再搅拌2小时。加入水(15mL)并将该混合物温热至室温。将该混合物用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机 相用无水硫酸盐干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(EA/PE：0-40％)纯化，得到标题化合物D335(253.8mg，0.806mmol，49.4％产率)。
LCMS：315[M+H]+。tR＝1.955分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，4.57-4.47(m，1H)，3.60(t，J＝4.6Hz，4H)，2.39(宽单峰，3H)，2.20-1.98(m，5H)，1.70-1.60(m，2H)，1.55(t，J＝13.0Hz，2H)。
描述D336
5-氯-1-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-胺(D336)
将D335(253.8mg，0.806mmol)、铁(270mg，4.84mmol)和氯化铵(216mg，4.03mmol)在乙醇(10mL)和水(15.00mL)中的溶液在70℃搅拌19小时。将该混合物通过硅藻土过滤并用DCM萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物D336(202.1mg，0.710mmol，88％产率)。
LCMS：285[M+H]+。tR＝0.54分钟。(LCMS条件1)
描述D337
(2S,4R)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(D337)
向(2S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(50.0g，276mmol)和BnBr(48.0g，276mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入TEA(92.0g，911mmol)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D337(40.0g，62％)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.31-7.22(m 5H)，4.45-4.41(m，1H)，3.89(d，J＝12.9Hz，1H)，3.67-3.57(m，5H)，3.31(dd，J＝10.2，5.4Hz，1H)，2.46(dd，J＝10.2，3.6Hz，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.10-2.02(m，2H)。
描述D338
(3R,5S)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇(D338)
在冰浴下，向LiAlH4(26.0g，680mmol)在THF(500mL)中的混悬液中滴加D337(40.0g，.170mmol)在THF(240mL)中的溶液。加入后，将所得混合物在室温搅拌过夜。在0℃小心加入水并将该混合物过滤。将滤液用EtOAc(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D338(22.0g，63％)，其为无色油。
LCMS：208[M+H]+。tR＝1.486分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.34-7.23(m，5H)，4.36-4.29(m，1H)，3.98(d，J＝9.9Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.8，3.0Hz，1H)，3.47(d，J＝13.2Hz，1H)，3.40(d，J＝11.4Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.2，5.4Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H)，2.67(宽单峰，1H)，2.37(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H)，2.19-2.04(m，1H)，1.91-1.79(m，2H)。
描述D339
(3R,5R)-1-苄基哌啶-3,5-二醇(D339)
将三氟乙酸酐(19.6mL，138mmol)滴加至D338(22.0g，106mmol)在THF(900mL)中的溶液中，然后冷却至0℃。1小时后，在-78℃滴加TEA(66.0mL，476mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min，然后加热回流60小时。加入2.5M NaOH水溶液(900mL)后，将该混合物在室温搅拌2小时。将该混合物用EtOAc(400mL×3)萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1-10:1)纯化，得到标题化合物D339(16.5g，75％)，其为黄色油。
LCMS：208[M+H]+。tR＝2.052分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.34-7.26(m，5H)，4.03-3.96(m，2H)，3.56(d，J＝2.7Hz，2H)，2.60(d，J＝9.0Hz，2H)，2.37-2.31(m，2H)，2.16(宽单峰，2H)，1.76-1.73(m，2H)。
描述D340
(3R,5R)-3,5-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(D340)
在氮气气氛下，向D339(9.00g，43.0mmol)和(BOC)2O(12.2g，56.5mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，200mg)。然后将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1-0:1)纯化，得到标题化合物D340，其为白色固体(9.00g，95％)。
LCMS：118[M+H-100]+。tR＝1.858分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ4.08-4.05(m，2H)，3.52(宽单峰，2H)，3.29(宽单峰，2H)，1.83(宽单峰，2H)，1.45(s，9H)。
描述D341
(3R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(D341)
向D340(9.00g，41.5mmol)和咪唑(14.1g，207mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入TBSCl(18.7g，124mmol)。将该反应混合物在55℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并将残余物用柱色谱(PE)纯化，得到中间体，其为无色油，将其溶于DCM(200mL)并用TBAF(1.0M在THF中，40mL)处理。将该混合物在室温搅拌1小时并浓缩。将残余物倾倒至水(150mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝8:1)纯化，得到标题化合物D341，其为无色油(5.0g，40％)。
LCMS：232[M+H-100]+。tR＝3.319分钟。(LCMS条件3)
描述D342
(3R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D342)
在0℃氮气气氛下，向D341(2.12g，6.3mmol)和TEA(3.2g，31.7mmol)在DCM(60mL)中的溶液中滴加MsCl(1.45g，12.7mmol)。加入后，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用HCl(1N，50mL)和水(50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物D342(2.2g，85％产率)，其为黄色油。
LCMS：310[M+H-100]+。tR＝3.265分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ4.94(宽单峰，1H)，3.96(宽单峰，1H)，3.79(宽单峰，1H)，3.69(宽单峰，1H)，3.44-3.39(m，1H)，3.05-3.00(m，4H)，2.09(宽单峰，1H)，1.87-1.83(m，1H)，1.46(s，9H)，0.88(s，9H)，0.09(s，6H)。
描述D343
(3R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D343)
向D342(2.6g，6.3mmol)和4-硝基-1H-吡唑(10.0g，88.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(8.50g，26.0mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌2小时。将该混合物倾倒至100mL水中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1-8:1)纯化，得到标题化合物D343(1.1g，41％产率)，其为无色油。
LCMS：371[M+H-56]+。tR＝2.245分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.31(s，1H)，8.08(m，1H)，4.31-4.25(m，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.78(宽单峰，1H)，3.28(t，J＝10.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.36-2.33(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.48(s，9H)，0.86(s，9H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H)。
描述D344
(3R,5S)-3-羟基-5-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D344)
向D343(1.37g，3.21mmol)在THF(25mL)中的溶液中加入TBAF(1.01g，3.86mmol)。将该反应混合物在室温搅拌0.5h。将该混合物浓缩并将残余物倾倒至50mL水中。将该混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D344(1.0g，100％产率)。
LCMS：257[M+H-56]+。tR＝1.52分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.33(s，1H)，8.09(m，1H)，4.38-4.33(m，1H)，3.97(dd，J＝13.6，4.2Hz，1H)，3.90-3.80(m，2H)，3.52(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，3.29-3.21(m，2H)，2.50-2.39(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，1.43(s，9H)。
描述D345
(3S,5S)-3-氟-5-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D345)
在-78℃氮气气氛下，向D344(1.06g，3.40mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加DAST(1.09g，6.80mmol)。将该反应混合物温热至室温并在室温搅拌4小时。将该混合物倾倒至150mL饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc(100mL×2)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝8:1-6:1-4/1)纯化，得到标题化合物D345(500mg，50％产率)。
LCMS：259[M+H-56]+。tR＝1.86分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.38(s，1H)，8.09(m，1H)，4.79-4.64(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.86-3.75(m，2H)，3.61-3.51(m，1H)，2.56-2.40(m，2H)，1.48(s，9H)。
描述D346
(3S,5S)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D346)
在-78℃氮气气氛下，向D345(500mg,1.59mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加LiHDMS(1M在THF，3.18mL，3.18mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌40min。然后滴加在THF(2mL)中的C2Cl6(754mg，3.18mmol)并将该混合物在-78℃搅拌40min。加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)并将该混合物浓缩。将残余物倾倒至20mL水中并用EtOAc(30mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用C18柱(0-100％，ACN/H2O)纯化，得到标题产物D346(440mg，80％产率)，其为黄色油。
LCMS：293[M+H-56]+。tR＝1.80分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.20(s，1H)，4.72-4.54(m，1H)，4.50-4.41(m，2H)，4.29(宽单峰，1H)，3.07(t，J＝12.0Hz，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，1.48(s，9H)。
描述D347
(3S,5S)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟哌啶(D347)
向D346(190mg，0.546mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(7mL,4M)并将该混合物在室温搅拌1小时。将该混合物浓缩并将残余物倾倒至饱和NaHCO3水溶液(15mL)中。将该混合物用EtOAc(15mL×2)萃取并将该萃取物用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物D347(135mg，99％产率)，其为黄色固体。
LCMS：249[M+H]+。tR＝0.48分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.19(s，1H)，4.73-4.54(m，1H)，4.48-4.41(m，1H)，3.36-3.29(m，1H)，3.19-3.16(m，1H)，3.09(dd，J＝12.4，8.8Hz，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)。
描述D348
(3S,5S)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D348)
在室温，向D347(135mg，0.54mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(148mg，2.05mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中分批加入NaBH(OAc)3(536mg，2.57mmol)。加入后，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倾倒至饱和Na2CO3水溶液(40mL)中并用EtOAc(45mL×2)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化，得到标题化合物D348(110mg，66％产率)，其为白色固体。
LCMS：305[M+H]+。tR＝1.38分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.18(s，1H)，4.91-4.80(m，0.5H)，4.73-4.54(m，4.5H)，3.74-3.65(m，1H)，3.17-3.14(m，1H)，2.88-2.85(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.40(t，J＝10.5Hz，1H)，2.27-2.17(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)。
描述D349
5-氯-1-((3S,5S)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D349)
在室温，向D348(110mg，0.361)在EtOH/H2O(8mL/8mL)中的溶液中加入铁粉(80mg，1.44mmol)和NH4Cl(76mg，1.44mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝5-100％)纯化，得到标题化合物D349(60mg，60％产率)，其为无色油。
LCMS：275[M+H]+。tR＝0.54分钟。(LCMS条件3)
描述D350
(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(D350)
在10℃，向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(100g，0.763mol)在MeOH(1L)中的混悬液中缓慢加入SOCl2(115g，0.966mol)。然后将该反应混合物在65℃加热2小时。将该混合物在高真空下浓缩。将残余物用乙醚洗涤，过滤，得到标题化合物D350(138g，100％产率)，其为黄色固体。
LCMS：146[M+H]+。tR＝0.366分钟。(LCMS条件3)
描述D351
(2R,4R)-1-苄基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(D351)
向D350(128g，0.707mol)、三乙胺(236g，2.34mol)在DCM(1.1L)中的混悬液中缓慢加入BnBr(121g，0.708mol)。将该反应混合物回流4小时。将该反应混合物在高真空下浓缩，然后用柱色谱(PE:EA＝10:1-5:1)纯化，得到标题化合物D351(140g，78％产率)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.31-7.22(m，5H)，4.27-4.21(m，1H)，3.86(d，J＝13.2Hz，1H)，3.70(d，J＝13.2Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.35(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，3.17(d，J＝11.2Hz，1H)，3.01(d，J＝11.2Hz，1H)，2.62(dd，J＝9.6Hz，4.0Hz，1H)，2.42-2.34(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)。
描述D352
(2R,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(D352)
在0℃，向D351(30.0g，128mmol)、咪唑(26.4g，383mmol)在DCM(250mL)中的溶液中滴加TBSCl(28.5g，191mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2小时。然后将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(250mL)淬灭，用DCM(200mL ×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在高真空下浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝50:1-8:1)纯化，得到标题化合物D352(42.9g，96％产率)，其淡黄色油。
LCMS：350[M+H]+。tR＝3.072分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.32-7.21(m，5H)，4.38-4.30(m，1H)，3.96(d，J＝13.5Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.62(d，J＝13.5Hz，1H)，3.35(t，J＝7.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝9.9，3.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝9.9，6.6Hz，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，0.85(s，9H)，0.01(s，3H)，0.00(s，3H)。
描述D353
((2R,4R)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(D353)
在0℃，向D352(22.8g，65.2mmol)在THF(340mL)中的溶液中分小份加入LiBH4(2.20g，100mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后室温搅拌2天。加入NaHCO3(200mL)饱和溶液。然后将该混合物浓缩，用EtOAc(200mL×3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在高真空下浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D353(12.6g，60％产率)，其为无色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.34-7.22(m，5H)，4.27-4.25(m，1H)，4.02(d，J＝14.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.46(dd，J＝10.8，1.2Hz，1H)，3.40(d，J＝14.0Hz，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.43(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.90-1.85(m，1H)，0.88(s，9H)，0.04(s，3H)，0.00(s，3H)。
描述D354
(3S,5R)-1-苄基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-3-醇(D354)
在室温，向D353(16.0g，49.8mmol)在THF(415mL)中的溶液中滴加三氟乙酸酐(20.9g，99.7mmol)。将该混合物在0℃搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至-70℃并滴加三乙胺(22.7g，224mmol)。将该反应混合物在-70℃搅拌0.5小时，然后回流3天。加入NaOH溶液(4M，300mL)并将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后在高真空下浓缩。将残余物用EtOAc(300mL×3)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在高真空下浓缩。将该粗产物用柱色谱(PE:EA＝10:1-3:1)纯化，得到标题化合物D354(16.0g，100％产率)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.38-7.25(m，5H)，3.96(宽单峰，1H)，3.85(宽单峰，1H)，3.68(d，J＝13.2Hz，1H)，3.47(d，J＝13.2Hz，1H)，2.98(d，J＝21.6Hz，1H)，2.70-2.32(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，0.91(s，9H)，0.06(s，3H)，0.00(s，3H)。
描述D355
(3R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(D355)
在氮气气氛下，向D354(16.0g，49.8mmol)和BOC2O(14.0g，64.8mmol)在EtOH(114mL)中的混合物中加入Pd/C(10％，2.00g)。然后将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌2天。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到标题化合物D355(15.1g，92％)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ4.01-3.76(m，4H)，3.15-3.07(m，2H)，1.96-1.72(m，2H)，1.52(s，1H)，1.46(s，9H)，0.90(s，9H)，0.12(s，3H)，0.11(s，3H)。
描述D356
(3R,5S)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D356)
在0℃，向D355(5.00g，15.1mmol)、三乙胺(7.60g，75.4mmol)在DCM(67mL)中的溶液中加入MsCl(3.50g，30.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。将该反应混合物用DCM(200mL)稀释，用1M HCl(200mL×2)、盐水洗涤，浓缩，得到标题化合物D356(6.2g，100％产率)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ4.59-4.49(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，4.02(宽单峰，1H)，3.69-3.58(m，1H)，3.14(s，3H)，2.76(t，J＝10.5Hz，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.42-2.39(m，1H)，1.71-1.57(m，1H)，1.46(s，9H)，0.88(s，9H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)。
描述D357
(3R,5R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-5-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D357)
向D356(6.17g，15.0mmol)和4-硝基-1H-吡唑(3.40g，30.0mmol)在DMF(82mL)中的溶液中加入Cs2CO3(20.2g，61.8mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌过夜。将该混合物倾倒至水(400mL)中并用EtOAc(400mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将该粗产物用柱色谱(PE:EA＝10:1-8:1)纯化，得到标题化合物D357(3.8g，59％)，其为黄色油。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，8.08(s，1H)，4.62-4.53(m，1H)，4.36-4.12(m，1H)，4.04(宽单峰，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.44-3.22(m，1H)，3.13(dd，J＝13.5Hz，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.46(s，9H)，0.90(s，9H)，0.10(s，3H)，0.08(s，3H)。
描述D358
(3R,5R)-3-羟基-5-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D358)
向D357(3.7g，8.7mmol)在THF(68mL)中的溶液中加入TBAF溶液(1M在 THF(10.4mL，10.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物浓缩并将残余物用EtOAc(400mL)稀释。将有机层用水(200mL)、盐水洗涤，浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到标题化合物D358(2.7g，100％产率)，其为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.24(s，1H)，8.08(s，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.23-4.17(m，2H)，3.97-3.91(m，1H)，3.37(dd，J＝13.2，10.2Hz，1H)，3.19(d，J＝14.4Hz，1H)，2.35-2.21(m，2H)，，1.46(s，9H)。
描述D359
(3S,5R)-3-氟-5-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D359)
在-70℃氮气气氛下，向D358(2.8g，9.0mmol)在DCM(53mL)中的溶液中滴加DAST(3.60g，22.4mmol)。将该反应混合物温热至室温并在室温搅拌4小时。将该混合物倾倒至200mL饱和NaHCO3水溶液中并用DCM(200mL×2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝10:1-8:1)纯化，得到标题化合物D359(250mg，25％产率)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，5.02-4.86(m，1H)，4.61-4.51(m，1H)，4.41-4.30(m，2H)，3.23-3.01(m，2H)，2.55-2.26(m，2H)，1.48(s，9H)。
描述D360
(3R,5S)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(D360)
在-78℃氮气气氛下，向D359(600mg，1.91mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加LiHDMS(3.82mL,3.82mmol，1M在THF)。加入后，将该反应混合物在-78℃搅拌40min。然后滴加C2Cl6(900mg，3.18mmol)在2mL THF中的溶液并将该混合物在-78℃搅拌40min。在-78℃加入饱和NH4Cl水溶液(10mL) 并将该混合物浓缩。将残余物倾倒至20mL水中并用EtOAc(50mL×3)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝13:1)纯化，得到标题化合物D360(510mg，77％产率)，其为黄色油。
LCMS：294[M+H-55]+。tR＝2.09分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.18(s，1H)，5.14-4.89(m，1H)，4.86-4.75(m，1H)，4.48-4.23(m，2H)，3.26-2.97(m，2H)，2.51-2.30(m，2H)，1.48(s，9H)。
描述D361
(3R,5S)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟哌啶盐酸盐(D361)
向D360(510mg，0.546mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(5mL，4M)并将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该混合物浓缩，得到标题化合物D361(363mg)，其为白色固体。
LCMS：249[M+H]+。tR＝0.48分钟。(LCMS条件3)
描述D362
(3R,5S)-3-(5-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(D362)
在室温，向D361(363mg，1.45mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(528mg，7.30mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(1.84g，8.70mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倾倒至20ml饱和Na2CO3水溶液中并用DCM(30mL×2)萃取。将该萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝3:1-2:1)纯化，得到标题化合物D362(350mg，80％产率)，其为白色固体。
LCMS：305[M+H]+。tR＝1.63分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.17(s，1H)，5.10-4.92(m，2H)，4.71-4.57(m， 4H)，3.75-3.67(m，1H)，3.16-3.07(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.51-2.16(m，4H)。
描述D363
5-氯-1-((3R,5S)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(D363)
在室温，向D362(350mg，0.361)在EtOH/H2O(5mL/5mL)中的溶液中加入铁粉(322mg，5.76mmol)和NH4Cl(305mg，5.76mmol)并将该反应混合物在45℃搅拌1小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将粗产物用C18柱(ACN/H2O＝5-30％)纯化，得到标题化合物D363(230mg，73％)，其为无色油。
LCMS：275[M+H]+。tR＝0.70分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.22(s，1H)，5.07-4.92(m，1H)，4.81-4.61(m，4H)，3.71-3.63(m，1H)，3.07(t，J＝12.0Hz，1H)，2.98-2.90(m，2H)，2.43-2.10(m，4H)。
描述D364
(±)-2-(4-氨基-5-氯-1H-吡唑-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(D364)
向D317(1.0g，3.0mmol)在EtOH(35mL)中的溶液中加入铁粉(840mg，15.0mmol)和NH4Cl(321mg，60mmol)在水(35mL)中。将所得混合物在50℃搅拌3小时。将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(50mL)并在室温搅拌10min，然后分离。将水层用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18(25-40％CH3CN在H2O中)纯化，得到标题化合物D364(650mg，产率72％)，其为红色油。
LCMS：303[M+H]+。tR＝2.15分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.30(s，1H)，5.33(dd，J＝9.6，2.8Hz， 1H)，4.14-4.09(m，1H)，3.97(d，J＝11.2Hz，1H)，3.88(d，J＝12.4Hz，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.11(t，J＝13.2Hz，1H)，2.94(宽单峰，2H)，1.47(s，9H)。
描述D365和D366
对映体1：2-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(D365)
对映体2：2-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(D366)
向D364(650mg，2.15mmol)在二噁烷(90mL)中的溶液中加入D1(1.06g，5.38mmol)、Pd2(dba)3(394mg，0.43mmol)、X-phos(409mg，0.86mmol)和K2CO3(890mg，6.45mmol)。将该反应混合物在100℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并浓缩。将残余物溶于水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18(35-50％CH3CN/H2O)纯化并用手性HPLC进一步分离(Chiralpak IC 5um 4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝60:40，F：1.0mL/min，W：230nm，T＝30℃)，得到标题化合物D365(182mg，产率46％，tR＝6.84min，100％ee)和D366(185mg，产率46％，tR＝12.48min，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：464[M+H]+。tR＝2.63分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.47(s，1H)，8.27(s，1H)，6.82(dd，J＝3.6和2.0Hz，1H)，6.43(dd，J＝3.6和2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，5.43(dd，J＝9.2和2.4Hz，1H)，4.52(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27-4.16(m，1H)，4.14(d，J＝11.2Hz，1H)，3.96-3.73(m，3H)，3.16(J＝12.0Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E1)
将N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D3制备)(100mg，0.234mmol)和氢氧化钠(0.586mL，1.172mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。将残余物倾倒至水中并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E1(12mg，0.042mmol，18.12％产率)，其为黄色固体。
LCMS：273.1[M+H]+。tR＝1.10min。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.66-9.05(m，1H)，7.80(s，1H)，6.69(d，J＝1.5Hz，1H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.53(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.27(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例2和3
1-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E2)
