[go: up one dir, main page]

CN105916503A - 杂芳基化合物和其用途 - Google Patents

杂芳基化合物和其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105916503A
CN105916503A CN201580004591.2A CN201580004591A CN105916503A CN 105916503 A CN105916503 A CN 105916503A CN 201580004591 A CN201580004591 A CN 201580004591A CN 105916503 A CN105916503 A CN 105916503A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
yuan
nitrogen
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201580004591.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105916503B (zh
Inventor
因杜·T·巴拉坦
克里斯·布莱克伯恩
杰弗里·P·恰瓦利
约哈拉·舒伊塔尔
考特尼·A·卡利斯
纳塔莉·达莫雷
保罗·E·弗莱明
肯尼斯·M·吉格斯塔德
克丽斯塔·E·吉普森
马里奥·吉拉德
胡永波
贾尼丝·李
李钢
曼苏尔礼埃·雷萨依
迈克尔·D·辛乍得
弗朗索瓦·苏西
斯蒂芬·G·斯特劳德
特里西娅·J·沃斯
王楚秦
徐鹤
徐天林
叶迎春
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53543363&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105916503(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharmaceuticals Inc filed Critical Millennium Pharmaceuticals Inc
Publication of CN105916503A publication Critical patent/CN105916503A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105916503B publication Critical patent/CN105916503B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供式I化合物，和其医药上可接受的盐，其中X、R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、m和n是如说明书中所描述。所述化合物是VPS34抑制剂且由此可用于治疗增殖性、炎症性或心血管病症。

Description

杂芳基化合物和其用途
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2014年9月24日提出申请的美国临时申请案第62/054,742号和2014年1月14日提出申请的美国临时申请案第61/927,055号的权利，其各自的全部内容以引用方式并入本文中。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是磷酸化肌醇环3'位处的磷脂酰肌醇的脂质激酶的家族。PI3K包括若干种类基因(包含种类IA、IB、II和III)且这些种类中的一些含有若干同型异构体(综述于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述·遗传学(Nature Review Genetics)7:606-619(2006)中)。此家族复杂性的增加在于PI3K用作包括催化结构域和调节结构域的异二聚体的事实。PI3K家族在结构上与脂质和丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶(称为磷脂酰肌醇3-激酶样激酶(PIKK))的较大群组(其还包含DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP和SMG1)相关。
膜泡蛋白分选34(VPS34)是唯一的III种类PI3K家族成员。VPS34在形成和运输多种细胞内囊泡中起作用，包含液泡、核内体、多泡体、溶酶体和自体吞噬体(综述于巴克尔(Backer)生物化学杂志(Biochem J)2008；扬(Yan)和巴克尔生物化学杂志2007中)。VPS34通过磷酸化形成PtdIns3P的PtdIns来实施这些活动，从而募集和局部化各种含有促进囊泡形成、伸长和移动的效应蛋白的FYVE和PX结构域。在细胞水平上，抑制VPS34导致蛋白质分选和自体吞噬中的缺陷。在广义上定义，自体吞噬是一种调节过程，由此细胞通过将经靶向于降解的亚细胞组份包封于双膜囊泡中、所述双膜囊泡然后与溶酶体融合来使所述亚细胞组份分解代谢。自体吞噬最优选地描述为在营养缺乏期间发生，而且在正常细胞和组织稳态和功能中(包含多种组织类型的发育、免疫反应、神经元聚集物清除和肿瘤阻抑)发挥一定作用。除在囊泡形成和移动中起作用外，VPS34还可参与若干信号转导路径(综述于巴克尔生物化学杂志2008中)。考虑到VPS34在许多重要细胞过程(包含自体吞噬)中发挥重要作用，VPS34抑制剂可在诸多疾病中具有治疗应用，包含(但不限于)癌症、肌肉病症、神经退化、炎症性疾病、感染性疾病和其它年龄相关病况(综述于新谷(Shintani)和克利昂斯基(Klionsky)科学(Science)2004；近藤(Kondo)等人，自然综述癌症(Nat Rev Cancer)2005；迪加度(Delgato)等人，免疫学评论(Immunol Rev)2009中)。因此，提供拥有良好治疗性质、尤其用于治疗增殖性、炎症性或心血管病症的新颖VPS34抑制剂将是有益的。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明提供为VPS34抑制剂且因此可用于治疗增殖性、炎症性或心血管病症的化合物。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：
每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：
L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且
R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；
X是键或C1-4脂肪族基团；
L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、–S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；且
X或L1可任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；
R2是氢或C1-4烷基；
L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；
R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中
L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且
R17是氢或C1-6脂肪族基团；且
m和n中的每一者独立地是0到3；
前提是：(1)如果一个R4在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1可与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(2)如果一个R4是在邻近环氮的任一环碳处取代，那么所述R4可与环氮接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(3)如果L2是键且R3是苯基、萘基或杂芳基，那么R2可与R3的取代基接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。应注意，前提(1)、(2)和(3)并不彼此排斥。
清晰起见，应理解，-L1-部分的连接性应从左到右来解释。也就是，本文所描述实例性L1基团中的第一列示原子(从左)共价键结到-X-部分。因此，本文所描述的实例性-X-L1-R1部分包含-X-N(R8)C(O)-R1、-X-C(O)-N(R9)-R1、-X-N(R10)S(O)2-R1、-X-S(O)2NR11-R1、-X-C(O)-R1、-X–S(O)2-R1、-X-N(R12)-R1、-X-O-C(O)-R1、-X-O-S(O)2-R1、-X-S(O)2-O-R1、-X-N(R13)C(O)N(R14)-R1和-X-N(R15)S(O)2N(R16)-R1。类似地，-L2-部分的连接性应从右到左来解释。也就是，本文所描述实例性L2基团中的第一列示原子(从左)共价键结到-NR2-部分。因此，本文所描述的实例性-NR2-L2-R3部分包含-NR2R3、-NR2-C(O)-R3、-NR2-S(O)2-R3、-NR2-C(O)-O-R3、-NR2-C(O)N(Ry)-R3和-NR2-S(O)2N(Ry)-R3。其它二价L基团应以类似方式来解释。
2.化合物和定义：
本发明化合物包含通常针对上文式I所描述者，并且进一步由本文所揭示的种类、子类和物质进行说明。应了解，本文针对每一变量所描述的优选子集还可用于任一结构子集。如本文中所使用，除非另外指示，否则下列定义应适用。
如本文所描述，本发明化合物可任选地经一或多个取代基取代，例如上文所概述者，或如由本发明的特定种类、子类和物质所例示。应了解，词组“任选经取代”可与词组“经取代或未经取代”互换使用。一般来说，术语“经取代”(不论前面是否有术语“任选地”)意味着指定部分的氢基团经指定取代基的基团代替，前提是取代产生稳定或化学上可行的化合物。术语“可取代”在关于指定原子使用时意味着附接到所述原子者是氢基团，所述氢原子可经适宜取代基的基团代替。除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可在所述基团的每一可取代位置处具有取代基，并且在任一给定结构中的一个以上的位置可经一个以上的选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。本发明所设想的取代基的组合优选是使得形成稳定或化学上可行的化合物者。
稳定化合物或化学上可行的化合物是在约-80℃到约+40℃的温度下在不存在水分或其它化学反应性条件下保持至少一周时化学结构大体上不改变者；或在足够长时间内维持其完整性以可用于治疗性或预防性投与患者的化合物。
如本文中所使用，词组“一或多个取代基”是指取代基的数量等于1到基于可用键结位点的数量可能的最大取代基数量，前提是满足上述稳定性和化学可行性条件。
如本文中所使用，术语“独立地选择”意指