1-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E3)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(200mg，1.012mmol)、1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇和1-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇的混合物(206mg，1.214mmol)、Pd2(dba)3(46.3mg，0.051mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双-(二苯基膦)(58.6mg，0.101mmol)和碳酸钾(420mg，3.04mmol)在2-丁醇(2.0mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到混合物，将其用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱AY-H(4.6*250mm，5um)；柱温40；CO2流速2.4；共 溶剂流速0.6；共溶剂％20；反压120；总流量31；PDA起始波长214；PDA停止波长359)进一步纯化，得到标题化合物E2(30mg，0.086mmol，8.53％产率)和E3(20mg，0.058mmol，5.76％产率)，其为灰色固体。E3的结构是通过在吡唑的5位的甲基(CH3，2.23ppm)和吡唑的N1位的亚甲基(CH2，3.96ppm)之间的NOE效应确定的。
E2：LCMS：331.1[M+H]+，tR＝1.09min。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.69(s，1H)，7.92(s，1H)，6.79(m，1H)，6.43(m，1H)，6.30(s，1H)，4.53(dd，J＝9.0Hz，9.0Hz，2H)，3.98(s，2H)，2.29(s，3H)，1.75(s，1H)，1.47(t，J＝9.0Hz，3H)，1.20(s，6H)。
E3：LCMS：331.1[M+H]+，tR＝1.31min。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.04(s，1H)，7.75(s，1H)，6.71(d，J＝4.0Hz，1H)，6.41(d，J＝4.5Hz，1H)，6.15(s，1H)，4.50(dd，J＝9.0Hz，9.0Hz，2H)，3.96，(s，2H)，2.23(s，3H)，1.89(s，1H)，1.45(t，J＝9.0Hz，3H)，1.20(s，6H)。
实施例4
N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E4)
将N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(其可根据D4制备)(50mg，0.112mmol)和氢氧化钠(1mL，2.0mmol，2M在水中)在甲醇(3mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E4(19mg，0.065mmol，58.0％产率)，其为白色固体。
LCMS：293[M+H]+。tR＝1.278分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.82-8.01(m，1H)，6.86(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例5
1-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E5)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(150mg，0.759mmol)、1-(4-氨基-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(D6)(167mg，0.911mmol)、Pd2(dba)3(35.4mg，0.039mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(44.4mg，0.077mmol)和碳酸钾(319mg，2.307mmol)在2-丁醇(2.0mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物E5(121mg，0.351mmol，46.3％产率)，其为白色固体。
LCMS：344.9[M+H]+。tR＝1.16分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，7.70(s，1H)，6.80(m，1H)，6.16(m，1H)，4.70(s，1H)，4.38(s，2H)，3.83(s，2H)，2.06(s，3H)，1.96(s，3H)，1.30(t，J＝9.0Hz，3H)，1.08(s，6H)。
实施例6
4-乙氧基-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E6)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(150mg，0.759mmol)、1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-胺(其可根据D8制备)(114mg，0.911mmol)、Pd2(dba)3(35.4mg，0.039mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(44.4mg，0.077mmol)和碳酸钾(319mg，2.307mmol)在2-丁醇(3.0mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(20 mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物E6(65mg，0.227mmol，29.9％产率)，其为白色固体。
LCMS：286.9[M+H]+。tR＝1.13分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，7.68(s，1H)，7.80(d，J＝4.5Hz，1H)，6.17(d，J＝4.5Hz，1H)，4.41(dd，J＝9.0Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.02(s，3H)，1.93(s，3H)，1.33(t，J＝9.0Hz，3H)。
实施例7
1-(3-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E7)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(60mg，0.304mmol)、1-(4-氨基-3-氯-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(其可根据D11制备)(60mg，0.316mmol)、Pd2(dba)3(13.90mg，0.015mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(17.57mg，0.030mmol)和碳酸钾(126mg，0.911mmol)在2-丁醇(3.0mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物E7(2.6mg，6.80μmol，2.241％产率)，其为白色固体。
LCMS：351[M+H]+。tR＝1.635分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.33-8.55(m，1H)，8.15(s，1H)，6.85(d，J＝1.3Hz，1H)，6.57(宽单峰，1H)，6.44(d，J＝3.3Hz，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，4.02(s，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23(s，6H)。
实施例8和9
4-乙氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E8)
4-乙氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E9)
将4-乙氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(其根据D12制备)和4-乙氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(其可根据D13制备)的混合物(300mg，0.191mmol)、氢氧化钠(3mL，6.00mmol，2M在水中)在甲醇(15mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。将该混合物浓缩并加入饱和NaHCO3直至pH＝8。将该混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物E8(100mg，0.316mmol，70.8％产率)和E9(25mg，0.079mmol，17.71％产率)，其为白色固体。
E8：LCMS：316.9[M+H]+。tR＝1.26分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.69(宽单峰，1H)，7.85(s，1H)，6.50-6.64(m，1H)，6.37(d，J＝2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16(t，J＝5.3Hz，2H)，3.68(t，J＝5.3Hz，2H)，3.23-3.39(m，3H)，2.26(s，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
E9：LCMS：316.9[M+H]+。tR＝1.25分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ10.05-10.33(m，1H)，7.64(s，1H)，6.41(宽单峰，1H)，6.25-6.34(m，1H)，6.12(s，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11(t，J＝5.5Hz，2H)，3.66(t，J＝5.5Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.21(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例10
N-(1-(2-(3-氮杂-二环-[3.1.0]己-3-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E10)
将N-(1-(2-(3-氮杂双环-[3.1.0]-己-3-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D18制备)(150mg，0.288mmol)和氢氧化钠(0.431mL，0.863mmol，2M在水中)在异丙醇(5mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并加入2N HCl直至pH＝7。将产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E10(40mg，0.109mmol，37.9％产率)，其为白色固体。
LCMS：368[M+H]+。tR＝1.233分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.00-11.25(m，1H)，8.00(s，1H)，7.55(s，1H)，6.85(d，J＝3.0Hz，1H)，6.20(d，J＝3.3Hz，1H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.94(d，J＝8.5Hz，2H)，2.64-2.78(m，2H)，2.28(d，J＝8.0Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.27-1.47(m，5H)，0.53(q，J＝3.5Hz，1H)，0.28(td，J＝7.7，3.8Hz，1H)。
实施例11和12
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E11)
4-乙氧基-N-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E12)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(90mg，0.455mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺和3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺的混合物(41.3mg，0.228mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(41.7mg，0.046mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双-(二苯基膦)和碳酸钾(189mg，1.366mmol)在2-丁醇(3.0mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭，分配在乙酸乙酯(25mL)和水(5mL)之间。将有机层用水洗涤，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤。然后将所得有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E11(16mg，0.047mmol，10.26％产率)和E12(40 mg，0.117mmol，25.7％产率)，其为棕色固体。
E11：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.478分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.94-11.33(m，1H)，8.01(s，1H)，7.60(s，1H)，6.85(d，J＝3.3Hz，1H)，6.20(d，J＝3.0Hz，1H)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H)，4.20-4.39(m，1H)，3.96(dd，J＝10.9，3.6Hz，2H)，3.48(t，J＝11.4Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.03(qd，J＝12.2，4.5Hz，2H)，1.76(dd，J＝12.4，1.9Hz，2H)，1.35(t，3H)。
E12：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.121分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.23(宽单峰，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，6.74-7.02(m，1H)，6.22(d，J＝1.3Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，4.12-4.32(m，1H)，3.84-4.05(m，2H)，3.45(td，J＝11.3，2.3Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.81-2.02(m，4H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例13和14
对映体1：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E13)
对映体2：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E14)
将(±)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(其可根据D19制备)(240mg，0.484mmol)和氢氧化钠(3mL，6.00mmol)在甲醇(15mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。将该混合物浓缩并加入饱和NaHCO3直至pH＝8。将该混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(DCM:MeOH＝8:1)纯化，得到外消旋产物，将其用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱AD-H(4.6*250mm，5um)；柱温39.8；CO2流速1.95；共溶剂流速1.05；共溶剂％35；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)进一步纯化，得到标题化合物E13(30mg，0.088mmol，18.15％产率)和E14(30mg，0.088mmol，18.15％产率)，其为白色固体。
E13：LCMS：342[M+H]+。tR＝1.244分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝3.2分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))。未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(s，1H)，7.58(s，1H)，6.63-6.96(m，1H)，6.20(d，J＝1.3Hz，1H)，4.71-4.96(m，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.00(t，J＝8.3Hz，1H)，2.64-2.76(m，1H)，2.53-2.61(m，2H)，2.26-2.31(m，2H)，2.13-2.26(m，5H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
E14：LCMS：342[M+H]+。tR＝1.237分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝4.9分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(宽单峰，1H)，8.00(s，1H)，7.58(s，1H)，6.85(宽单峰，1H)，6.21(d，J＝1.0Hz，1H)，4.83(m，1H)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H)，3.00(t，J＝8.3Hz，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.53-2.61(m，2H)，2.28(s，3H)，2.12-2.26(m，5H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例15
1-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E15)
将1-(5-氯-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(其可根据D20制备)(40mg，0.079mmol)和氢氧化钠(1mL，2.000mmol，2M在水中)在甲醇(3mL)中的溶液在20℃搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E15(9mg，0.026mmol，32.4％产率)，其为白色固体。
LCMS：352[M+H]+。tR＝1.62分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.99(s，1H)，6.85(d，J＝3.5Hz，1H)，6.13-6.37(m，1H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，4.12(s，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.24(s，6H)。
实施例16和17
对映体1：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E16)
对映体2：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并-[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E17)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(49mg，0.248mmol)、5-甲基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(49.8mg，0.298mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(11.35mg，0.012mmol)、碳酸钾(103mg，0.744mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)-双(二苯基膦)(11.82mg，0.025mmol)在2-丁醇(5mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物用水淬灭，分配在乙酸乙酯(25mL)和水(5mL)之间。将有机层用水洗涤，然后用饱和NaHCO3洗涤。然后，将所得有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；柱温39.8；CO2流速2.4；共溶剂流速0.6；共溶剂％20；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)纯化，得到标题化合物E16(18mg，24.56％产率)和E17(10mg，15.43％产率)，其为白色固体。
E16：LCMS：329[M+H]+。tR＝1.267分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝2.85分钟。(条件：柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95-11.29(m，1H)，8.02(s，1H)，7.60(s，1H)，6.84(d，J＝2.3Hz，1H)，6.20(d，J＝2.8Hz，1H)，4.88-5.00(m，1H)，4.43(d，J＝7.0Hz，2H)，3.90-4.13(m，2H)，3.68-3.90(m，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.18(s，3H)，1.34(t，3H)。
E17：LCMS：329[M+H]+。tR＝1.255分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝4.28分钟。(条件：柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未知绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(宽单峰，1H)，8.06(s，1H)，7.61(s，1H)，6.78-6.96(m，1H)，6.00-6.34(m，1H)，4.89-5.05(m，1H)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H)，3.92-4.10(m，2H)，3.66-3.89(m，2H)，2.29(q，J＝6.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.36(t，3H)。
实施例18和19
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E18)
4-乙氧基-N-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E19)
将4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D21制备)和4-乙氧基-N-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D22制备)的混合物(260mg，0.510mmol)、氢氧化钠(0.510mL，1.020mmol，2M在水中)在THF(5mL)中的溶液在60℃搅拌1小时。将该反应混合物倾倒至EtOAc(20mL)中并用水(3×30mL)萃取。将有机层真空蒸发并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E18(16mg，0.045mmol，8.82％产率)和E19(5mg，0.014mmol，2.76％产率)，其为白色固体。
E18：LCMS：356.3[M+H]+。tR＝1.10分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.12(宽单峰，1H)，7.91(s，1H)，6.67(m，1H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88-4.14(m，1H)，2.97(d，J＝11.3Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，1.96-2.18(m，6H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
E19：LCMS：356.2[M+H]+。tR＝1.27分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.16(宽单峰，1H)，7.69(s，1H)，6.60(m，1H)，6.35(d，J＝1.8Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.05(m，2H)，2.10-2.44(m，10H)，1.90(m，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz， 3H)。
实施例20
4-乙氧基-N-(5-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E20)
将4-乙氧基-N-(5-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D25制备)(40mg，0.078mmol)和氢氧化钠(1mL，2.000mmol，2M在水中)在甲醇(3mL)中的溶液在20℃搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E20(4mg，10.83μmol，13.87％产率)，其为白色固体。
LCMS：359[M+H]+。tR＝1.587分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.47-8.87(m，1H)，7.53(s，1H)，6.75(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，6.39(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，5.98(m.，1H)，4.48(q，J＝7.1Hz，2H)，4.29(tt，J＝11.6，4.0Hz，1H)，4.06-4.16(m，2H)，3.99(s，3H)，3.45-3.58(m，2H)，2.15-2.32(m，2H)，1.85(dd，J＝12.7，2.1Hz，2H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例21
N-(5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E21)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(120mg，0.607mmol)、5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(128mg，0.729mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(27.8mg，0.030mmol)、碳酸钾(168mg，1.214mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(35.1 mg，0.061mmol)在2-丁醇(3mL)中的溶液在120℃微波照射70min。将该反应混合物倾倒至EtOAc(50mL)中并用水(50mL)萃取。将有机层真空蒸发并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E21(50mg，0.148mmol，24.45％产率)，其为白色固体。
LCMS：337[M+H]+。tR＝1.37分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.40(宽单峰，1H)，8.16(s，1H)，6.81(dd，J＝3.4，2.1Hz，1H)，6.43(dd，J＝3.4，2.1Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，4.30(t，J＝5.6Hz，2H)，3.78(t，J＝5.8Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例22
N-(5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E22)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(70mg，0.354mmol)、5-氯-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(79mg，0.390mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(32.4mg，0.035mmol)、碳酸钾(147mg，1.063mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(30.7mg，0.053mmol)在2-丁醇(1mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间。将有机层用水、NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E22(15mg，0.041mmol，11.67％产率)，其为白色固体。
LCMS：343[M+H]+。tR＝1.121分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.29(宽单峰，1H)，8.16(s，1H)，7.82(s，1H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.23(d，J＝3.3Hz，1H)，4.33-4.60(m，3H)，3.98(dd，J＝11.2，3.6Hz，2H)，3.51(t，J＝11.2Hz，2H)，1.92-2.12(m，2H)，1.83(dd，J＝12.5，2.0Hz，2H)，1.35(t，3H)。
实施例23
1-(4-((4-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-6-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E23)
将6-氯-4-乙氧基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(其可根据D2制备8)(200mg，0.941mmol)、1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(159mg，0.941mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(60.3mg，0.066mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(62.8mg，0.132mmol)和碳酸钾(390mg，2.82mmol)在2-丁醇(15mL)中的溶液在100℃微波照射2小时。然后，将该反应混合物过滤，然后通过biotage反相柱(0.1％NH4OH在水中/乙腈)纯化，得到该混合物，将其用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱AS-H(4.6*250mm，5um)；柱温40.4；CO2流速2.25；共溶剂流速0.45；共溶剂％15；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)进一步纯化，得到标题化合物E23(17mg，0.049mmol，31.5％产率)，其为白色固体。
LCMS：346[M+H]+。tR＝1.04分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.89(s，1H)，6.49(s，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，4.11(宽单峰，1H)，3.98(s，2H)，3.96(s，2H)，2.51(s，3H)，2.27(s，3H)，1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，1.19(s，6H)。
实施例24和25
1-(4-((4-(环丙基甲氧基)-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-6-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E24)
1-(4-((4-(环丙基甲氧基)-1H-吡唑并-[3,4-d]-嘧啶-6-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(E25)
将6-氯-4-(环丙基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(其可根据D29制备)(200mg，0.890mmol)、1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、1-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(151mg，0.890mmol)的混合物(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(40.8mg，0.045mmol)、二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(42.4mg，0.089mmol)和碳酸钾(369mg，2.67mmol)在2-丁醇(24mL)中的溶液在100℃微波照射2小时。然后，将该反应混合物过滤，通过biotage反相柱(0.1％NH4OH在水中/乙腈)纯化，得到混合物，将其用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱OZ-H(4.6*250mm，5um)；柱温39；CO2流速2.1；共溶剂流速0.9；共溶剂％30；反压119；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)进一步纯化，得到标题化合物E24(25mg，35.6％)和E25(38mg，50.4％)，其为白色固体。
E24：LCMS：358[M+H]+。tR＝1.07分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.89(s，1H)，7.70(s，1H)，4.51(m，1H)，4.26(d，J＝7.0Hz，2H)，3.98(s，2H)，2.24(s，3H)，1.32(m，1H)，1.21(s，7H)，0.58-0.72(m，2H)，0.37(d，J＝4.8Hz，2H)。
E25：LCMS：358[M+H]+。tR＝1.06分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.91(s，1H)，7.86(宽单峰，1H)，4.29(d，J＝7.3Hz，2H)，4.15(m，1H)，3.98(s，2H)，2.26(s，3H)，1.27-1.45(m，1H)，1.20(s，6H)，0.59-0.75(m，2H)，0.39(q，J＝4.8Hz，2H)。
实施例26和27
4-乙氧基-N-(1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E26)
4-乙氧基-N-(1-(2-氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E27)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(200mg，1.012mmol)、1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(其可根据D32制备)和1-(2-氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺(其可根据D33制备)的混合物(200mg，0.838mmol)、Pd2(dba)3(46.3mg，0.051mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)和碳酸钾(280mg，2.024mmol)在2-丁醇(10mL)中的溶液在100℃微波照射2小时。然后加入水(100mL)并将水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝1:3)纯化并将用Biotage(2M NH4OH在甲醇；40+M Biotage柱)进一步纯化，得到标题化合物E26(35mg，0.115mmol，11.36％产率)和E27(100mg，0.329mmol，32.5％产率)，其为白色固体。
E26：LCMS：305[M+H]+。tR＝1.263分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.70(宽单峰，1H)，7.70(s，1H)，6.44-6.58(m，1H)，6.28-6.40(m，1H)，6.09(s，1H)，4.76(t，J＝4.9Hz，1H)，4.64(t，J＝4.9Hz，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26-4.34(m，1H)，4.14-4.25(m，1H)，2.18-2.28(m，3H)，1.69(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。
E27：LCMS：305[M+H]+。tR＝1.274分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.98(宽单峰，1H)，7.94(s，1H)，6.64-6.73(m，1H)，6.40(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.78(t，J＝4.8Hz，1H)，4.66(t，J＝4.8Hz，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.34(t，J＝4.8Hz，1H)，4.28(t，J＝4.8Hz，1H)，2.22-2.32(m，3H)，1.46(t，3H)。
实施例28
N-(5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E28)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(120mg，0.607mmol)、5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D34制备)(125mg，0.668mmol)、Pd2(dba)3(55.6mg，0.061mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(52.7mg，0.091mmol)和碳酸钾在2-丁醇(1mL)中的溶液在130℃微波照射90min。将该反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间。将有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E28(50mg，0.143mmol，23.61％产率)，其为黄色固体。
LCMS：349[M+H]+。tR＝1.170分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.29(宽单峰，1H)，8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，6.90(dd，J＝3.3，2.3Hz，1H)，6.23(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.66(dd，J＝7.5，6.3Hz，2H)，4.31-4.52(m，6H)，3.38-3.49(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例29
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E29)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(120mg，0.607mmol)、5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D36制备)(112mg，0.668mmol)、Pd2(dba)3(55.6mg，0.061mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(52.7mg，0.091mmol)和碳酸钾在2-丁醇(1mL)中的溶液在130℃微波照射90min。将该反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间。将有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E29(66mg，0.201mmol，33.1％产率))，其为黄色固体。
LCMS：329[M+H]+。tR＝1.441分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.99(s，1H)，7.55(s，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.20(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.65(dd，J＝7.8，6.3Hz，2H)，4.38-4.47(m，4H)，4.24-4.33(m，2H)，3.36-3.45(m，1H)， 2.14-2.21(m，3H)，1.35(t，3H)。
实施例30-31-32-33
对映体1：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E30)
对映体2：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E31)
对映体1：4-乙氧基-N-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E32)
对映体2：4-乙氧基-N-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E33)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(126mg，0.638mmol)、(±)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D39制备)和(±)-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺(其可根据D40制备)(139mg，0.765mmol)的混合物、Pd2(dba)3(55.6mg，0.061mmol)、碳酸钾(264mg，1.913mmol)和(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(30.4mg，0.064mmol)在2-丁醇(4mL)中的溶液在120℃微波照射45min。过滤后，将滤液浓缩并该粗产物用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱AD-H(4.6*250mm，5um)；柱温39.8；CO2流速2.1；共溶剂流速0.9；共溶剂％30；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)纯化，得到标题化合物E30(21mg，0.061mmol，9.62％产率)和E31(21mg，0.061mmol，9.62％产率)，其为白色固体，E32(13mg，0.038mmol，5.95％产率)和E33(19mg，0.055mmol，8.70％产率)，其为黄色固体。
E30：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.329分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝3.53分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，8.00(s，1H)，7.61(s， 1H)，6.78-6.93(m，1H)，6.20(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，4.37-4.51(m，2H)，4.09-4.26(m，1H)，3.87(dd，J＝10.8，2.3Hz，2H)，3.46-3.61(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，2.20(s，3H)，1.92-2.16(m，2H)，1.63-1.82(m，2H)，1.30-1.44(m，3H)。
E31：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.330分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝4.15分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，8.00(s，1H)，7.61(s，1H)，6.85(宽单峰，1H)，6.21(宽单峰，1H)，4.44(q，J＝6.9Hz，2H)，4.05-4.29(m，1H)，3.87(d，J＝10.3Hz，2H)，3.54(t，J＝10.5Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.20(s，3H)，1.94-2.14(m，2H)，1.65-1.83(m，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
E32：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.338分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝5.69分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(宽单峰，1H)，8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，6.75-6.95(m，1H)，6.22(d，J＝1.5Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，4.08-4.23(m，1H)，3.95(dd，J＝10.7，3.1Hz，1H)，3.69-3.85(m，1H)，3.55(t，J＝10.0Hz，1H)，3.40-3.44(m，1H)，1.91-2.22(m，5H)，1.55-1.82(m，2H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)。
E33：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.339分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝7.64分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(宽单峰，1H)，8.06(s，1H)，7.95(s，1H)，6.77-6.95(m，1H)，6.22(d，J＝1.5Hz，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，4.07-4.21(m，1H)，3.95(dd，J＝10.7，3.1Hz，1H)，3.71-3.85(m，1H)，3.55(t，J＝10.0Hz，1H)，3.40-3.45(m，1H)，1.94-2.19(m，5H)，1.57-1.80(m，2H)，1.37(t，3H)。
实施例34
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-胺(E34)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(120mg，0.607mmol)、5-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(102mg，0.668mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(55.6mg，0.061mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双-(二苯基膦)(52.7mg，0.091mmol)和碳酸钾(252mg，1.822mmol)在2-丁醇(1mL)中的溶液在130℃微波照射90min。将该反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间。将有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E34(60mg，0.191mmol，31.4％产率)，其为白色固体。
LCMS：315[M+H]+。tR＝1.445分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(宽单峰，1H)，8.07(s，1H)，7.75(s，1H)，6.80-6.92(m，1H)，6.21(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，5.37-5.62(m，1H)，4.92-4.99(m，2H)，4.84-4.91(m，2H)，4.45(q，J＝7.1Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例35
N-(5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E35)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(120mg，0.607mmol)、5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(116mg，0.668mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、Pd2(dba)3(55.6mg，0.061mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(52.7mg，0.091mmol)和碳酸钾(252mg，1.822mmol)在2-丁醇(1mL)中的溶液在130℃微波照射90min。将 该反应混合物分配在乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)之间。将有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E35(40mg，0.119mmol，19.68％产率)，其为白色固体。
LCMS：335[M+H]+。tR＝1.121分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(宽单峰，1H)，8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，6.75-7.06(m，1H)，6.24(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，5.64(q，J＝6.9Hz，1H)，4.90-4.98(m，4H)，4.45(q，J＝7.0Hz，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例36
(±)-2-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E36)
将(±)-反式-2-(5-氯-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D46制备)(350mg，0.677mmol)和氢氧化钠(1.015mL，2.031mmol，2M在水中)在异丙醇(5mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。将该混合物蒸发并加入2N HCl直至pH＝7。将该产物用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E36(200mg，0.551mmol，81％产率)，其为白色固体。
LCMS：363[M+H]+。tR＝1.548分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.99(s，1H)，6.86(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，4.58-4.68(m，1H)，4.44-4.56(m，3H)，2.00-2.28(m，3H)，1.84-1.97(m，2H)，1.64-1.77(m，1H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例37和38
对映体1：反式-2-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-环戊醇(E37)
对映体2：反式-2-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E38)
由E36的手性分离(共溶剂MeOH；柱IC(4.6*250mm，5um)；柱温40.1；CO2流速2.55；共溶剂流速0.45；共溶剂％15；反压119；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)制备标题化合物E37(50mg，0.132mmol，25.9％产率)和E38(30mg，0.081mmol，15.89％产率)，其为白色固体。
E37：LCMS：363[M+H]+。tR＝1.563分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝5.21分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.99(s，1H)，6.85(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，4.59-4.67(m，1H)，4.45-4.55(m，3H)，2.02-2.29(m，3H)，1.83-1.98(m，2H)，1.65-1.77(m，1H)，1.44(t，3H)。
E38：LCMS：363[M+H]+。tR＝1.349分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝6.28分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.99(s，1H)，6.85(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.5Hz，1H)，4.59-4.69(m，1H)，4.42-4.56(m，3H)，2.00-2.29(m，3H)，1.83-1.99(m，2H)，1.63-1.77(m，1H)，1.44(t，3H)。
实施例39
(±)-2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E39)
将(±)-反式-2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D47制备)(250mg，0.503mmol)和氢氧化钠(0.755mL，1.510mmol，2M在水中)在异丙醇(5mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并加入2N HCl直至pH＝7。将该产物用EtOAc 萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E39(120mg，0.343mmol，68.2％产率)，其为白色固体。
LCMS：343[M+H]+。tR＝1.258分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(宽单峰，1H)，7.98(宽单峰，1H)，7.58(s，1H)，6.85(宽单峰，1H)，6.11-6.25(m，1H)，4.98(d，J＝5.4Hz，1H)，4.45(q，J＝6.9Hz，2H)，4.27-4.35(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，2.20(s，3H)，1.90-2.13(m，3H)，1.70-1.83(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.36(t，3H)。
实施例40和41
对映体1：反式-2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-环戊醇(E40)
对映体2：反式-2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-环戊醇(E41)
由E39的手性-HPLC分离(共溶剂MeOH；柱IC(4.6*250mm，5um)；柱温39.9；CO2流速2.4；共溶剂流速0.6；共溶剂％20；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)制备标题化合物E40(23mg，0.066mmol，20.49％产率)和E41(25mg，0.073mmol，22.73％产率)，其为白色固体。
E40：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.489分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝2.82分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(宽单峰，1H)，7.96(s，1H)，7.56(s，1H)，6.76-6.89(m，1H)，6.19(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.96(d，J＝5.0Hz，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.24-4.34(m，1H)，4.19(m，J＝5.8Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.88-2.12(m，3H)，1.70-1.80(m，2H)，1.50-1.61(m，1H)，1.35(t，3H)。
E41：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.486分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝4.06分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH) 未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(宽单峰，1H)，8.03(宽单峰，1H)，7.56(s，1H)，6.85(d，J＝2.3Hz，1H)，6.18-6.23(m，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.19(q，J＝6.2Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.88-2.13(m，3H)，1.70-1.81(m，2H)，1.50-1.62(m，1H)，1.35(t，3H)。
实施例42和43
对映体1：顺式-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-((2S，4S)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E42)
对映体2：顺式-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-((2S，4S)-2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E43)
将(±)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-甲基-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D51制备)(300mg，0.588mmol)和氢氧化钠(0.588mL，1.175mmol，2M在水中)在THF(2mL)和甲醇(0.500mL)中的溶液在50℃搅拌3小时。冷却后，将该反应混合物倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并真空蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到产物(150mg，0.391mmol，66.6％产率)，将其用手性-HPLC(柱AY-H(4.6*250mm，5um)；移动相：正己烷(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)＝85:15)进一步纯化，得到标题化合物E42(44mg，0.123mmol，29.3％产率)和E43(50mg，0.140mmol，33.3％产率)，其为白色固体。
E42：LCMS：357[M+H]+。tR＝1.21分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝6.61分钟。(条件：柱AY-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.99(宽单峰，1H)，7.66(s，1H)，6.42(宽单峰，1H)，6.30(d，J＝2.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.49(q，J＝7.3Hz，2H)，4.43(t，J＝4.3Hz，1H)，4.21(t，J＝6.1Hz，1H)，4.07-4.16(m，1H)，3.81(dt，J＝11.4，4.2Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.95-2.05(m，2H)，1.85-1.95(m，1H)， 1.64-1.75(m，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(d，3H)。
E43：LCMS：357[M+H]+。tR＝1.21分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝7.99分钟。(条件：柱AY-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.66(宽单峰，1H)，7.68(s，1H)，6.49(宽单峰，1H)，6.32(宽单峰，1H)，6.08(s，1H)，4.41-4.54(m，3H)，4.18-4.28(m，1H)，4.13(td，J＝11.0，2.7Hz，1H)，3.82(dt，J＝11.5，4.2Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.97-2.07(m，2H)，1.87-1.97(m，1H)，1.71(ddd，J＝14.0，9.2，4.9Hz，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.17(d，3H)。
实施例44
N-(5-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E44)
将N-(5-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并-[2,3-d]-嘧啶-2-胺(其可根据D54制备)(40mg，0.077mmol)和氢氧化钠(1mL，2.000mmol，2M在水中)在甲醇(3mL)中的溶液在20℃搅拌2小时。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E44(10mg，0.027mmol，35.5％产率)，其为白色固体。
LCMS：369[M+H]+。tR＝1.67分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.22(宽单峰，1H)，7.61(s，1H)，7.48(s，1H)，6.85(宽单峰，1H)，6.21(宽单峰，1H)，4.61(宽单峰，1H)，4.43(q，J＝6.9Hz，2H)，3.92-4.06(m，2H)，3.50(t，J＝11.8Hz，2H)，1.99-2.18(m，2H)，1.61-1.88(m，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，0.85(m，2H)，0.68(m，2H)。
实施例45
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-胺(E45)
将4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D57制备)(70mg，0.133mmol)和氢氧化钠(0.200mL，0.400mmol)在异丙醇(2mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并加入2N HCl直至pH＝7。然后将该混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E45(25mg，0.065mmol，49.0％产率)，其为白色固体。
LCMS：372[M+H]+。tR＝1.223分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.98(s，1H)，7.55(s，1H)，6.66-6.94(m，1H)，6.19(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，4.09(t，J＝6.7Hz，2H)，3.55(t，J＝4.5Hz，4H)，2.56-2.73(m，2H)，2.41(宽单峰，4H)，2.18(s，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例46
4-乙氧基-2-((5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-甲腈(E46)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(其可根据D27制备)(120mg，0.539mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(117mg，0.647mmol)、碳酸钾(223mg，1.617mmol)、Pd2(dba)3(24.68mg，0.027mmol)和二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)-膦(25.7mg，0.054mmol)在2-丁醇(5mL)中的溶液在120℃微波照射1小时。过滤后，将滤液浓缩并将该粗产物用MDAP(碱性流动相，base mobile phase)纯化，得到标题化合物E46(13mg，0.035mmol，6.56％产率)，其为白色固体。
LCMS：368[M+H]+。tR＝2.637分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.15(宽单峰，1H)，8.33(宽单峰，1H)， 7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，4.41(q，J＝6.7Hz，2H)，4.27(tt，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.89(dd，J＝11.0，3.9Hz，2H)，3.41(t，J＝11.2Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.88-1.99(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.30(t，J＝6.7Hz，3H)。
实施例47和48
4-乙氧基-2-((1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-甲腈(E47)
4-乙氧基-2-((1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-甲腈(E48)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(其可根据D27制备)(170mg，0.764mmol)、1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-胺的混合物(142mg，0.916mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备，作为混合物)、碳酸钾(317mg，2.291mmol)、Pd2(dba)3(35.0mg，0.038mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(36.4mg，0.076mmol)在2-丁醇(5mL)中的溶液在120℃微波照射1小时。过滤后，将滤液浓缩并将该粗产物用反相柱色谱纯化，得到标题化合物E47和E48的混合物(150mg，0.439mmol，57.5％产率)，将其用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱OZ-H(4.6*250mm，5um)；柱温40.3；CO2流速2.25；共溶剂流速075；共溶剂％25；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)进一步纯化，得到E47(10mg，0.029mmol，13.33％产率)，其为黄色固体和E48(45mg，0.132mmol，60.0％产率)，其为棕色固体。
E47：LCMS：342[M+H]+。tR＝1.554分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.66(s，1H)，7.56(s，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(t，J＝5.3Hz，2H)，3.71(t，J＝5.3Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。
E48：LCMS：342[M+H]+。tR＝1.434分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.27(宽单峰，1H)，8.46(宽单峰，1H)， 7.87(d，J＝2.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，4.13(t，J＝5.3Hz，2H)，3.65(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.10(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例49
(S)-4-乙氧基-2-((5-甲基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(E49)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(其可根据D27制备)(100mg，0.449mmol)、(S)-5-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(97mg，0.539mmol)、碳酸钾(186mg，1.348mmol)、Pd2(dba)3(20.57mg，0.022mmol)和二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)-膦(21.41mg，0.045mmol)在2-丁醇(8mL)中的溶液在120℃微波照射1小时。过滤后，将滤液浓缩并将该粗产物用MDAP纯化(碱性流动相)，得到标题化合物E49(35mg，0.096mmol，21.27％产率)，其为白色固体。
LCMS：367[M+H]+。tR＝2.066分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.16(宽单峰，1H)，8.34(宽单峰，1H)，7.78(s，1H)，7.49(s，1H)，4.69-4.84(m，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，2.94(t，J＝8.3Hz，1H)，2.59-2.70(m，1H)，2.47-2.57(m，2H)，2.22(s，3H)，2.12-2.21(m，2H)，2.11(s，3H)，1.30(t，3H)。
实施例50
4-乙氧基-2-((1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-5-甲腈(E50)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(其可根据D27制备)(220 mg，0.988mmol)、1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-胺(170mg，1.186mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、碳酸钾(410mg，2.96mmol)、Pd2(dba)3(45.2mg，0.049mmol)和二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(47.1mg，0.099mmol)在2-丁醇(8mL)中的溶液在100℃微波照射40min。过滤后，将滤液浓缩并将该粗产物用MDAP(碱性流动相)纯化，得到标题化合物E50(17mg，0.052mmol，5.22％产率)，其为白色固体。
LCMS：330[M+H]+。tR＝11.858分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.18(宽单峰，1H)，8.37(宽单峰，1H)，7.78(s，1H)，7.52(s，1H)，4.73(t，J＝4.8Hz，1H)，4.61(t，J＝4.6Hz，1H)，4.41(q，J＝6.7Hz，2H)，4.30(t，J＝4.8Hz，1H)，4.23(t，J＝4.6Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.30(t，3H)。
实施例51
(R)-4-乙氧基-2-((5-甲基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(E51)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(其可根据D27制备)(100mg，0.449mmol)、(R)-5-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(97mg，0.539mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、碳酸钾(186mg，1.348mmol)、Pd2(dba)3(20.57mg，0.022mmol)和二环己基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(21.41mg，0.045mmol)在2-丁醇(8mL)中的溶液微波照射至120℃，持续1小时。过滤后，将滤液浓缩并将该粗产物用MDAP(碱性流动相)纯化，得到标题化合物E51(26mg，0.071mmol，15.80％产率)，其为白色固体。
LCMS：367[M+H]+。tR＝2.184分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.16(宽单峰，1H)，8.34(宽单峰，1H)，7.78(s，1H)，7.49(s，1H)，4.70-4.88(m，1H)，4.24-4.51(m，2H)，2.94(t，J＝8.3Hz，1H)，2.64(td，J＝7.9，5.4Hz，1H)，2.47-2.58(m，2H)，2.22(s，3H)，2.12-2.20(m，2H)，2.11(s，3H)，1.30(t，3H)。
实施例52
3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)-氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁醇(E52)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(90mg，0.455mmol)、3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环丁醇(其可根据D62制备)(91mg，0.546mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(21.71mg，0.046mmol)、碳酸钾(189mg，1.366mmol)和Pd2(dba)3(20.85mg，0.023mmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E52(35mg，0.106mmol，23.17％产率)，其为白色固体。
LCMS：329[M+H]+。tR＝1.180分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.99(s，1H)，7.61(s，1H)，6.73-6.95(m，1H)，6.20(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，5.15(d，J＝5.0Hz，1H)，4.77-4.97(m，1H)，4.44(q，J＝6.9Hz，3H)，2.57-2.72(m，2H)，2.31(ddd，J＝12.4，8.3，3.9Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.29-1.41(m，3H)。
实施例53
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-胺(E53)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(15mg，0.076mmol)、5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(21.52mg，0.091mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(3.62mg，μmol)、碳酸钾(31.5mg，0.228mmol) 和Pd2(dba)3(3.48mg，3.80μmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E53(4mg，10.06μmol，13.26％产率)，其为白色固体。
LCMS：398[M+H]+。tR＝1.245分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(宽单峰，1H)，7.98(s，1H)，7.59(s，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.16-6.22(m，1H)，4.52-4.59(m，2H)，4.37-4.49(m，4H)，4.00-4.15(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，2.81(d，J＝10.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.91-2.06(m，4H)，1.80(d，J＝11.0Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例54
顺式-4-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-环己醇(E54)
将(±)-4-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环己醇(其可根据D65制备)(100mg，0.196mmol)和氢氧化钠(0.196mL，0.392mmol，2M在水中)在THF(5mL)和甲醇(1.250mL)中的溶液在50℃搅拌2小时。冷却后，将该反应混合物倾倒至水(50mL)中并用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E54(4mg，0.011mmol，8.00％产率)，其为白色固体。
LCMS：357[M+H]+。tR＝1.48分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：8.66(宽单峰，1H)，7.73(s，1H)，6.70(宽单峰，1H)，6.38(宽单峰，1H)，6.05(s，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10(宽单峰，1H)，3.90-4.06(m，1H)，2.29-2.51(m，2H)，2.23(s，3H)，1.91-2.07(m，2H)，1.65-1.81(m，4H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例55和56
对映体1：顺式-3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E55)
对映体2：顺式-3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E56)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(230mg，1.164mmol)、(±)-顺式-3-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D70制备)(260mg，1.435mmol)、xantphos(101mg，0.175mmol)、Pd2(dba)3(53.3mg，0.058mmol)和碳酸钾(322mg，2.328mmol)在2-丁醇(10mL)中的溶液在120℃微波照射1小时。然后加入水(10mL)并将该混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝1:2)纯化，得到外消旋产物，将其用手性-HPLC进一步纯化，得到标题化合物E55(65mg，0.190mmol，16.31％产率)和E56(65mg，0.190mmol，16.31％产率)，其为白色固体。(手性-HPLC条件：共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱AD-H(4.6*250mm，5um)；柱温39.9；CO2流速2.1；共溶剂流速0.9；共溶剂％30；反压118；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)
E55：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.48分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝4.59分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(宽单峰，1H)，8.01(s，1H)，7.61(s，1H)，6.76-6.92(m，1H)，6.21(宽单峰，1H)，5.05(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57-4.69(m，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.02-4.22(m，1H)，2.22-2.36(m，1H)，2.17(s，3H)，1.96-2.06(m，2H)，1.91(dt，J＝12.9，6.3Hz，1H)，1.64-1.86(m，2H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)。
E56：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.48分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝5.60分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(宽单峰，1H)，8.01(s，1H)，7.60(s，1H)，6.67-6.97(m，1H)，6.21(宽单峰，1H)，5.04(d，J＝6.0Hz，1H)，4.57 -4.69(m，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.22(m，1H)，2.21-2.34(m，1H)，1.96-2.06(m，2H)，1.91(dt，J＝12.9，6.3Hz，1H)，1.64-1.86(m，2H)，1.36(t，J＝7.0Hz,3H)。
实施例57和58
对映体1：反式-3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E57)
对映体2：反式-3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E58)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(60mg，0.304mmol)、(±)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环戊醇(其可根据D69制备)(50mg，0.276mmol)、xantphos(26.4mg，0.046mmol)、Pd2(dba)3(13.90mg，0.015mmol)和碳酸钾(84mg，0.607mmol)在2-丁醇(3mL)中的溶液在120℃微波照射1小时。然后加入水(10mL)并将该混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶色谱(PE:EA＝1:4)纯化，得到外消旋产物，将其用手性-HPLC进一步纯化，得到标题化合物E57(6mg，0.017mmol，5.66％产率)，其为白色固体和E58(4mg，0.011mmol，3.66％产率)，其为黄色固体。(HPLC条件:共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱AD-H(4.6*150mm，5um)；柱温40.1；CO2流速2.55；共溶剂流速0.45；共溶剂％15；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)
E57：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.426分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝9.78分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.97(s，1H)，7.55(s，1H)，6.71-7.01(m，1H)，6.20(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.74-4.85(m，1H)， 4.64(d，J＝3.5Hz，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，4.34(d，J＝3.0Hz，1H)，2.08-2.23(m，5H)，1.77-2.07(m，3H)，1.56(d，J＝9.3Hz，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
E58：LCMS：343[M+H]+。tR＝1.425分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝10.97分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.97(s，1H)，7.55(s，1H)，6.80-6.87(m，1H)，6.20(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.65(d，J＝3.5Hz，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，4.34(d，J＝3.0Hz，1H)，2.08-2.22(m，5H)，1.77-2.07(m，3H)，1.50-1.64(m，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例59-61
对映体1：4-乙氧基-N-(1-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E59)
对映体2：4-乙氧基-N-(1-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E60)
对映体3：4-乙氧基-N-(1-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E61)
将(±)-4-乙氧基-N-(1-(4-氟-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D74制备)(100mg，0.195mmol)和氢氧化钠(0.292mL，0.584mmol，2M在水中)在异丙醇(2mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂并加入2N HCl直至pH＝7。然后将该混合物用EA萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC柱纯化，得到外消旋化合物，将其用手性-HPLC进一步纯化，得到标题化合物E59(3mg，7.85μmol)、E60(3mg，8.35μmol)和E61(1.5mg，4.17μmol)，其为灰色固体。(HPLC条件：共溶剂EtOH(0.1％DEA)；柱OZ-H(4.6*150mm，5um)；柱温40；CO2流速2.4；共溶剂流速0.6；共溶剂％20；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)
E59：LCMS：360[M+H]+。tR＝1.300分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝3.20分钟。(条件：柱OZ-H(4.6*150mm，5um)；共溶剂EtOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.71(s，1H)，6.82(d，J＝3.5Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)，5.23-5.45(m，1H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，3.41-3.47(m，1H)，3.16-3.29(m，1H)，2.67-2.95(m，3H)，2.45(s，3H)，2.29(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
E60：LCMS：360[M+H]+。tR＝1.320分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝5.09分钟。(条件：柱OZ-H(4.6*150mm，5um)；共溶剂EtOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.71(s，1H)，6.82(d，J＝3.5Hz，1H)，6.30(d，J＝3.5Hz，1H)，5.23-5.45(m，1H)，4.49(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.18-3.28(m，1H)，2.67-2.96(m，3H)，2.45(s，3H)，2.29(s，3H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)。
E61：LCMS：360[M+H]+。tR＝1.301分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝4.03分钟。(条件：柱OZ-H(4.6*150mm，5um)；共溶剂EtOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.07(s，1H)，6.85(d，J＝3.5Hz，1H)，6.32(d，J＝3.3Hz，1H)，5.12-5.43(m，1H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，3.35-3.42(m，1H)，3.05-3.18(m，1H)，2.72-3.01(m，3H)，2.44(s，3H)，2.24(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例62
3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙腈(E62)
将3-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基丙腈(其可根据D78制备)(80mg，0.162mmol)和 N,N-二丁基-N-丙基-1-丁胺(185mg，0.810mmol)在THF(10mL)中的溶液加热回流1小时。然后将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E62(27mg，0.076mmol，46.6％产率)，其为白色固体。
LCMS：340[M+H]+。tR＝1.334分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(宽单峰，1H)，8.05(s，1H)，7.67(s，1H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，6.20(d，J＝3.0Hz，1H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，4.20(s，2H)，2.24(s，3H)，1.30-1.40(m，9H)。
实施例63
(R)-4-乙氧基-N-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E63)
将(R)-4-乙氧基-N-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D81制备)(150mg，0.284mmol)和氢氧化钠(5.00mL，10.00mmol，2N在水中)在异丙醇(5mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂并加入2N HCl直至pH＝7。然后将该混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E63(40mg，0.107mmol，37.7％产率)，其为白色固体。
LCMS：374[M+H]+。tR＝1.303分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(宽单峰，1H)，8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，6.81-6.88(m，1H)，6.20(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，5.07-5.29(m，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72-2.93(m，4H)，2.53-2.68(m，1H)，2.34(q，J＝7.9Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.00-2.15(m，1H)，1.72-1.95(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例64
(S)-4-乙氧基-N-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E64)
将(S)-4-乙氧基-N-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(其可根据D82制备)(150mg，0.284mmol)和氢氧化钠(5.00mL，10.00mmol，2N在水中)在异丙醇(5mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。蒸发溶剂并加入2N HCl直至pH＝7。然后将该混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E63(30mg，0.080mmol，28.3％产率)，其为白色固体。
LCMS：374[M+H]+。tR＝1.299分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(宽单峰，1H)，7.99(s，1H)，7.56(s，1H)，6.77-6.94(m，1H)，6.20(dd，J＝3.1，1.6Hz，1H)，5.04-5.33(m，1H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.73-2.92(m，4H)，2.53-2.69(m，1H)，2.27-2.39(m，1H)，2.18(s，3H)，2.00-2.17(m，1H)，1.74-1.96(m，1H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例65
2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(E65)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(60mg，0.304mmol)、2-(4-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(其可根据D87制备)(46.2mg，0.273mmol)、xantphos(26.4mg，0.046mmol)、K2CO3(84mg，0.607mmol)和Pd2(dba)3(27.8mg，0.030mmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射1小时。将该混合物过滤并浓缩。然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E65(30mg，0.091mmol，29.9％产率)，其为白色固体。
LCMS：331[M+H]+。tR＝1.16分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.45(宽单峰，1H)，7.61(s，1H)，6.48-6.64(m，1H)，6.35(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.42-4.59(m，3H)，3.89(宽单峰，2H)，2.35(s，3H)，1.41-1.49(m，9H)。
实施例66
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E66)
将2-氯-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(其可根据D1制备)(180mg，0.911mmol)、5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(182mg，0.820mmol)(其可根据PCT国际申请WO2012062783制备)、xantphos(79mg，0.137mmol)、Pd2(dba)3(83mg，0.091mmol)和K2CO3(252mg，1.822mmol)在2-丁醇(8mL)中的溶液在120℃微波照射1小时。将该混合物过滤并将该溶液浓缩。将粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E66(45mg，0.113mmol，12.37％产率)，其为白色固体。
LCMS：384[M+H]+。tR＝1.08分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.75(宽单峰，1H)，7.68(s，1H)，6.47(宽单峰，1H)，6.23-6.34(m，1H)，6.08(s，1H)，4.58-4.80(m，5H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.73(quin，J＝6.2Hz，1H)，3.00(t，J＝8.4Hz，1H)，2.78-2.92(m，1H)，2.64(dq，J＝16.2，8.1Hz，2H)，2.26-2.41(m，2H)，2.22(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例67和68
对映体1：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E67)
对映体2：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E68)
由E66的手性-HPLC分离(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱AD-H(4.6*250mm，5um)；柱温39.6；CO2流速2.55；共溶剂流速0.45；共溶剂％15；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)制备标题化合物E67(30mg，0.078mmol，25.8％产率)和E68(30mg，0.078mmol，25.8％产率)，其为白色固体。
E67：LCMS：384[M+H]+。tR＝1.08分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝4.08分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.73(宽单峰，1H)，7.68(s，1H)，6.48(宽单峰，1H)，6.31(宽单峰，1H)，6.08(s，1H)，4.57-4.78(m，5H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(quin，J＝6.3Hz，1H)，2.99(t，J＝8.5Hz，1H)，2.87(td，J＝8.1，4.9Hz，1H)，2.54-2.73(m，2H)，2.25-2.42(m，2H)，2.22(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)。
E68：LCMS：384[M+H]+。tR＝1.08分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝5.96分钟。(条件：柱AD-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.65(宽单峰，1H)，7.69(s，1H)，6.49(宽单峰，1H)，6.31(宽单峰，1H)，6.07(s，1H)，4.57-4.82(m，5H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.72(quin，J＝6.2Hz，1H)，3.00(t，J＝8.4Hz，1H)，2.87(td，J＝8.2，4.8Hz，1H)，2.53-2.72(m，2H)，2.28-2.40(m，2H)，2.22(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例69
反式-2-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(E69)
将(±)-反式-2-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(其可根据D92制备)(300mg，0.559mmol)和N,N-二丁基-N-丙基-1-丁胺(639mg，2.80mmol)在THF(10mL)中的溶液加热回流1小时。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E69(150mg，0.377mmol，67.4％产率)，其为白色固体。
LCMS：383[M+H]+。tR＝1.08分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.62(s，1H)，7.34-7.48(m，1H)，6.74-6.89(m，1H)，6.18(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.61-4.75(m，2H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，2.09-2.31(m，2H)，1.59-1.90(m，5H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，0.75-0.88(m，6H)，0.41-0.58(m，1H)。
实施例70
反式-2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(E70)
将(±)-反式-2-(4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(其可根据D95制备)(400mg，0.783mmol)和N,N-二丁基-N-丙基-1-丁胺(895mg，3.92mmol)在THF(10mL)中的混合物加热回流1小时。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E70(150mg，0.421mmol，53.7％产率)，其为白色固体。
LCMS：357[M+H]+。tR＝1.150分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.77-11.42(m，1H)，8.00(s，1H)，7.57(s，1H)，6.84(宽单峰，1H)，6.19(宽单峰，1H)，4.70(s，1H)，4.27-4.46(m，3H)，2.14-2.31(m，5H)，1.79(宽单峰，3H)，1.63(宽单峰，1H)，1.32(t，J＝7.03Hz，3H)，0.73(s，3H)。
实施例71和72
对映体1:3-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(E71)
对映体2:3-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(E72)
将(±)-反式-3-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)二环-[3.1.0]-己-2-醇(其可根据D102制备)(30mg，0.056mmol)和TBAF(1M在THF)(0.561mL，0.561mmol)在THF(10mL)中的溶液在60℃搅拌4小时。蒸发溶剂并将残余物溶于EA，用水洗涤两次。将有机层干燥并浓缩。将粗产物用C18反相色谱(碱性相)纯化，得到混合物，将其用手性-HPLC进一步纯化(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱IC(4.6*250mm，5um)；柱温39.9；CO2流速2.1；共溶剂流速0.9；共溶剂％30；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)，得到标题化合物E71(4mg，10.51μmol，21.05％产率)和E72(5mg，0.013mmol，26.3％产率)，其为白色固体。
E71：LCMS：381[M+H]+。tR＝1.544分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝3.22分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.45(宽单峰，1H)，7.79(s，1H)，6.62(宽单峰，1H)，6.37(宽单峰，1H)，6.21(s，1H)，4.88-5.05(m，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26-4.43(m，1H)，2.36-2.55(m，1H)，2.17(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，1.56-1.66(m，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，4H)，0.72-0.94(m，4H)，0.52-0.64(m，2H)。
E72：LCMS：381[M+H]+。tR＝1.543分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝3.97分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.14-9.36(m，1H)，7.81(s，1H)，6.66(d，J＝3.3Hz，1H)，6.37(d，J＝3.3Hz，1H)，6.21(s，1H)，4.86-5.09(m，1H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23-4.42(m，1H)，2.36-2.53(m，1H)，2.18(dd，J＝12.7，7.7Hz，1H)，1.57-1.65(m，2H)，1.45(t，J＝7.0Hz，4H)，0.72-0.96(m，4H)，0.48-0.66(m，2H)。
实施例73和74，E75和E76
对映体1:反式-4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E73)
对映体2:反式-4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E74)
对映体1：反式-4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E75)
对映体2：反式-4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E76)
将3-氟-1-甲基-4-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶(其可根据D109制备)(750mg，1.421mmol)和TBAF(1858mg，7.11mmol，1M在THF)在THF(10.0mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。将该混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到混合物(220mg，0.554mmol，39.0％产率)，将其用手性-HPLC(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；柱温40；CO2流速2.25；共溶剂流速0.45；共溶剂％15；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)进一步纯化，得到标题化合物E73(19.0mg，0.051mmol，8.64％产率)、E74(13.6mg，0.036mmol，6.18％产率)、E75(2.0mg，5.36μmol，0.909％产率)和E76(1.0mg，2.68μmol，0.455％产率)，其为白色固体。
E73：LCMS：374.2[M+H]+。tR＝1.21分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝3.27分钟。(条件：柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.10(宽单峰，1H)，7.77(s，1H)，6.54-6.74(m，1H)，6.35(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.82-5.07(m，1H)，4.42-4.54(m，J＝7.2，7.2，7.2Hz，2H)，3.85-4.07(m，1H)，3.18-3.37(m，1H)，2.79-3.01(m，1H)，2.41-2.52(m，1H)，2.37(s，3H)，2.23(s，3H)，2.05-2.19(m，2H)，1.91(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
E74：LCMS：374.2[M+H]+。tR＝1.21分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝3.85分钟。(条件：柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.77(s，1H)，6.63(d，J＝3.0Hz，1H)，6.36(d，J＝1.8Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.83-5.08(m，1H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87-4.05(m，1H)，3.21-3.35(m，1H)，2.92(d，J＝9.8Hz，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.04-2.20(m，2H)，1.92(dd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)。
E75：LCMS：360[M+H]+。tR＝1.90分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝6.72分钟。(条件：柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.65(宽单峰，1H)，7.95(s，1H)，7.62(s，1H)，6.79(d，J＝3.3Hz，1H)，6.68(宽单峰，1H)，6.41(d，J＝3.0Hz，1H)，4.73-5.00(m，1H)，4.45-4.58(m，2H)，4.01-4.16(m，1H)，3.19-3.36(m，1H)，2.81-3.00(m，1H)，2.38(s，3H)，2.11-2.32(m,4H)，1.42-1.50(m，3H)。
E76：LCMS：360[M+H]+。tR＝1.90分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝7.8分钟。(条件：柱OJ-H(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.52(宽单峰，1H)，7.96(s，1H)，7.61(s，1H)，6.79(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.41(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，4.73-5.06(m，1H)，4.39-4.58(m，2H)，4.01-4.17(m，1H)，3.24-3.36(m，1H)，2.92(d，J＝9.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.11-2.32(m，4H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例77和78
对映体1：反式-2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(E77)
对映体1：反式-2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(E78)
由E70的手性-HPLC分离(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱IC(4.6*250mm，5um)；柱温40.2；CO2流速2.4；共溶剂流速0.6；共溶剂％20；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)制备标题化合物E77(63mg，0.177mmol，43.4％产率)和E78(66mg，0.185mmol，45.5％产率)，其为白色固体。
E77：LCMS：357[M+H]+。tR＝1.149分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝2.31分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(宽单峰，1H)，8.00(s，1H)，7.57(s，1H)，6.78-6.90(m，1H)，6.19(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.19-4.48(m，3H)，2.12-2.36(m，5H)，1.73-1.85(m，3H)，1.57-1.69(m，1H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，0.73(s，3H)。
E78：LCMS：357[M+H]+。tR＝1.153分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝2.53分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(宽单峰，1H)，8.00(s，1H)，7.57(s，1H)，6.78-6.90(m，1H)，6.19(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.19-4.48(m，3H)，2.12-2.36(m，5H)，1.73-1.85(m，3H)，1.57-1.69(m，1H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，0.73(s，3H)。
实施例79和80
对映体1:反式-2-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(E79)
对映体2:反式-2-(5-环丙基-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环戊醇(E80)
由E69的手性-HPLC分离(共溶剂MeOH(0.1％DEA)；柱IC(4.6*250mm，5um)；柱温40.1；CO2流速2.4；共溶剂流速0.6；共溶剂％20；反压120；总流量3；PDA起始波长214；PDA停止波长359)制备标题化合物E79(70mg，0.183mmol，48.3％产率)和E80(62mg，0.162mmol，42.8％产率)，其为白色固体。
E79：LCMS：383[M+H]+。tR＝1.217分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝2.19分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.62(s，1H)，7.43(s，1H)，6.69-7.03(m，1H)，6.18(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，4.63-4.72(m，2H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.06-2.34(m，2H)，1.58-1.92(m，5H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，0.75-0.90(m，5H)，0.46-0.57(m，1H)。
E80：LCMS：383[M+H]+。tR＝1.221分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝2.42分钟。(条件：柱IC(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(宽单峰，1H)，7.62(s，1H)，7.43(s，1H)，6.75-6.92(m，1H)，6.18(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，4.55-4.77(m，2H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，2.07-2.33(m，2H)，1.57-1.91(m，5H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，0.73-0.89(m，6H)，0.42-0.59(m，1H)。
实施例81
(R)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-(3-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E81)
将D1(50mg，0.253mmol)、D116(68.1mg，0.304mmol)、X-phos(12.6mg，0.025mmol)、K2CO3(105mg，0.759mmol)和Pd2(dba)3(11.58mg，0.013mmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物过滤并浓缩。然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E81(5.0mg，0.013mmol，5.13％产率)，其为白色固体。
LCMS：386[M+H]+。tR＝1.18分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.79(宽单峰，1H)，7.66(s，1H)，6.66-6.72(m，1H)，6.37(dd，J＝2.0，3.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.49(q，J＝7.11Hz，2H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，3.78(d，J＝11.29Hz，1H)，3.56-3.70(m，2H)，3.20(d，J＝2.0Hz，2H)，2.58-2.77(m，2H)，2.38-2.52(m，2H)，2.24(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例82
(S)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-(3-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E82)
将D1(29mg，0.147mmol)、D118(39.5mg，0.176mmol)、X-phos(7mg，0.015mmol)、K2CO3(60.8mg，0.440mmol)和Pd2(dba)3(6.72mg，7.34μmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物过滤并浓缩。然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E82(5mg，0.013mmol，8.84％产率)，其为白色固体。
LCMS：386[M+H]+。tR＝1.256分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.56(s，1H)，6.71(d，J＝3.51Hz，1H)，6.19(d，J＝3.51Hz，1H)，4.37(q，J＝7.11Hz，2H)，4.08(t，J＝6.65Hz，2H)，3.66(d，J＝11.29Hz，1H)，3.43-3.58(m，2H)，2.97-3.10(m，2H)，2.67(宽单峰，1H)，2.49-2.58(m，1H)，2.29-2.43(m，2H)，2.18(s，3H)，1.31(t，J＝7.15Hz，3H)，0.82(d，J＝6.27Hz，3H)。
实施例83
(R)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E83)
将D1(100mg，0.506mmol)、D120(136mg，0.607mmol)、X-phos(24.12mg，0.051mmol)、K2CO3(210mg，1.518mmol)和Pd2(dba)3(23.17mg，0.025mmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物过滤并浓缩。然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E83(60.0mg，0.156mmol，30.8％产率)，其为白色固体。
LCMS：386[M+H]+。tR＝1.25分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.88(s,1H)，7.62(s，1H)，6.48(m，1H)，6.32(m，1H)，6.08(m，1H)，4.51(dd，J＝9.0Hz，2H)，4.09(t，J＝9.0Hz，2H)，3.83(m,1H)，3.63(m，2H)，2.63(m，4H)，2.21(s，3H)，2.16(m，1H)，1.84(m，1H)，1.44(t，J＝9.0Hz，3H)，1.14(d，J＝9.0Hz，3H)。
实施例84
(S)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-(2-甲基吗啉代)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E84)
将D1(75mg，0.380mmol)、D122(120mg，0.535mmol)、X-phos(18.09mg，0.038mmol)、K2CO3(157mg，1.139mmol)和Pd2(dba)3(17.38mg，0.019mmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物过滤并浓缩。然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E84(13mg，0.034mmol，8.89％产率)，其为白色固体。
LCMS：386[M+H]+。tR＝1.27分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.20(宽单峰，1H)，8.02(s，1H)，7.55(s，1H)，6.75-6.92(m，1H)，6.20(dd，J＝1.88，3.39Hz，1H)，4.43(q，J＝7.03Hz，2H)，4.10(t，J＝6.78Hz，2H)，3.65-3.79(m，1H)，3.40-3.52(m，2H)，2.66-2.81(m，2H)，2.62(t，J＝6.78Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.97-2.09(m，1H)，1.75(t，J＝10.54 Hz，1H)，1.35(t，J＝7.03Hz，3H)，1.03(d，J＝6.27Hz，3H)。
实施例85
(R)-N-(1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E85)
将D1(239mg，1.212mmol)、D128(186mg，0.808mmol)、X-phos(7.70mg，0.016mmol)、Pd2(dba)3(22.19mg，0.024mmol)和K2CO3(335mg，2.423mmol)在2-丁醇(12mL)中的溶液在120℃微波下搅拌1小时。然后将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用MDAP(碱性)纯化，得到标题化合物E85(75mg，0.192mmol，23.72％产率)，其为白色固体。
LCMS：392[M+H]+。tR＝2.177分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.87(宽单峰，1H)，7.75(s，1H)，6.62-6.73(m，1H)，6.39(宽单峰，1H)，5.68-6.14(m，2H)，4.74-4.86(m，1H)，4.51(q，J＝6.85Hz，2H)，3.20(t，J＝8.44Hz，1H)，2.84-3.06(m，5H)，2.30-2.46(m，2H)，2.25(s，3H)，1.46(t，J＝7.09Hz，3H)。
实施例86
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-吗啉代环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E86)
将D131(200mg，0.363mmol)和氢氧化钠(5.00mL，10.00mmol，2M在水中)在异丙醇(5mL)中的溶液在60℃搅拌过夜。将该混合物浓缩并加入2N HCl直至pH＝7。将该混合物用EtOAc萃取。将水相用EtOAc萃取并将该合并的有机萃取物用MgSO4干燥并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E86(46mg，0.116mmol，31.9％产率)，其为白色固体。
LCMS：398[M+H]+。tR＝1.30分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.20(宽单峰，1H)，8.02(s，1H)， 7.51-7.69(m，1H)，6.78-6.91(m，1H)，6.20(dd，J＝1.76，3.26Hz，1H)，4.38-4.59(m，3H)，3.59(t，J＝4.14Hz，4H)，2.53-2.62(m，1H)，2.43-2.48(m，2H)，2.24-2.39(m，6H)，2.14(s，3H)，1.36(t，J＝7.03Hz，3H)。
实施例87
(S)-N-(1-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E87)
将D1(227mg，1.147mmol)、D137(176mg，0.764mmol)、X-phos(7.29mg，0.015mmol)、Pd2(dba)3(21.00mg，0.023mmol)和K2CO3(317mg，2.293mmol)在2-丁醇(12mL)中的溶液中在120℃微波下搅拌1小时。然后将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物通过MDAP(碱性)纯化，得到标题化合物E87(130mg，0.332mmol，43.5％产率)，其为黄色固体。
LCMS：392[M+H]+。tR＝2.019分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ9.19(宽单峰，1H)，7.74(s，1H)，6.60(宽单峰，1H)，6.37(宽单峰，1H)，5.71-6.12(m，2H)，4.78(宽单峰，1H)，4.51(q，J＝7.09Hz，2H)，3.17(t，J＝8.68Hz，1H)，2.79-3.04(m，5H)，2.28-2.43(m，2H)，2.24(s，3H)，1.46(t，J＝7.09Hz，3H)。
实施例88
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E88)
将D1(100mg，0.506mmol)、D143(145mg，0.607mmol)、X-phos(18.09mg，0.038mmol)、K2CO3(210mg，1.518mmol)和Pd2(dba)3(24.12mg，0.051mmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物过滤并浓缩。然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E88(105mg，0.263mmol，51.9％产率)，其为白色固体。
LCMS：400[M+H]+。tR＝1.28分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ11.20(s，1H)，8.00(s，1H)，7.57(s，1H)，6.86(d，J＝3.5Hz，1H)，6.21(d，J＝3.5Hz，1H)，4.42(dd，J＝9.0Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.57(m，4H)，2.58(m，4H)，2.19(s，3H)，1.34(t，J＝9.0Hz，3H)，0.97(s，6H)。
实施例89
N-(1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E89)
将D1(15mg，0.076mmol)、D145(19.70mg，0.091mmol)、X-phos(3.62mg，7.59μmol)、K2CO3(31.5mg，0.228mmol)和Pd2(dba)3(3.48mg，3.80μmol)在2-丁醇(2mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物过滤并浓缩。然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E89(3mg，7.95μmol，10.47％产率)，其为白色固体。
LCMS：378[M+H]+。tR＝1.30分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ7.67(s，1H)，6.82(d，J＝3.51Hz，1H)，6.30(d，J＝3.51Hz，1H)，4.47(q，J＝7.03Hz，2H)，4.14(t，J＝6.15Hz，2H)，3.55(t，J＝12.17Hz，4H)，3.02(t，J＝6.15Hz，2H)，2.27(s，3H)，1.41(t，J＝7.03Hz，3H)。
实施例90
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E90)
将D1(50mg，0.253mmol)、D151(70mg，0.294mmol)、X-phos(14.64mg，0.025mmol)、K2CO3(69.9mg，0.506mmol)和Pd2(dba)3(23.17mg，0.025mmol)在2-丁醇(1.5mL)中的溶液在120℃微波照射45min。将该混合物过滤并浓缩。 然后将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E90(45mg，0.113mmol，44.5％产率)，其为白色固体。
LCMS：400[M+H]+。tR＝1.75分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.63(s，1H)，6.56(宽单峰，1H)，6.34(dd，J＝2.01，3.26Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.48(q，J＝7.03Hz，2H)，3.51-3.67(m，4H)，2.60(s，2H)，2.43(s，3H)，2.18-2.30(m，4H)，1.61(s，6H)，1.43(t，J＝7.15Hz，3H)。
实施例91和92
对映体1：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E91)
对映体2：4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(2-甲基-1-吗啉代丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E92)
将D158(180mg，0.334mmol)和TBAF(381mg，1.668mmol)在THF(10mL)中的混合物加热回流1小时。将该混合物浓缩并用制备型HPLC纯化并用手性-HPLC进一步纯化，得到标题化合物E91(21mg，0.054mmol，14.48％产率)和E92(16mg，0.042mmol，11.03％产率)，其为白色固体。
E91：LCMS：386[M+H]+。tR＝1.270分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝5.56分钟。(条件：柱OZ-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.19(宽单峰，1H)，8.00(s，1H)，7.56(s，1H)，6.75-6.96(m，1H)，6.20(dd，J＝1.76，3.26Hz，1H)，4.42(q，J＝7.03Hz，2H)，4.14(dd，J＝5.90，13.93Hz，1H)，3.84(dd，J＝7.91，13.93Hz，1H)，3.54(t，J＝4.39Hz，4H)，2.93-3.03(m，1H)，2.53-2.60(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，2.18(s，3H)，1.34(t，J＝7.03Hz，3H)，0.89(d，J＝6.78Hz，1H)。
E92：LCMS：386[M+H]+。tR＝1.277分钟。(LCMS条件2)
手性HPLC：tR＝7.55分钟。(条件：柱OZ-H(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH(0.1％DEA))未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(宽单峰，1H)，8.02(s，1H)，7.57(s，1H)，6.80-6.90(m，1H)，6.20(dd，J＝1.76，3.26Hz，1H)，4.42(q，J＝6.86Hz，2H)，4.14(dd，J＝6.02，13.80Hz，1H)，3.84(dd，J＝7.91，13.93Hz，1H)，3.55(t，J＝4.39Hz，4H)，2.99(q，J＝6.61Hz，1H)，2.54-2.61(m，2H)，2.42-2.48(m，2H)，2.18(s，3H)，1.34(t，J＝7.03Hz，3H)，0.89(d，J＝6.78Hz，3H)。
实施例93
3-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环丁醇(E93)
将D168(300mg，0.604mmol)和TBAF(790mg，3.02mmol)在THF(10mL)中的混合物加热回流2小时。将该混合物浓缩并用硅胶柱色谱(DCM:CH3OH＝20:1)纯化，得到标题化合物E93(64.0mg，0.182mmol，30.2％产率)，其为白色固体。
LCMS：343[M+H]+。tR＝1.07分钟。(LCMS条件2)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.17(s，1H)，7.98(s，1H)，7.58(s，1H)，6.84(d，J＝4.5Hz，1H)，6.18(d，J＝4.5Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.43(dd，J＝9.6Hz，2H)，4.35(dd，J＝10.0Hz，1H)，2.56(m，2H)，2.37(m，2H)，2.12(s，3H)，1.34(m，6H)。
实施例94
N-(1-((2R,4R)-2-(二氟甲基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E94)
将D1(51.5mg，0.261mmol)、D176(40mg，0.174mmol)、X-phos(1.656mg，3.47μmol)、Pd2(dba)3(4.77mg，5.21μmol)和K2CO3(72.0mg，0.521mmol)在2-丁醇(12mL)中的溶液在120℃微波下搅拌2小时。然后将该反应混合物过 滤并将滤液浓缩。将粗产物用MDAP(碱性)纯化，得到标题化合物E94(17mg，0.043mmol，25.00％产率)，其为白色固体。
LCMS：392[M+H]+。tR＝2.030分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(600MHz，甲醇-d4)：δ7.64(s，1H)，6.83(d，J＝3.30Hz，1H)，6.31(d，J＝3.67Hz，1H)，5.89-6.15(m，1H)，4.63(qd，J＝3.97，7.89Hz，1H)，4.50(q，J＝7.21Hz，2H)，3.61(dt，J＝5.32，14.21Hz，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.02(ddd，J＝3.48，8.34，12.38Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.20(ddd，J＝4.95，8.16，13.66Hz，1H)，1.95-2.11(m，3H)，1.43(t，J＝7.15Hz，3H)。
实施例95
N-(1-((2R,4S)-2-(二氟甲基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E95)
将D1(57.7mg，0.292mmol)、D178(56mg，0.243mmol)、X-phos(2.319mg，4.86μmol)、Pd2(dba)3(6.68mg，7.30μmol)和K2CO3(101mg，0.730mmol)在2-丁醇(12mL)中的溶液在120℃微波下搅拌2小时。然后将该反应混合物过滤并将滤液浓缩。将粗产物用MDAP(碱性)纯化，得到标题化合物E95(51mg，0.127mmol，52.1％产率)，其为白色固体。
LCMS：392[M+H]+。tR＝1.895分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(600MHz，甲醇-d4)：δ7.60-7.72(m，1H)，6.83(d，J＝3.30Hz，1H)，6.31(d，J＝3.30Hz，1H)，5.70-5.94(m，1H)，4.50(q，J＝7.21Hz，2H)，4.34-4.44(m，1H)，3.30(d，J＝13.20Hz，1H)，3.16-3.26(m，1H)，2.89(宽单峰，1H)，2.28(s，3H)，1.92-2.13(m，4H)，1.43(t，J＝7.15Hz，3H)。
实施例96
2-(4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈(E96)
将D183(510mg，1.49mmol)在POCl3(50mL)中的溶液在90℃搅拌1小时。蒸发除去POCl3并将该混合物加至冰水(100mL)中。加入饱和Na2CO3直至pH-8并将有机层用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O：45/55)纯化，得到标题化合物E96(380mg，78％产率)，其为白色固体。
LCMS：326[M+H]+。tR＝3.836分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.23(宽单峰，1H)，8.17(s，1H)，7.71(s，1H)，6.86-6.89(m，1H)，6.21-6.23(m，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.94(s，6H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例97和98
4-乙氧基-N-(1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E97)
4-乙氧基-N-(1-((3R,4R)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E98)
将D1(390mg，1.98mmol)、D185(420mg，1.65mmol)、X-phos(157mg，0.33mmol)、Pd2(dba)3(144mg，0.16mmol)和K2CO3(683mg，4.95mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在100℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化，得到外消旋体(320mg，49％产率)，其为淡黄色固体，将其用手性-HPLC进一步分离并用制备型HPLC[Waters xbridgeTM C18，5um，19*150mm；流动相：H2O(0.1％NH4HCO3)/MeCN：MeCN，从10％至95％，15ml/min,T＝6min]纯化，得到标题化合物E97和E98。
E97：LCMS：416[M+H]+。tR＝3.50分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.688分钟。(Chiralpak OD-H 5um 4.6*250nm， Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，8.03(s，1H)，7.67(s，1H)，6.85(s，1H)，6.20(s，1H)，5.03-4.77(m，1H)，4.58-4.55(m，2H)，4.50-4.40(m，4H)，4.30-4.24(m，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.78-2.75(m，1H)，2.18(s，3H)，2.12-2.04(m，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.35(t，J＝6.6Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-186.1。
E98：LCMS：416[M+H]+。tR＝2.98分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝5.96分钟。(Chiralpak OD-H 5um 4.6*250nm，Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，8.03(s，1H)，7.67(s，1H)，6.85(s，1H)，6.20(s，1H)，5.03-4.77(m，1H)，4.58-4.55(m，2H)，4.50-4.40(m，4H)，4.30-4.24(m，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.78-2.75(m，1H)，2.18(s，3H)，2.12-2.04(m，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.35(t，J＝6.6Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-186.1.
实施例99
(R)-N-(1-(2-(2-(二氟甲基)吗啉代)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E99)
向D199(125mg，0.217mmol)在H2O(2mL)、二噁烷(3mL)和EtOH(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(847mg，2.60mmol)。将该反应混合物加热至105℃并搅拌16小时。将该混合物真空浓缩。将水(50mL)加至该残余物中。将该混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝40-60％)纯化并用手性HPLC(手性条件：Chiralpak IC 5um 4.6*250nm，Hex:EtOH＝80:20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝9.195min)进一步纯化，得到标题化合物E100(13mg，85％ee，产率14％)，其为灰白色固体。
LCMS：422[M+H]+。tR＝3.278分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.66(s，1H)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，5.76(td，J＝55.5，4.2Hz，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，3.89(d，J＝10.5Hz，1H)，3.59-3.76(m，2H)，2.69-2.87(m，4H)，2.22-2.32(m，4H)，2.19(t，J＝10.5Hz，1H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；
19F NMR(376MHz，CD3OD)：δ-130.1(d，J＝295Hz，1F)；-132.7(d，J＝295Hz，1F)。
实施例100
(S)-N-(1-(2-(2-(二氟甲基)吗啉代)乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E100)
向D192(150mg，0.260mmol)在H2O(2mL)、二噁烷(3mL)和EtOH(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.00g，3.07mmol)。将该反应混合物加热至105℃并搅拌过夜。将该混合物浓缩并将残余物倾倒至15mL水中，用EtOAc(10mL×2)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将该粗产物用制备型HPLC(SunFire C18 5um 19*15mm,15-70％B,A:H2O(0.1％NH4HCO3),B：ACN，UV214nm，流速15mL/min，RT:80min)和手性HPLC(手性条件：Chiralpak IC 5um4.6*250nm，Hex:EtOH＝80:20，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃。Rt＝8.417min)纯化，得到标题化合物E100，其为黄色固体(15mg，98.7％ee，产率14％)。
LCMS：422[M+H]+。tR＝3.332分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.66(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.29(d，J＝3.6Hz，1H)，5.77(td，J＝54.8，3.0Hz，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，4.22(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60-3.72(m，2H)，2.78-2.86(m，3H)，2.71(d，J＝11.2Hz，1H)，2.21-2.31(m，4H)，2.18(t，J＝10.8Hz，1H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；
19F NMR(376MHz，CD3OD)：δ-130.1(d，J＝295Hz，1F)；-132.7(d，J＝295Hz，1F)。
实施例101
(±)-反式-3-(5-氯-4-((4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(E101)
将D200(320mg，0.745mmol)、D1(177mg，0.894mmol)、X-phos(7.10mg，0.015mmol)、K2CO3(618mg，4.47mmol)和Pd2(dba)3(20.46mg，0.022mmol)在2-丁醇(10mL)中的溶液在微波下搅拌120min。蒸发溶剂并将该粗产物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:0-0:1)直接纯化，然后用MDAP(碱性相，30～70％CH3CN在水中)进一步纯化，得到标题化合物E101(75mg，0.207mmol，27.8％产率)，其为黄色固体。
LCMS：363[M+H]+。tR＝2.529分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.75(宽单峰，1H)，8.15(s，1H)，6.79(宽单峰，1H)，6.44(宽单峰，1H)，6.31(s，1H)，5.08(quin，J＝7.27Hz，1H)，4.65(宽单峰，1H)，4.56(q，J＝7.09Hz，2H)，2.31-2.48(m，2H)，2.21-2.30(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，1.99-2.11(m，1H)，1.76(d，J＝6.36Hz，1H)，1.48(t，J＝6.97Hz，3H)。
实施例102
对映体1：顺式-4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E102)
将D1(128mg，0.648mmol)、D207(150mg，0.590mmol)、X-phos(60mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)、K2CO3(244mg，1.77mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在110℃在氮气下搅拌8小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18柱色谱(20-50％ACN在水中)纯化并用制备型HPLC(仪器:柱：Boston C18，5um，21*150mm；流动相： H2O(0.1％NH4HCO3)/MeCN：MeCN，从20％至70％，20ml/min，T＝15min，rt＝7.2min)进一步纯化，得到标题化合物E102(30mg，100％ee)，其为淡黄色固体。
LCMS：416[M+H]+。tR＝3.29分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.73分钟。(手性条件：OD-H；5um 4.6*250nm，Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，6.85(m，1H)，6.20(m 1H)，4.89-4.77(m，1H)，4.57-4.36(m，7H)，3.57-3.52(m，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.21(s，3H)，2.35-2.07(m，2H)，1.82-1.78(m，1H)，1.35(t，J＝6.6Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-198.1。
实施例103
对映体2：顺式-4-乙氧基-N-(1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E103)
将D1(119mg，0.602mmol)、D208(140mg，0.550mmol)、X-phos(52mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.05mmol)和K2CO3(227mg，1.65mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在110℃氮气下搅拌8小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18柱色谱(20-50％ACN在水中)纯化并用制备型HPLC(仪器:柱：Boston C18，5um，21*150mm；流动相：H2O(0.1％NH4HCO3)/MeCN：MeCN从20％至70％，20ml/min，T＝15min，rt＝7.2min)进一步纯化，得到标题化合物E103(20mg，11.5％产率，100％ee)，其为淡黄色固体。
LCMS：416[M+H]+。tR＝3.29分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.61分钟。(手性条件：OD-H 5um；4.6*250nm，Hex:EtOH:DEA＝70:30:0.2，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.20(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)， 6.85(m，1H)，6.20(m 1H)，4.89-4.77(m，1H)，4.57-4.36(m，7H)，3.57-3.52(m，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.21(s，3H)，2.35-2.07(m，2H)，1.82-1.78(m，1H)，1.35(t，J＝6.6Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-198。
实施例104
N-(5-氯-1-((3S,4S)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E104)
将D1(181mg，0.92mmol)、D213(210mg，0.76mmol)、X-phos(71mg，0.15mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.07mmol)和K2CO3(314mg，2.28mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在110℃氮气下搅拌8小时。将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用C18快速色谱(20-50％乙腈在水中)纯化，得到粗产物(100mg，30％产率)，其为淡黄色固体，将其用制备型HPLC[Welch XB C18 5um 21.2*150mm，10-70％乙腈在H2O中，UV：214nm，流速：20mL/min，tR＝10.8min]进一步纯化，得到标题化合物E104(60mg，99.7％ee)，其为白色固体。
LCMS：436[M+H]+。tR＝3.85分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝8.92分钟。(ID，CO2：MEOH＝70:30，流速：CO2流速：2.1，共溶剂：0.899，反压：100，T＝39.9℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)，8.20(s，1H)，7.90(s，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.23(d，J＝2.8Hz，1H)，5.00-4.86(m，1H)，4.58-4.54(m，2H)，4.51-4.39(m，5H)，3.60-3.57(m，1H)，3.21-3.18(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.16-2.07(m，3H)，1.96-1.94(m，1H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-186.6。
E104[α]D＝-6.63°(浓度＝1.660g/100mL，CHCl3，T：20.2℃)
实施例105
N-(5-氯-1-((3R,4R)-3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E105)
将D1(258mg，1.31mmol)、D218(300mg，1.09mmol)、X-phos(99mg，0.21mmol)、Pd2(dba)3(90mg，0.10mmol)和K2CO3(451mg，3.27mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在110℃氮气下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用C18快速色谱(20-50％乙腈在水中)纯化，得到粗产物(200mg，50％产率)，其为淡黄色固体，将其用制备型HPLC[Welch XB C18 5um 21.2*150mm，10-70％乙腈在H2O中，UV：214nm，流速：20mL/min，tR＝11.0min]进一步纯化，得到标题化合物E105，其为白色固体(100mg，99.5％ee)。
LCMS：436[M+H]+。tR＝3.85分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.87分钟。(ID，CO2：MEOH＝70:30，流速：CO2流速：2.1，共溶剂：0.899，反压：100，T＝39.9℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.31(s，1H)，8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.23(d，J＝2.8Hz，1H)，5.00-4.86(m，1H)，4.58-4.55(m，2H)，4.51-4.41(m，5H)，3.61-3.57(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.16-2.09(m，3H)，1.97-1.94(m，1H)，1.34(t，J＝6.8Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-186.6；
[α]D＝+6.02°(浓度＝1.629g/100mL，CHCl3，T：20.3℃)
实施例106和107
对映体1：顺式-N-(5-氯-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E106)
对映体2：顺式-N-(5-氯-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E107)
将D1(345mg，1.75mmol)、D221(400mg，1.46mmol)、X-phos(139mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3(132mg，0.14mmol)和K2CO3(604mg，4.38mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在105℃氮气下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用C18快速色谱(20-50％乙腈在水中)纯化，得到标题产物(150mg，24％产率)，其为淡黄色固体，将其用SFC进一步分离，得到标题化合物E106(40mg，tR＝5.5min，100％ee)和E107(40mg，tR＝6.5min，99％ee)
E106：LCMS：436[M+H]+。tR＝3.61分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝5.5分钟。(Chiralpak OD-H 5um 250mm*4.6mm，CO2：MeOH(0.2％DEA)＝70:30，流速：CO2流速：2.1，共溶剂：0.899，反压：100，T＝39.9℃。时间＝10min.)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.82(s，1H)，6.90(t，J＝2.8Hz，1H)，6.23(dd，J＝3.2，1.6Hz，1H)，4.95-4.83(m，1H)，4.61-4.40(m，7H)，3.58-3.52(m，1H)，3.04-2.90(m，2H)，2.67-2.57(m，1H)，2.38-2.18(m，2H)，1.90-1.87(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-198.6.
E107：LCMS：436[M+H]+。tR＝3.615分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.5分钟。(Chiralpak OD-H 5um 250mm*4.6mm，CO2：MeOH(0.2％DEA)＝70:30，流速：CO2流速：2.1，共溶剂：0.899，反压：100，T＝39.9℃。时间＝10min.)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.82(s，1H)，6.90(t，J＝2.8Hz，1H)，6.23(dd，J＝3.2，1.6Hz，1H)，4.95-4.83(m，1H)，4.61-4.40(m，7H)，3.58-3.52(m，1H)，3.04-2.90(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.38-2.16(m，2H)，1.90-1.87(m，1H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，DMSO-d6)：δ-198.6。
实施例108和109
对映体1：(反式)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4- 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E108)
对映体2：(反式)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E109)
将D224(279mg，1.12mmol)、D1(242mg，1.23mmol)、X-phos(107mg，0.224mmol)、Pd2(dba)3(101mg，0.113mmol)和K2CO3(464mg，3.36mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在105℃氮气气氛下搅拌过夜。将该混合物过滤并用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到外消旋体(243mg)，其为棕色油，将其用手性-HPLC和C18柱(MeCN/H2O＝30:70)分离，得到标题化合物E108(tR＝5.753min，30mg，95.9％ee)和E109(tR＝7.195min，26mg，99.7％ee)。
E108：LCMS：412[M+H]+。tR＝2.970分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝5.573分钟。(IC 5um 4.6×250mm；注入：8ul；流动相：Hex：EtOH：DEA＝50:50:0.2，流速：1.0ml/min，254nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84-6.82(m，1H)，6.18-6.17(m，1H)，4.70(宽单峰，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58-3.56(m，4H)，2.85-2.79(m，1H)，2.38(宽单峰，4H)，2.15-1.92(m，8H)，1.47-1.40(m，1H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)。
E109：LCMS：412[M+H]+。tR＝3.510分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.195分钟。(IC 5um 4.6×250mm；注入：8ul；流动相：Hex：EtOH：DEA＝50:50:0.2，流速：1.0ml/min，254nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.15(s，1H)，7.96(s，1H)，7.55(s，1H)，6.84-6.82(m，1H)，6.18-6.17(m，1H)，4.70(宽单峰，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58-3.56(m，4H)，2.85-2.79(m，1H)，2.38(宽单峰，4H)，2.15-1.92(m，8H)，1.47-1.40(m，1H)，1.33(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例110
对映体1：(反式)-N-(5-氯-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E110)
在氮气下，向D230(181mg，0.67mmol)、D1(198mg，1.01mmol)、X-phos(64mg，0.134mmol)和K2CO3(290mg，2.11mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(62mg，0.067mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(洗脱剂：EtOAc)和制备型HPLC纯化，得到标题化合物E110(23mg，10％产率，97.5％ee)，其为白色固体。
LCMS：432[M+H]+。tR＝3.936分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝11.753分钟。(IF 5um，4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝60:40，F：1.0ml/min，W：230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.59(s，1H)，8.14(s，1H)，6.78(dd，J＝3.3，2.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.3，2.1Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.94-4.85(m，1H)，4.53(q，J＝6.9Hz，2H)，3.74(t，J＝4.8Hz，1H)，3.03-2.92(m，1H)，2.59-2.46(m，4H)，2.31-2.14(m，4H)，2.06-1.96(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例111
对映体2：(反式)-N-(5-氯-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E111)
在氮气下，向D231(162mg，0.60mmol)、D1(178mg，0.90mmol)、X-phos(58mg，0.12mmol)和K2CO3(250mg，1.80mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(55mg，0.060mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(EtOAc)和制备型HPLC纯化，得到标题化合物E111(62mg，20％产率，100％ee)，其为 白色固体。
LCMS：432[M+H]+。tR＝3.401分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝8.594分钟。(IF 5um，4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝60:40，F：1.0ml/min，W：230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.85(s，1H)，8.12(s，1H)，6.75(dd，J＝3.3，2.1Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.3，2.1Hz，1H)，6.27(s，1H)，4.93-4.84(m，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(t，J＝4.5Hz，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.58-2.45(m，4H)，2.29-2.11(m，4H)，2.06-1.95(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例112
(顺式)-N-(5-氯-1-(3-吗啉代环戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E112)
在室温氮气气氛下，向D234(20mg，0.074mmol)、D1(16mg，0.081mmol)、X-phos(5.3mg，0.011mmol)和K2CO3(82mg，0.59mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(7mg，0.007mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并将残余物用C18柱(ACN/H2O＝40-60％)纯化，得到标题化合物E112(1.7mg，5％)，其为白色固体。
LCMS：432[M+H]+。tR＝3.37分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.46(s，1H)，8.13(s，1H)，6.80(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.80-4.70(m，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，2.78-2.66(m，1H)，2.59-2.46(m，4H)，2.39-2.30(m，1H)，2.25-2.06(m，3H)，1.97-1.85(m，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例113
对映体1:(顺式)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E113)
将D242(70mg，0.36mmol)、D1(109mg，0.43mmol)、X-phos(34mg，0.072mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.036mmol)和K2CO3(148mg，1.08mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液在110℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物E113(22.0mg，产率17％，100％ee)。
LCMS：357[M+H]+。tR＝3.801分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝4.54分钟。(柱：ID；共溶剂：MeOH(0.2DEA)；CO2流速：2.1；共溶剂流速：0.899；T＝40℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ7.63(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，4.62-4.55(m，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-4.13(m，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.73-3.60(m，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.26(s，3H)，2.16-2.08(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例114
对映体2：(顺式)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E114)
将D243(66mg，0.36mmol)、D1(109mg，0.43mmol)、X-phos(34mg，0.072mmol)、Pd2(dba)3(32mg，0.036mmol)和K2CO3(148mg，1.08mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液在110℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物E114(55.8mg，产率44％，100％ee)。
LCMS：357[M+H]+。tR＝3.802分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝3.76分钟。(柱：ID；共溶剂：MeOH(0.2DEA)；CO2流速：2.1；共溶剂流速：0.899；T＝40℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.63(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，4.61-4.56(m，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.73-3.60(m，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.26(s，3H)，2.16-2.10(m，1H)，1.82-1.75(m，1H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例115
对映体1：(反式)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E115)
将D244(35mg，0.18mmol)、D1(55mg，0.22mmol)、X-phos(17mg，0.036mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.018mmol)和K2CO3(74mg，0.54mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液在110℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物E115(22.6mg，产率35％，100％ee)。
LCMS：357[M+H]+。tR＝3.791分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.87分钟。(柱：IE；共溶剂：MeOH(0.2DEA)；CO2流速：2.1；共溶剂流速：0.899；T＝40℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，4.10-3.92(m，3H)，3.64-3.55(m，1H)，3.22(t，J＝11.1Hz，1H)，2.41-2.33(m，1H)，2.25(s，3H)，2.21-2.15(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，0.66(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例116
对映体2：(反式)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(3-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E116)
将D245(35mg，0.18mmol)、D1(55mg，0.22mmol)、X-phos(17mg， 0.036mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.018mmol)、K2CO3(74mg，0.54mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液在110℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到标题化合物E116(15.0mg，产率24％，97.3％ee)。
LCMS：357[M+H]+。tR＝3.791分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.12分钟。(柱：IE；共溶剂：MeOH(0.2DEA)；CO2流速：2.1；共溶剂流速：0.899；T＝40℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，4.45(q，J＝6.9Hz，2H)，4.10-4.06(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.22(t，J＝11.1Hz，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.32(s，3H)，2.23-2.16(m，1H)，1.88-1.80(m，1H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)，0.66(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例117和118
对映体1：N-(1-(4,4-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E117)
对映体2：N-(1-(4,4-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E118)
向D253(760mg，1.592mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液中加入HCl(7.64mL，38.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂，得到外消旋体(601mg，1.592mmol，100％产率)，将其中200mg用SFC分离并用制备型-TLC(CH2Cl2：甲醇＝10:1)纯化，得到标题化合物E117(30mg，产率15％，100％ee)和E118(45mg，产率23％，99.1％ee)，其为白色固体。
E117：LCMS：378[M+H]+。tR＝3.568分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝2.1分钟。(IC柱，CO2：MeOH：DEA＝60:40:0.2，流速：1.799ml/min，230nm)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.71(s，1H)，6.80(d，J＝3.9Hz，1H)， 6.28(d，J＝3.9Hz，1H)，4.57-4.42(m，3H)，3.58-3.50(m，1H)，3.27-3.22(m，1H)，3.07-3.02(m，2H)，2.34-2.18(m，4H)，2.09-1.96(m，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
E118：LCMS：378[M+H]+。tR＝3.025分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝3.66分钟。(IC柱，CO2：MeOH：DEA＝60:40:0.2，流速：1.799ml/min，230nm)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6。28(d，J＝3.6Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，3.58-3.51(m，1H)，3.31-3.23(m，1H)，3.07-3.03(m，2H)，2.33-2.20(m，4H)，2.09-2.10(m，1H)，2.10-1.92(m，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例119和120
对映体1：N-(1-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E119)
对映体2：N-(1-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E120)
向N-(1-(4,4-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(200mg，0.530mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入氧杂环丁烷-3-酮(764mg，10.60mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(337mg，1.590mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。蒸发溶剂并将该粗产物用C18反相柱纯化，得到外消旋体(200mg，0.461mmol，87％产率)，将其用手性HPLC进一步纯化，得到标题化合物E119(9.2mg，产率7.7％，96.5％ee)和E120(8.1mg，产率6.8％，70.9％ee)，其为白色固体。
E119：LCMS：433[M+H]+。tR＝3.714分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.097分钟。(OD-H 5um 4.6*250nm，Hex：EtOH＝70:30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.72(s，1H)，6.79(s，1H)，6.28(s，1H)，4.77-4.70(m，3H)，4.66-4.58(m，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.76-3.67(m， 1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.91-2.86(m，1H)，2.31-2.15(m，6H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
E120：LCMS：433[M+H]+。tR＝3.714分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.588分钟。(OD-H 5um 4.6*250nm，Hex：EtOH＝70:30，流速：1.0ml/min，230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.72(s，1H)，6.79(s，1H)，6.28(s，1H)，4.75-4.68(m，3H)，4.63-4.58(m，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.73-3.69(m，1H)，3.00-2.93(m，2H)，2.90-2.85(m，1H)，2.27-2.16(m，6H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例121和122
对映体1：N-(1-(4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E121)
对映体2：N-(1-(4,4-二氟-1-甲基哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E122)
在-10℃，向N-(1-(4,4-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(122mg，0.323mmol)、甲醛(0.241mL，3.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(206mg，0.970mmol)并将该反应混合物搅拌5小时。将该混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18柱、SFC和制备型-TLC(CH2Cl2:甲醇＝12:1)纯化，得到标题化合物E121(15mg，产率17％，100％ee)和E122(14mg，产率16％，98.5％ee)，其为白色固体。
E121：LCMS：391[M+H]+。tR＝3.236分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝2.96分钟。(手性条件：IC柱，CO2：MeOH：DEA＝75:25:0.2，流速：2.25ml/min，230nm)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ9.93(s，1H)，7.75(s，1H)，6.47(d，J＝5.1Hz，1H)，6.30(d，J＝5.1Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.51-4.32(m，3H)，3.20-3.12(m， 1H)，2.93-2.83(m，2H)，2.46-2.42(m，1H)，2.38(s，3H)，2.25-2.15(m，4H)，2.13-2.10(m，1H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-102.79，-103.62，-116.14，-116.98.
E122：LCMS：391[M+H]+。tR＝3.235分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝4.08分钟。(手性条件：IC柱，CO2：MeOH：DEA＝75:25:0.2，流速：2.25ml/min，230nm)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ10.44(s，1H)，7.73(s，1H)，6.38-6.36(m，1H)，6.28-6.26(m，1H)，6.23(s，1H)，4.51-4.30(m，3H)，3.13(t，J＝11.4Hz，1H)，2.88-2.84(m，2H)，2.46-2.41(m，1H)，2.37(m，3H)，2.27-2.04(m，5H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)；
19F NMR(282MHz，CDCl3)：δ-102.83，-103.72，-116.09，-116.94。
实施例123
对映体1：N-(5-氯-1-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E123)
在室温氮气气氛下，向D257(280mg，0.96mmol)、D1(208mg，1.05mmol)、X-phos(69mg，0.14mmol)和K2CO3(795mg，5.76mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)。将该反应混合物在115℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝40-60％)纯化并用制备型HPLC(Sunfire 19×150mm；25-65％B；A：H2O(0.1％NH4HCO3)B：ACN；V＝20mL/min；tR＝12.6min)进一步纯化，得到标题化合物E123(55mg，13％，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：455[M+H]+。tR＝2.06分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝9.737分钟。(Chiralpak OD-H 5um，4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝70：30，F：1.0ml/min，W：230nm，T：30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.63(s，1H)，8.27(s，1H)，6.79(s，1H)，6.43(s，1H)，6.32(s，1H)，4.52-4.79(m，7H)，3.68-3.72(m，1H)，3.04-3.10(m， 1H)，2.95(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，2.13-2.35(m，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例124
对映体2：N-(5-氯-1-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E124)
在室温氮气气氛下，向D258(280mg，0.96mmol)、D1(208mg，1.05mmol)、X-phos(69mg，0.14mmol)和K2CO3(795mg，5.76mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(88mg，0.096mmol)。将该反应混合物在115℃搅拌过夜，然后冷却至室温。将该混合物浓缩并将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝40-60％)纯化并用制备型HPLC(Sunfire 19×150mm；25-65％B；A：H2O(0.1％NH4HCO3)B：ACN；V＝20mL/min；tR＝12.6min)进一步纯化，得到标题化合物E124(42mg，10％，100％ee)，其为黄色固体。
LCMS：455[M+H]+。tR＝2.06分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.823分钟。(Chiralpak OD-H 5um，4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝70：30，F：1.0ml/min，W：230nm，T：30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.65(s，1H)，8.26(s，1H)，6.78(s，1H)，6.41(s，1H)，6.32(s，1H)，4.52-4.71(m，7H)，3.68-3.72(m，1H)，3.04-3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，2.13-2.35(m，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例125
对映体1：N-(5-氯-1-(4,4-二氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E125)
向D261(40mg，0.080mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(2mL，4M)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物浓缩并将残余物倾倒至5mL饱和NaHCO3水溶液中。将水层用EtOAc(10mL×2)萃取。将该萃取物浓缩并将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝30-50％)纯化，得到标题化合物E125(9mg，产率28％，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：398[M+H]+。tR＝3.31分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.523分钟。(Chiralpak OD-H 5um 4.6*250mm，相：Hex:EtOH＝70:30；F:1.0mL/min；W:230nm；T:30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.39(s，1H)，8.24(s，1H)，6.82(dd，J＝4.0，2.0Hz，1H)，6.44(dd，J＝4.0，2.0Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.56-4.48(m，3H)，3.58-3.53(m，1H)，3.30(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，3.23-3.19(m，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例126
对映体2：N-(5-氯-1-(4,4-二氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E126)
向D262(55mg，0.110mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷(4mL，4M)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将该混合物浓缩并将残余物倾倒至50mL饱和NaHCO3水溶液中。水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将该萃取物浓缩并将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝35-50％)纯化，得到标题化合物E126(17mg，39％产率，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：398[M+H]+。tR＝2.99分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝5.391分钟。(Chiralpak OD-H 5um 4.6*250mm，相：Hex:EtOH＝70:30；F:1.0mL/min；W:230nm；T:30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.77(s，1H)，8.22(s，1H)，6.78(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.56-4.48(m，3H)，3.56-3.53(m，1H)，3.30(dd，J＝14.0，4.0Hz，1H)，3.23-3.19(m，1H)， 3.04-2.97(m，1H)，2.37-2.22(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例127和128
对映体1：(顺式)-4-乙氧基-N-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E127)
对映体2：(顺式)-4-乙氧基-N-(1-(3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E128)
在室温氮气气氛下，向D268(250mg，1.26mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入D1(311mg，1.58mmol)、Pd2(dba)3(115mg，0.126mmol)、X-phos(120mg，0.252mmol)和K2CO3(520mg，3.78mmol)。将该混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用柱(PE:EA＝1:1-0:1)纯化，得到外消旋体，其为黄色固体(200mg，产率44％)，将其用SFC进一步分离，得到标题化合物E127(11.1mg，tR＝4.72min)和E128(13.0mg，tR＝5.92min)。
E127：LCMS：361[M+H]+。tR＝3.506分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝4.72分钟。(手性条件：Chiralpak IE，80-20-CO2-MeOH，流速：2.4，T＝39.9℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60(s，1H)，6.85(s，1H)，6.21(s，1H)，4.83-4.58(m，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05-3.96(m，2H)，3.74-3.56(m，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.24(s，3H)，1.77-1.73(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
19F NMR(DMSO-d6，376MHz)：δ-203.4。
E128：LCMS：361[M+H]+。tR＝3.522分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝5.92分钟。(手性条件：Chiralpak IE，80-20-CO2-MeOH，流速：2.4，T＝39.9℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.19(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60(s，1H)，6.85(s，1H)，6.21(s，1H)，4.83-4.58(m，2H)，4.44(q，J＝7.2Hz，2H)， 4.05-3.96(m，2H)，3.74-3.56(m，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.24(s，3H)，1.76-1.74(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
19F NMR(DMSO-d6，376MHz)：δ-203.4。
实施例129和130
对映体1:(反式)-4-乙氧基-N-(5-乙基-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E129)
对映体2:(反式)-4-乙氧基-N-(5-乙基-1-(3-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E130)
在室温氮气气氛下，向D272(125mg，0.47mmol)、D1(101mg，0.51mmol)、K2CO3(259mg，1.88mmol)和X-phos(41mg，0.071mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(42mg，0.047mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌16小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物用柱色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化，得到所需外消旋体(80mg，75％)，将其用手性HPLC(OJ-H 5um4.6*250mm相：Hex/EtOH＝70/30，F：1ml/min w：230nm T：30)和C18柱(MeCN/H2O＝35-55％)分离，得到标题化合物E129(14mg，tR＝8.735min，100％ee)和E130(10mg，tR＝11.262min，97.5％ee)，其为白色固体。
E129：LCMS：430[M+H]+。tR＝3.298分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝8.735分钟。(Chiralcel OJ-H 5um 4.6*250mm相：Hex/EtOH＝70/30，F：1ml/min w：230nm T：30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，5.09-4.90(m，1H)，4.71(t，J＝6.4Hz，2H)，4.63(q，J＝6.4Hz，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.25-3.23(m，1H)，2.89-2.86(m，1H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.38-2.28(m，1H)，2.18-2.10(m，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。
19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-189.1。
E130：LCMS：430[M+H]+。tR＝3.298分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝11.262分钟。(Chiralcel OJ-H 5um 4.6*250mm相：Hex/EtOH＝70/30，F：1ml/min w：230nm T：30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74(s，1H)，6.80(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，5.08-4.90(m，1H)，4.71(t，J＝6.4Hz，2H)，4.63(q，J＝6.4Hz，2H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，4.30-4.20(m，1H)，3.72-3.65(m，1H)，3.25-3.23(m，1H)，2.89-2.86(m，1H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，2.38-2.28(m，1H)，2.18-2.10(m，2H)，2.03-1.96(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。
19F NMR(CD3OD，376MHz)：δ-189.1。
实施例131
对映体1：N-(1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E131)
在氮气气氛下，向D280(70mg，0.26mmol)、D1(76mg，0.39mmol)和K2CO3(108mg，0.780mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中加入X-phos(45mg，0.090mmol)，然后加入Pd2(dba)3(42mg，0.050mmol)。将该反应混合物回流搅拌过夜，然后浓缩。将该残余物在DCM中稀释并过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用制备型HPLC和制备型-TLC(EA:MeOH＝20:1)纯化，得到标题化合物E131，其为白色固体(20mg，17％产率，99.5％ee)。
LCMS：434[M+H]+。tR＝3.60分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.39分钟。(Chiralpak ID 5um 4.6*250mm，共溶剂：MeOH F:2.1mL/min；速率：0.899)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73(s，1H)，6.81(d，J＝3.3Hz，1H)，2.28(d，J＝3.3Hz，1H)，4.60-4.71(m，5H)，4.46(q，J＝6.9Hz，2H)，3.72-3.76(m，1H)，3.00-3.17(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.42-2.56(m，1H)，2.26-2.36(m，4H)，2.03-2.07(m，1H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，CD3OD)：δ-107.3(d，J＝242Hz，1F)，-116.1(d，J＝242，1F)。
实施例132
对映体2：N-(1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E132)
将D281(80mg，0.29mmol)、D1(90mg，0.45mmol)、X-phos(50mg，0.10mmol)、Pd2(dba)3(42mg，0.050mmol)和K2CO3(120mg，0.870mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在氮气下回流搅拌过夜。将该混合物蒸发并将残余物混悬于DCM中并过滤。蒸发溶剂并将该粗产物用制备型HPLC纯化并用制备型-TLC(EA:MeOH＝20:1)进一步纯化，得到标题化合物E132(20mg，15％产率)，其为白色固体。
LCMS：434[M+H]+。tR＝3.60分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.10分钟。(条件：柱ID(4.6*250mm，5um)；(共溶剂MeOH)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ7.73(s，1H)，6.81(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，4.60-4.71(m，5H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70-3.79(m，1H)，3.01-3.16(m，2H)，2.69-2.81(m，1H)，2.42-2.60(m，1H)，2.26-2.35(m，4H)，2.03-2.09(m，1H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，CD3OD)：δ-107.3(d，J＝242Hz，1F)，-116.1(d，J＝242，1F)。
实施例133
对映体1：N-(5-氯-1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E133)
在室温氮气气氛下，向D285(100mg，0.342mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入D1(101mg，0.514mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.068mmol)、X-phos(57mg，0.12mmol)和K2CO3(142mg，1.03mmol)。将该反应混合物在 100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(EA:PE＝3:1)和制备型HPLC纯化，得到标题化合物E133(11mg，产率7.1％，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：454[M+H]+。tR＝3.353分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.08分钟。(条件：柱ID(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH；流速：0.899；温度：40.2)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.59(s，1H)，8.27(s，1H)，6.81(s，1H)，6.42(s，1H)，6.33(s，1H)，4.69-4.59(m，4H)，4.57-4.50(m，3H)，3.82-3.73(m，1H)，3.16-3.01(m，2H)，2.81-2.67(m，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，CD3OD)：δ-107.2(d，J＝241.0Hz，1F)，-115.8(d，J＝241.0，1F)。
实施例134
对映体2：N-(5-氯-1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E134)
在室温氮气下，向D286(100mg，0.514mmol)和D1(101mg，0.514mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入K2CO3(142mg，1.03mmol)，然后加入Pd2(dba)3(63mg，0.068mmol)和X-phos(57mg，0.12mmol)。将该反应混合物加热至回流并搅拌过夜。将该混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并过滤。将滤液浓缩并将该粗产物用制备型-TLC(EA:PE＝3:1)和制备型HPLC纯化，得到标题化合物E134(10mg，产率7.0％，99.7％ee)，其为白色固体。
LCMS：454[M+H]+。tR＝3.353分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.12分钟。(条件：柱ID(4.6*250mm，5um)；共溶剂MeOH；流速：0.899；温度：40.2)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.53(s，1H)，8.27(s，1H)，6.81(s，1H)，6.42(s，1H)，6.32(s，1H)，4.72-4.62(m，4H)，4.56-4.50(m，3H)，3.80-3.75(m，1H)，3.16-3.01(m，2H)，2.81-2.68(m，1H)，2.57-2.45(m，1H)，2.38-2.31(m， 1H)，2.19-2.07(m，1H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，CD3OD)：δ-107.2(d，J＝241.0Hz，1F)，-115.8(d，J＝241.0，1F)。
[α]D＝+42.76°(浓度＝0.29g/100mL，CHCl3，T：21.4℃)
实施例135
(R)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E135)
将D1(376mg，1.91mmol)、D292(300mg，1.27mmol)、X-phos(121mg，0.254mmol)、K2CO3(525mg，3.81mmol)和Pd2(dba)3(116mg，0.127mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液在110℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E135(40mg，8％产率)，其为白色固体。
LCMS：398[M+H]+。tR＝3.50分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ7.63(s，1H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.28(d，J＝3.6Hz，1H)，4.73-4.61(m，4H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，4.36-4.26(m，1H)，3.61-3.53(m，1H)，2.89-2.80(m，2H)，2.30-2.23(m，1H)，2.26(s，3H)，2.05-1.74(m，4H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例136
(S)-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E136)
将D1(360mg，1.82mmol)、D298(280mg，1.19mmol)、X-phos(140mg，0.294mmol)、K2CO3(500mg，3.62mmol)和Pd2(dba)3(121mg，0.132mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的溶液在100℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E136(67.1 mg，14％产率)，其为白色固体。
LCMS：398[M+H]+。tR＝3.50分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ7.63(s，1H)，6.76(d，J＝3.6Hz，1H)，6.27(d，J＝3.6Hz，1H)，4.73-4.56(m，4H)，4.48(q，J＝7.2Hz，2H)，4.34-4.27(m，1H)，3.61-3.53(m，1H)，2.89-2.81(m，2H)，2.30-2.23(m，1H)，2.25(s，3H)，2.03-1.77(m，4H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例137
4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(1-甲基-3-吗啉代环丁基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E137)
在0℃，向D304(440mg，1.285mmol)、DIPEA(0.673mL，3.86mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入Ms-Cl(0.120mL，1.542mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min。加入水并将有机相干燥并浓缩。将残余物溶于DMF(10mL)中，加入碳酸钾(887mg，6.42mmol)和吗啉(2.238mL，25.7mmol)。将该混合物在150℃微波下照射1小时。过滤后，将滤液用MDAP纯化，得到标题化合物E137(10mg，0.024mmol，1.892％产率)，其为白色固体。
LCMS：412[M+H]+。tR＝2.060分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.18(宽单峰，1H)，7.97(宽单峰，1H)，7.53(s，1H)，6.86(宽单峰，1H)，6.21(宽单峰，1H)，4.44(d，J＝6.6Hz，2H)，3.56(宽单峰，4H)，2.74(t，J＝7.2Hz，1H)，2.38-2.48(m，4H)，2.27(宽单峰，4H)，2.14(s，3H)，1.47(s，3H)，1.36(t，J＝6.4Hz，3H)。
实施例138
对映体1:(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-[1-(3-氟-3-甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-胺(E138)
在氮气气氛下，向D313(230mg，0.86mmol)、D1(254mg，1.29mmol)和K2CO3(356mg，2.58mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入X-phos(82mg，0.172mmol)，然后加入Pd2(dba)3(79mg，0.086mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并真空浓缩，得到黄色油，将其用制备型HPLC纯化，得到标题化合物E138(12.9mg，产率5％，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：430[M+H]+。tR＝3.361分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝5.756分钟。(Chiralpak OD-H 5um 4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝70/30，F：1.0mL/min，W：230nm，T：30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ9.09(s，1H)，7.76(s，1H)，6.64(s，1H)，6.35(s，1H)，6.19(s，1H)，4.68-4.57(m，4H)，4.47(q，J＝6.9Hz，2H)，4.21-4.12(m，1H)，3.66-3.57(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.81-2.78(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.24(s，3H)，2.20-1.96(m，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35(d，J＝23.7Hz，3H)。
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-142.8。
实施例139
对映体2:(4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-[1-(3-氟-3-甲基-1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-胺(E139)
在氮气气氛下，向D314(240mg，0.90mmol)、D1(266mg，1.35mmol)和K2CO3(372mg，2.7mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物中加入X-phos(86.0mg，0.18mmol)，然后加入Pd2(dba)3(83mg，0.090mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并真空浓缩，得到黄色油，将其用硅胶柱色谱(DCM:MeOH＝10:1)和制备型HPLC纯化，得到标题化合物E139(21.8mg，产率6％，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：430[M+H]+。tR＝0.892分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.305分钟。(Chiralpak OD-H 5um 4.6*250mm，相：Hex： EtOH＝70/30，F：1.0mL/min，W：230nm，T：30)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ9.08(s，1H)，7.76(s，1H)，6.62(s，1H)，6.35(s，1H)，6.11(s，1H)，4.70-4.51(m，4H)，4.47(q，J＝6.9Hz，2H)，4.20-4.11(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.94-2.88(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.66-2.53(m，1H)，2.24(s，3H)，2.20-1.97(m，3H)，1.44(t，J＝6.9Hz，3H)，1.35(d，J＝23.1Hz 3H)。
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-142.8(s，1F)，
实施例140
(±)-N-(5-氯-1-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E140)
向D320(70mg，0.27mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入D1(106mg，0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)、X-phos(26mg，0.054mmol)和K2CO3(112mg，0.81mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。加入另外的D1(106mg，0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)、X-phos(26mg，0.054mmol)和K2CO3(112mg，0.81mmol)，将所得混合物在100℃氮气下搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用制备型-TLC(PE:EA＝1:10)纯化，然后用C18(10-20％CH3CN/H2O)纯化，得到标题E140(18mg，产率16％)，其为无色油。
LCMS：420[M+H]+。tR＝3.17分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.92(s，1H)，8.23(s，1H)，6.77(d，J＝5.7Hz，1H)，6.41-6.39(m，1H)，5.59(t，J＝6.0Hz，1H)，4.73-4.61(m，4H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.92(dt，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，1H)，2.89(d，J＝6.3Hz，2H)，2.64(d，J＝11.4Hz，1H)，2.26(dt，J＝11.4，3.6Hz，1H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。
或者，E140也可通过如下步骤制备：
向D320(205mg，0.79mmol)在二噁烷(80mL)中的溶液中加入D1(391mg，1.99mmol)、Pd2(dba)3(145mg，0.16mmol)、X-phos(150mg，0.32mmol) 和K2CO3(327mg，2.37mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶于水(20mL)、EA(20mL)中，然后分离。将水层用EA(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18(25-50％CH3CN/H2O)和硅胶柱色谱(PE:EA＝5:1-1:10)纯化，得到标题E140(149mg)，其为无色油。
实施例141和142
对映体1：N-(5-氯-1-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E141)
对映体2：N-(5-氯-1-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吗啉-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E142)
通过使用手性HPLC(Chiralpak IC5um 4.6*250mm，相：MeOH：EtOH＝50：50，F：1.0mL/min，W：230nm，T＝30℃)分离E140(147mg)，得到为白色固体的标题化合物E141(39.8mg，产率19％，tR＝5.885min，100％ee)和E142(31.5mg，产率15％，tR＝7.295min，94.1％ee)。
E141：LCMS：420[M+H]+。tR＝3.729分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝5.89分钟。(Chiralpak IC 5um 4.6*250mm，相：MeOH：EtOH＝50：50，F：1.0mL/min，W：230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ8.71(s，1H)，8.23(s，1H)，6.76(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.6，2.4Hz,1H)，6.34(s，1H)，5.59(t，J＝6.0Hz，1H)，4.73-4.61(m，4H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.92(dt，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.69-3.61(m，1H)，2.90(d，J＝6.6Hz，2H)，2.64(d，J＝11.4Hz，1H)，2.26(dt，J＝11.4，3.6Hz，1H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
[α]D＝+59.5°(浓度＝0.447g/100mL，CHCl3，T：18.5℃)。
E142：LCMS：420[M+H]+。tR＝3.712分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.29分钟。(Chiralpak IC 5um 4.6*250mm，相：MeOH： EtOH＝50：50，F：1.0mL/min，W：230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ9.03(s，1H)，8.23(s，1H)，6.75(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.6，2.4Hz,1H)，6.35(s，1H)，5.58(t，J＝5.7Hz，1H)，4.73-4.61(m，4H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，4.05(dd，J＝11.4，3.6Hz，1H)，3.92(dt，J＝11.4，2.4Hz，1H)，3.69-3.61(m，1H)，2.90(d，J＝6.9Hz，2H)，2.64(d，J＝11.4Hz，1H)，2.26(dt，J＝11.4，3.6Hz，1H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例143
对映体1：N-(5-氯-1-(吗啉-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E143)
向D365(90mg，0.19mmol)在无水DCM(9mL)中的溶液中加入ZnBr2(224mg，0.98mmol)。将所得混合物在室温搅拌7小时。将该反应混合物用NaHCO3(20mL，饱和)淬灭。将该混悬液在室温搅拌20min，然后用DCM(6×15mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用C18(20-30％CH3CN/H2O)纯化，得到标题化合物E143(53mg，产率75％，92.2％ee)，其为白色固体。
LCMS：364[M+H]+。tR＝3.52分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.15分钟。(ChiralpakIC 5um 4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝60:40，F：1.0mL/min，W：230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.67(s，1H)，8.25(s，1H)，6.80(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.50(dd，J＝5.6，3.6Hz，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84-3.79(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.27(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.99(t，J＝4.8Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例144
对映体2：N-(5-氯-1-(吗啉-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E144)
向D366(180mg，0.388mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液中加入ZnBr2(530mg，2.356mmol)。将所得混合物在室温搅拌9小时。将该反应混合物用NaHCO3(50mL，饱和)淬灭并将该混合物在室温搅拌30min。将有机层分离并将水层用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用C18(20-30％CH3CN/H2O)纯化，得到标题化合物E144(105mg，产率74％，100％ee)，其为白色固体。
LCMS：364[M+H]+。tR＝3.52分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝11.59分钟。(ChiralpakIC 5um 4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝60:40，F：1.0mL/min，W：230nm，T＝30℃)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.78(s，1H)，8.25(s，1H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.42(d，J＝3.2Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.50(dd，J＝5.6，3.6Hz，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.84-3.79(m，1H)，3.72-3.60(m，2H)，3.27(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.99(t，J＝4.8Hz，2H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例145
(±)-反式-N-(5-氯-1-(2,2-二氟-5-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E145)
向D329(130mg，0.405mmol)在异丁醇(10mL)中的溶液中加入K2CO3(280mg，2.026mmol)、Pd2dba3(37.1mg，0.041mmol)、D1(96mg，0.486mmol)和X-phos(38.6mg，0.081mmol)。将该反应混合物在110℃微波下照射1小时。过滤后，将滤液浓缩并用MDAP纯化，得到标题化合物E145(31mg，0.052mmol，12.84％产率)。
LCMS：482[M+H]+。tR＝2.472分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(宽单峰，1H)，8.22(s，1H)，7.90(s，1H)，6.92(dd，J＝2.32，3.30Hz，1H)，6.24(dd，J＝1.83，3.30Hz，1H)，4.76-4.96(m，1H)，4.44(q，J＝6.85Hz，2H)，3.58(t，J＝4.28Hz，4H)，2.84(t，J＝11.62Hz，1H)，2.52-2.59(m，4H)，2.31-2.44(m，1H)，1.98-2.24(m，3H)，1.89(d，J＝13.45Hz，1H)，1.44-1.62(m，1H)，1.35(t，J＝6.97Hz，3H)。
实施例146
(±)-顺式-N-(5-氯-1-(2,2-二氟-5-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E146)
向D331(160mg，0.499mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入K2CO3(345mg，2.494mmol)，Pd2dba3(45.7mg，0.050mmol)、D1(99mg，0.499mmol)、X-phos(47.6mg，0.100mmol)。将该反应混合物加热至回流并保持1小时。过滤后，将滤液浓缩并用MDAP纯化，得到标题化合物D146(7mg，0.015mmol，2.91％产率)。
LCMS：482[M+H]+。tR＝2.731分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(宽单峰，1H)，8.26(s，1H)，7.92(s，1H)，6.92(dd，J＝2.32，3.30Hz，1H)，6.24(dd，J＝1.96，3.42Hz，1H)，4.82-4.99(m，1H)，4.44(q，J＝7.01Hz，2H)，3.63(t，J＝4.03Hz，4H)，2.66(宽单峰，1H)，2.44(宽单峰，4H)，2.37(d，J＝11.49Hz，1H)，1.99-2.30(m，4H)，1.60-1.76(m，1H)，1.35(t，J＝6.97Hz，3H)。
实施例147和148
对映体1：反式-N-(5-氯-1-(2,2-二氟-5-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E147)
对映体2：反式-N-(5-氯-1-(2,2-二氟-5-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E148)
通过使用手性制备型HPLC和制备型-TLC(CH2Cl2:甲醇＝12:1)分离E145(198mg，0.410mmol)来获得为白色固体的标题化合物E147(36mg，产率18％，100％ee)和E148(33mg，产率17％，98.7％ee)。
E147：LCMS：482[M+H]+。tR＝3.608分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝6.636分钟。(手性条件：IC柱：5um，4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝60:40，流速：1ml/min，230nm)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.68(s，1H)，8.27(s，1H)，6.79(s，1H)，6.42(s，1H)，6.35(s，1H)，4.59-4.47(m，3H)，3.74-3.71(m，4H)，2.75-2.57(m，6H)，2.40-2.30(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，2.03-1.77(m，3H)，1.45(t，J＝6.9Hz，3H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-102.74，-103.37，-115.36，-115.99.
E148：LCMS：482[M+H]+。tR＝4.067分钟。(LCMS条件3)
手性HPLC：tR＝7.961分钟。(手性条件：IC柱：5um，4.6*250mm，相：Hex：EtOH＝60:40，流速：1ml/min，230nm)未确定绝对立体化学。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，6.83-6.81(m，1H)，6.44-6.42(m，1H)，6.33(s，1H)，4.57-4.51(m，3H)，3.74-3.71(m，4H)，2.71-2.64(m，6H)，2.38-2.31(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，2.03-1.74(m，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；
19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-102.74，-103.37，-115.39，-116.02。
实施例149
N-(5-氯-1-(4-吗啉代环己基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E149)
将D1(168mg，0.852mmol)、D336(202.1mg，0.710mmol)、X-phos(67.7mg，0.142mmol)、K2CO3(490mg，3.55mmol)和Pd2(dba)3(65.0mg，0.071mmol) 在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液在120℃搅拌5小时。冷却至室温后，该反应混合物用水(20mL)稀释。然后将该混合物用EA(10mL×3)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱(MeOH/DCM：0-15％)纯化，然后用MDAP(碱性)纯化，得到标题化合物E149(8.6mg，0.019mmol,2.72％产率)。
LCMS：446[M+H]+。tR＝2.446分钟。(LCMS条件1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.28(宽单峰，1H)，8.12(s，1H)，7.79(s，1H)，6.90(宽单峰，1H)，6.24(宽单峰，1H)，4.44(q，J＝7.01Hz，2H)，4.34(宽单峰，1H)，3.62(宽单峰，4H)，2.41(宽单峰，4H)，1.98-2.21(m，5H)，1.46-1.68(m，4H)，1.35(t，J＝7.09Hz，3H)。
实施例150
N-(5-氯-1-((3S,5S)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E150)
在氮气气氛下，向D349(60mg，0.22mmol)、D1(51mg，0.263mmol)、X-phos(15mg，0.033mmol)和K2CO3(181mg，1.30mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)。将该反应混合物在115℃搅拌过夜。然后将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝35-55％)纯化，得到标题化合物D150(9.5mg，11％)，其为白色固体。
LCMS：436[M+H]+。tR＝4.233分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.47(s，1H)，8.17(s，1H)，6.80(dd，J＝3.2，2.4Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.2，2.4Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.88-4.81(m，0.5H)，4.75-4.55(m，7.5H)，3.70-3.63(m，1H)，3.15-3.12(m，1H)，2.88-2.85(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.35(m，2H)，2.05(t，J＝10.8Hz，1H)，2.26-2.20(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)。
19F NMR(386MHz，CDCl3)：δ-183.4。
实施例151
N-(5-氯-1-((3R,5S)-5-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(E151)
在氮气下，向D363(230mg，0.839mmol)、D1(249mg，1.26mmol)、X-phos(120mg，0.252mmol)和K2CO3(463mg，3.36mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(155mg，0.168mmol)。将该反应混合物在115℃搅拌4小时。将该混合物过滤并将滤液浓缩。将该粗产物用C18柱(ACN/H2O＝35-50％)纯化，得到标题化合物E151(94mg，26％)，其为白色固体。
LCMS：436[M+H]+。tR＝3.937分钟。(LCMS条件3)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ11.28(s，1H)，8.23(s，1H)，7.85(s，1H)，6.90(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)，6.23(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)，5.13-5.01(m，1H)，4.67-4.61(m，1H)，4.54(q，J＝7.2Hz，2H)，4.48-4.40(m，4H)，3.63-3.57(m，1H)，3.01-2.87(m，2H)，2.34-2.13(m，4H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)。
F.生物学数据
如上所述，本发明化合物是LRRK2激酶抑制剂并用于治疗由LRRK2介导的疾病。本发明化合物的生物学活性可通过使用用于确定作为LRRK2激酶抑制剂的候选化合物的活性的任意合适的测试方法以及组织和体内模型进行确定。
6His-Tev-LRRK2(1326-2527)的生产
LRRK2cDNA编码的残基1326-2527获自Dundee大学(描述于M.Jaleel等人，2007，Biochem J，405：407-417)。将该基因片段使用BamHI和NotI限制酶切位点亚克隆至pFB-HTb(Invitrogen)中。将所述LRRK2质粒根据Invitrogen描述的BAC-到-BAC方案重组到杆状病毒基因组中。转染到草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫细胞是使用Cellfectin(Invitrogen)，根据制造商的生产P1和P2杆状病毒原液(stock)的方案完成的。
在27℃，80rpm的摇瓶中，将Sf9细胞在HyClone SFX(Thermo Scientific)生长培养基中进行生长直至足够量接种生物反应器。在27℃，50％溶解氧和 22摇动/分钟的搅动速率、10度摇动角度、200ml/min空气，以及大约6×e6细胞/ml的细胞浓度下，该细胞在20升工作体积的Wave生物反应器(GE Healthcare)中生长。将该细胞用P2杆状病毒，以3的感染复数(MOI)进行感染。该培养持续48小时表达相。通过使用Sorvall RC 3C Plus离心机以2500g离心20分钟将所感染的细胞从生长培养基中移出。将该细胞沉淀物立即冷冻并用于随后的纯化。
用800ml裂解缓冲液/缓冲液A(50mm Tris-HCl pH 8.5，300mM NaCl，1mm DTT，10％甘油，1ml/L calbiochem完全蛋白酶抑制剂混合物(cocktail)和全能核酸酶(benzonase)(50ul/800ml))将260g沉淀物在27℃水浴中解冻，然后使用每100ml 20次击打(stroke)将所述沉淀物在冰上进行dounce均质化。将该悬浮液填充在冰中并使用3/4”探针以50％振幅超声3min，10秒开/关。然后将悬浮液在4℃以100,000g离心90分钟。
将该裂解液(700ml)从该不溶性沉淀物中滗出，并通过颠倒式(end over end)混合，用10ml His结合Ni NTA树脂在4℃接触3h。将该树脂通过在4℃处以3000g离心5分钟回收并装载到XK16柱上。然后将该柱用10个柱体积的缓冲液A、10个柱体积的缓冲液B(缓冲液A+1M NaCl)和10个柱体积的缓冲液C(缓冲液A+20mM咪唑)洗涤。然后将该柱用15个柱体积的缓冲液D(缓冲液A+300mM咪唑)洗脱，收集到2ml的级分。全部洗涤和洗脱均以4ml/min进行。
将通过SDS-PAGE鉴定为含有感兴趣蛋白的级分汇集并直接装载至320ml SECSuperdex 200pg柱上，将其用缓冲液E(50mM Tris-HCl pH 8.5，300mM NaCl，10％甘油，1mMDTT)预平衡。填充该柱并用1.2个柱体积的缓冲液E以2ml/min洗脱，收集到2ml级分。
对通过SDS-PAGE鉴定为含有感兴趣蛋白的级分的活性进行测试。
生物素-较长的LRRKtide的生产
在ACT 357MPS自动肽合成器上，使用FMOC固相肽合成，以0.2mM规格组装该肽(生物素-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OH)。所得粗制肽是使用95:2.5:2.5的三氟乙酸:三异丙基硅烷:水的混合物从该树脂上断裂的。将该粗制断裂肽用反相HPLC纯化，用5-35％梯度的在0.1％三氟乙酸/水中的0.1％三氟乙酸/乙腈洗脱。
制备用于LRRK2抑制质谱测定的LRRKtide
所述‘LRRKtide’肽H-RLGRDKYKTLRQIRQ-OH按如下合成。将所保护的肽装载在固相合成器上，其使用预装载的Wang树脂并采用标准Fmoc合成方案。在室温用三氟乙酸(TFA)、三异丙基硅烷和水的混合物(95:2.5:2.5)从所述树脂上断裂3小时然后使用C18反相柱纯化(采用0.1％TFA-缓冲的水/乙腈梯度)后得到该粗制肽。将所得级分进行分析并将经分析型HPLC检测>95％纯且得到正确分子量(mw)(通过MALDiTOF质谱)的级分汇集并冷冻干燥。通过HPLC和MALDiTOF质谱分析最终物质。
重组LRRK2酶肽底物TR-FRET测试
用于LRRK2抑制的测试是基于使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定检测该肽‘较长LRRKtide’(生物素-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OH)的磷酸化。其使用抗体标记的铕螯合物供体，W-1024(Eu)和链亲和素-Surelight APC受体(APC)。当非常接近时，通过光在665nm处的发射使Eu在330nm处的激发导致能量转移至APC。
分析方案
1.将10mM测试化合物溶于100％DMSO中并以1:4连续稀释。然后将100nL加至384孔低容积黑色板中，不包括第6和18列。将100nL DMSO加至作为对照孔的第6和18列。测试稀释提供测试化合物166.67μM的最高最终测试浓度。
2.使用多点组合式分配器将在测试缓冲液(50mM Hepes(pH 7.2)，10mM MgCl2，150mM NaCl，5％甘油，0.0025％triton X-100和1mM DTT)中的含有120nM纯化的重组6HIS-Tev-LRRK2(1326-2527)的3uL‘酶溶液’加至所有孔中，除了第18列，得到60nM最终测试浓度的LRRK2酶。使用多点组合式分配器仅将3uL测试缓冲液加至第18列，作为100％抑制的无酶对照。第6列(酶加上DMSO)得到0％抑制。然后将测试板在室温培养30分钟。
3.使用多点组合式分配器将含有2uM生物素-较长LRRKtide肽底 物和20uM ATP的3uL‘底物溶液’加至该板的全部孔中，得到1uM最终测试浓度的生物素-较长LRRKtide和10uM ATP。然后将测试板在室温培养2小时。(培养可根据与不同批次酶的反应速率和线性而变化)。
4.使用多点组合式分配器将在‘停止’测试缓冲液(50mM Hepes(pH 7.2)，60mMEDTA，10mM MgCl2，150mM NaCl，5％甘油和0.0025％triton X)中的含有200nM链霉抗生物素APC、2nM Eu-W1024标记的抗-兔IgG抗体和1:500稀释的磷酸化埃兹蛋白(Thr567)/根蛋白(Thr564)/膜突蛋白(Thr558)多克隆抗体的6uL‘测试溶液’加至该板的所有孔中。然后将测试板在室温再培养2小时，然后在合适的板读取器上进行读数(激发330nm，发射620nm(Eu)和665nm(APC))。使用ActivityBase软件(IDBS)分析数据。依据具体的批次情况确定试剂的稀释度和浓度。
LRRK2抑制质谱测试
用于富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)抑制的测试是基于使用高通量RapidFire质谱测试对肽‘LRRKtide’(LRRKtide：RLGRDKYKT*LRQIRQ(用于这一筛选的H-RLGRDKYKTLRQIRQ-OH))和磷酸化‘LRRKtide’的直接测量。将抑制剂定义为降低LRRKtide到磷酸化-LRRKtide的转化的化合物。
分析方案
1.将10mM测试化合物溶于100％DMSO中并连续稀释至1/4。然后将100nL的这个稀释系列加至384孔、v底聚丙烯板中，不包括第6和18列。将100nL DMSO加至作为对照孔的第6和18列。测试稀释提供测试化合物166.67μM的最终测试浓度
2.使用多点组合式分配器将在测试缓冲液(50mM Hepes(pH 7.2)，10mM MgCl2，150mM NaCl，5％甘油，0.0025％triton X-100和1mM DTT)中的含有120nM纯化的重组6HIS-Tev-LRRK2(1326-2527)的5uL‘酶溶液’加至所有孔中，除了第18列，得到60nM最终测试浓度的LRRK2酶。使用多点组合式分配器仅将5uL测试缓冲液加至第18列，作为100％抑制对照，第6列(酶加上DMSO)得到0％抑制。然后将测试板在室温培养30分钟。
3.使用多点组合式分配器将含有50uM LRRKtide肽底物和40uM ATP 5uL‘底物溶液’加至该板的全部孔中，得到25uM LRRKtide和20uM ATP的最终测试浓度。然后将测试板在室温培养1小时。(培养可根据不同批次酶的反应速率和线性而变化)。
5.将50ul在实验室级水中的1％甲酸加至全部孔中以淬灭该反应并将板以3000rpm离心10分钟。然后将测试板在连接有AB Sciex API 4000三重四极质谱仪的Agilent RapidFire高通量固相萃取系统上进行分析，其具有如下设置：
依据具体的批次情况确定试剂的稀释度和浓度。
RapidFire设置：
·Sip高度＝2mm，抽吸＝500ms，装载时间＝3000ms，洗脱时间＝3000ms，再平衡＝500ms，
·流速：泵1＝1.5mL/min，泵2 1.25mL/min，泵3＝0.8mL/min质谱仪设置
·LRRKtide检测设置：Q1质量644.8Da，Q3质量638.8，去簇电势(declusteringpotential)76伏特，碰撞能量37伏特，CXP 34伏特
·磷酸化-LRRKtide检测设置：Q1mass 671.4Da，Q3质量638.8，势76伏特，碰撞能量37伏特，CXP 34伏特。
·使用C4柱且电泳缓冲液是：A(水性的)0.1％甲酸在水中B(有机的)0.1％甲酸，80％乙腈，20％水
5.使用ActivityBase软件(IDBS)分析数据。使用以下数据计算LRRKtide到磷酸化-LRRKtide的转化百分比：
％转化＝(磷酸化-LRRKtide产物峰面积/(磷酸化-LRRKtide产物峰面积+LRRKtide底物峰面积))*100
重组细胞LRRK2AlphaScreen测试
为了确定在细胞中化合物抑制LRRK2激酶活性的活性，采用观测到的LRRK2Ser935磷酸化的LRRK2激酶-依赖性调节(Dzamko等人，2010，Biochem.J.430：405-413)以开发在人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y中的 LRRK2Ser935磷酸化的定量的基于384孔板的免疫测定，所述细胞系被设计用以过表达重组全长LRRK2蛋白。
表达全长重组LRRK2的BacMam病毒购自Invitrogen并通过在补充有3％胎牛血清的Sf-900III SFM培养基中以0.3的MOI培养SF-9细胞4-5天进行扩增。然后将感染的细胞培养物以2000g离心20分钟，通过抗-gp64菌斑试验确定病毒上清液滴度并在4℃储存。
通过标准方法(PerkinElmer)将亲和纯化的抗-磷酸化LRRK2Ser935羊多克隆抗体(Dzamko等人，2010，Biochem.J.430：405-413)进行生物素化。抗-LRRK2兔多克隆抗体购自Novus Biologicals。AlphaScreen蛋白AIgG试剂盒(包含受体和供体珠粒)购自PerkinElmer。
SH-SY5Y细胞在含10％透析的胎牛血清的DMEM/F12培养基中生长并通过用0.5％胰蛋白酶-EDTA在37℃处理5分钟进行收集，然后以1000rpm离心4分钟。将该细胞沉淀物以200,000细胞/ml再悬于Opti-MEM减血清培养基(Invitrogen)中并与BacMam LRRK2病毒以MOI＝50进行混合。然后将50μl细胞溶液分散于384孔板的各孔中并在37℃，5％CO2培养24小时。
将连续稀释的测试化合物在Opti-MEM减血清培养基(Invitrogen)中制备并将5.6ul从化合物板转移至细胞测试板以实现10uM的最高最终测试浓度。在一些孔中使用DMSO作为对照。将细胞在37℃，5％CO2培养60分钟。然后除去该培养基并将细胞通过加入20ul细胞裂解缓冲液(Cell Signaling Technology)裂解并在4℃培养20分钟。然后将10ul的抗体/受体珠粒混合物[(1/1000生物素化-pS935LRRK2抗体，1/1000总-LRRK2抗体，1/100受体珠粒在AlphaScreen检测缓冲液(25mM Hepes(pH 7.4)，0.5％Triton X-100，1mg/ml葡聚糖500和0.1％BSA)中]加至各孔并将板在环境温度避光培养2小时。然后将10μl的供体珠粒溶液(1/33.3供体珠粒在AlphaScreen检测缓冲液中)加至各孔。在环境温度避光培养额外的2小时后，将该板在EnVisionTM板读取器上在发射520-620nm和激发680nm处进行读取。剂量响应曲线数据基于S形剂量-响应模型。
药理学数据
将实施例E1-E151的化合物在重组LRRK2酶肽底物TR-FRET测试、重组细胞LRRK2AlphaScreen测试和/或LRRK2抑制质谱测试中进行测定。在至少 一个测试中发现实施例E1-E151的化合物抑制LRRK2激酶活性。
各化合物的pIC50值在至少一个试验中进行报告或报告为多个试验的平均值。应理解，本文中所描述的数据根据实施试验的人员所用的具体条件和步骤可能具有合理的变化。
实施例E1-E151的化合物在重组细胞LRRK2AlphaScreen测试中进行测定并呈现出pIC50≥5.0。实施例E1、E3、E4、E8-E11、E14-E18、E21、E22、E26-E31、E34-E59、E62-E68、E70、E73-E78、E81-88、E92-111、E113-117、E119-125、E128、E130-E143、E145-E146和E148-E151的化合物呈现出pIC50≥7.0。
实施例E1-E6，E9-E17，E19，E21，E23-E38，E40-E52，E56，E62-E65，E67，E68，E70，E74，E78，E83-E88和E90-97的化合物在重组LRRK2酶肽底物TR-FRET测试中进行测定并呈现出pIC50≥5.0。实施例E1-E4、E9-E17、E19、E21、E24、E28-E38、E40-E52、E56、E62-E65、E67、E68、E70、E74、E78、E83-E88和E90-E97的化合物呈现出≥7.0。
实施例E11、E31、E53、E54、E58-E60、E65、E74、E86、E98、E100、E102-109、E113-121、E123-E124、E127-E128、E131、E134-E137、E139和E150的化合物在LRRK2抑制质谱测试中进行测定并呈现出pIC50≥7.0。
例如，以下实施例在重组细胞LRRK2AlphaScreen测试和重组LRRK2酶肽底物TR-FRET测试中的pIC50值是：
例如，以下实施例在重组细胞LRRK2AlphaScreen测试和LRRK2抑制质 谱测试中的pIC50值是：

Claims (21)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基和卤素；
R2是任选地经一个或多个取代基取代的C1-5烷基，所述取代基独立地选自OH、C1-3烷氧基、卤素和CN；
或R2是-(CRaRb)n-Y，其中
n为0、1或2，
Ra和Rb每次出现独立地为H或甲基，
Y是
1)任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基；
2)任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、卤素、OH或氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基，或
3)其各自任选地经一个OH基团取代；
R3选自H、C1-3烷氧基、C1-3烷基、C3-6环烷基和卤素；
R4是CH或N；
R5是H、CN或甲基；和
R6选自C1-3烷氧基和–O-CH2-C3-6环烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H或甲基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CH2)n-Y，n为0、1或2，且Y是任选地经一个或两个独立地选自以下的取代基所取代的C3-6环烷基：C1-3烷基、卤素和OH。
4.权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CRaRb)n-Y，其中n为0、1或2，Ra和Rb每次出现独立地为H或甲基，且Y是任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基。
5.权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是-(CRaRb)n-Y，其中Y是任选地经一个或多个独立地选自以下取代基取代的4-6元杂环基：C1-3烷基、卤素、OH、氧杂环丁烷基、C1-3卤代烷基和吗啉基。
6.权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0、1或2，且Y是选自以下的4-6元杂环基：氮杂环丁烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基和吗啉基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：C1-3烷基、卤素、OH和氧杂环丁烷基。
7.权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–(CH2)n-Y，n为0，且Y是选自以下的4-6元杂环基：四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢呋喃-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吗啉-2-基和吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个独立地选自以下的取代基取代：卤素和氧杂环丁烷基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是Cl或甲基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是CH。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H或甲基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是乙氧基。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是H，
R2是-(CH2)n-Y，其中n为0，且Y是选自以下的4-6元杂环基：哌啶-4-基、哌啶-3-基和吗啉-2-基，其中所述杂环基任选地经一个、两个或三个选自以下的取代基取代：甲基、OH、卤素和氧杂环丁烷基，
R3是卤素，
R4是CH，
R5是H，和
R6是C1-3烷氧基。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为(R)-N-(5-氯-1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
16.权利要求1的化合物，其为(R)-N-(5-氯-1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为(R)-N-(5-氯-1-(3,3-二氟-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-乙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
的药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有此需要的受试者中治疗帕金森氏病的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述受试者是人。
21.药物组合物在制备用于治疗帕金森氏病的药物中的用途，所述药物组合物包含权利要求1-17中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
CN201580006361.XA 2014-01-29 2015-01-28 化合物 Expired - Fee Related CN105940004B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2014/000139 2014-01-29
CN2014000139 2014-01-29
PCT/CN2015/000055 WO2015113452A1 (en) 2014-01-29 2015-01-28 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105940004A CN105940004A (zh) 2016-09-14
CN105940004B true CN105940004B (zh) 2018-02-02

Family

ID=53756224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580006361.XA Expired - Fee Related CN105940004B (zh) 2014-01-29 2015-01-28 化合物

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10087186B2 (zh)
EP (1) EP3099695B1 (zh)
JP (1) JP6422986B2 (zh)
KR (1) KR20160106622A (zh)
CN (1) CN105940004B (zh)
AU (2) AU2015210593A1 (zh)
CA (1) CA2937431A1 (zh)
CL (1) CL2016001895A1 (zh)
CR (1) CR20160348A (zh)
DO (2) DOP2016000195A (zh)
EA (1) EA029774B1 (zh)
ES (1) ES2802174T3 (zh)
IL (1) IL246579B (zh)
MA (1) MA39219B1 (zh)
MX (1) MX367370B (zh)
PE (1) PE20161443A1 (zh)
PH (1) PH12016501307A1 (zh)
SG (1) SG11201605342UA (zh)
UA (1) UA118369C2 (zh)
WO (1) WO2015113452A1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10339791B2 (en) 2007-06-12 2019-07-02 Icontrol Networks, Inc. Security network integrated with premise security system
ES2717757T3 (es) 2014-01-29 2019-06-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos
EA029774B1 (ru) 2014-01-29 2018-05-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Соединения
CN105153131B (zh) * 2015-09-21 2017-10-17 马彦丽 一种在护理上治疗人神经胶质瘤的药物组合物
CN105348270B (zh) * 2015-11-09 2018-01-09 吕显艳 一种防治牙体牙髓感染的药物组合物
WO2017087905A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
CN108934162A (zh) 2015-12-16 2018-12-04 南方研究所 吡咯并嘧啶化合物、作为激酶lrrk2抑制剂的用途及其制备方法
CN105418616B (zh) * 2015-12-26 2018-01-12 山东大学 一种含有 4‑氨基吡唑结构的jak 激酶抑制剂及其制备方法和应用
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
CR20220182A (es) 2016-06-16 2022-06-15 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos (divisional 2018-592)
CA3050156A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US11208412B2 (en) 2017-02-22 2021-12-28 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Pyrrolo-pyrimidine derivative compound, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same compound as effective ingredient for preventing or treating protein kinase-related disease
AU2018239798B2 (en) * 2017-03-23 2020-08-27 Daegu Gyeongbuk Institute Of Science And Technology Pyrrolo-pyridine derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of protein kinase-related diseases
AU2018381574B2 (en) * 2017-12-05 2022-09-15 Oscotec Inc. Pyrrolo(pyrazolo)pyrimidine derivative as LRRK2 inhibitor
CN108715834B (zh) * 2018-06-01 2021-09-14 天晴干细胞股份有限公司 一种富含cd41+、cd81+微囊的血小板裂解液制备方法
KR20200020622A (ko) * 2018-08-16 2020-02-26 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 치환된 헤테로아릴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IL281765B2 (en) * 2018-09-25 2024-04-01 Cardurion Pharmaceuticals Inc Aminopyrimidine compound
CN113557237B (zh) 2019-01-18 2025-01-14 沃若诺伊公司 吡咯并吡啶衍生物及其预防或治疗蛋白激酶相关疾病的用途
CZ308800B6 (cs) * 2019-02-12 2021-05-26 Univerzita Palackého v Olomouci Heterocyklické dusíkaté deriváty purinu, farmaceutické přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití při neuroprotekci
MX2023005071A (es) 2020-10-29 2023-05-16 Merck Sharp & Dohme Llc Amidas de isoquinolina enlazadas a n como inhibidores de lrrk2, composiciones farmaceuticas y usos de las mismas.
CA3197034A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 Suzhou Yabao Pharmaceutical R&D Co., Ltd. Substituted diarylamine compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof
KR20220081631A (ko) 2020-12-09 2022-06-16 보로노이 주식회사 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 피롤로-피리딘 유도체 화합물의 신규 용도
TW202330549A (zh) 2021-10-27 2023-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Lrrk2抑制劑
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
TW202412777A (zh) 2022-09-15 2024-04-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 富白胺酸重複激酶2（lrrk2）抑制劑

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011038572A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012062783A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013079496A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
WO2013139882A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines for treatment of parkinsons disease
CN103492389A (zh) * 2011-04-21 2014-01-01 原真股份有限公司 用作激酶抑制剂的吡唑并[4,3-d]嘧啶
WO2014001973A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Pfizer Inc. NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504243A (ja) 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション ５−アリール−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類、ピリジン類、ピラジン類及び関連化合物
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
DK1802749T3 (da) 2004-10-21 2012-11-26 Mayo Foundation KASPP (LRRK2)-gen, dets fremstilling og anvendelse til påvisning og behandling af neurodegenerative lidelser
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
NO323175B1 (no) 2004-12-23 2007-01-15 Jan O Aasly Framgangsmate for a pavise en mutasjon som forarsaker arvelig parkinsonisme
WO2007042298A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
EP2024342A2 (en) 2006-05-01 2009-02-18 Pfizer Products Incorporated Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143404A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012045195A1 (en) 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Pyrrolopyrimidines as fak and alk inhibiters for treatment of cancers and other diseases
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
JP5937102B2 (ja) 2010-12-14 2016-06-22 エレクトロフォレティクス リミテッド カゼインキナーゼ１デルタ（ｃｋ１デルタ）阻害剤
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013164323A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators for use in the treatment of parkinson's disease
BR112014026952B1 (pt) 2012-05-03 2022-03-15 Genentech, Inc Derivados de aminopirimidina pirazol e composição que os compreende
EA029774B1 (ru) 2014-01-29 2018-05-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Соединения
ES2717757T3 (es) 2014-01-29 2019-06-25 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011038572A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012062783A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN103492389A (zh) * 2011-04-21 2014-01-01 原真股份有限公司 用作激酶抑制剂的吡唑并[4,3-d]嘧啶
WO2013079496A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
WO2013139882A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines for treatment of parkinsons disease
WO2014001973A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Pfizer Inc. NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
MA39219A1 (fr) 2017-09-29
DOP2016000195A (es) 2016-10-31
PE20161443A1 (es) 2017-01-06
US20180354956A1 (en) 2018-12-13
EP3099695A1 (en) 2016-12-07
EP3099695A4 (en) 2017-07-12
CN105940004A (zh) 2016-09-14
ES2802174T3 (es) 2021-01-15
MX367370B (es) 2019-08-16
UA118369C2 (uk) 2019-01-10
EA201691514A1 (ru) 2016-12-30
AU2018200277A1 (en) 2018-02-01
MX2016009893A (es) 2016-10-31
EA029774B1 (ru) 2018-05-31
CA2937431A1 (en) 2015-08-06
KR20160106622A (ko) 2016-09-12
AU2018200277B2 (en) 2019-09-26
MA39219B1 (fr) 2018-11-30
EP3099695B1 (en) 2020-04-08
AU2015210593A1 (en) 2016-07-07
JP2017504631A (ja) 2017-02-09
DOP2019000010A (es) 2019-03-15
CL2016001895A1 (es) 2016-12-09
IL246579A0 (en) 2016-08-31
SG11201605342UA (en) 2016-08-30
IL246579B (en) 2019-05-30
CR20160348A (es) 2017-04-28
WO2015113452A1 (en) 2015-08-06
US10618901B2 (en) 2020-04-14
US20170015668A1 (en) 2017-01-19
PH12016501307B1 (en) 2016-08-15
PH12016501307A1 (en) 2016-08-15
JP6422986B2 (ja) 2018-11-14
US10087186B2 (en) 2018-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105940004B (zh) 化合物
CN108137510B (zh) 化合物
CN110891954A (zh) 富含亮氨酸的重复激酶2的抑制剂
CN106536525A (zh) 化合物
CN110446700A (zh) 化合物
CN110402247A (zh) 化合物
CN110225910A (zh) 化合物
HK1230172B (zh) 化合物
CN1759117A (zh) 吡咯并哒嗪衍生物
HK1193089A1 (zh) 6，5-杂环炔丙醇化合物及其用途
HK1193089B (zh) 6，5-杂环炔丙醇化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180202

Termination date: 20220128

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee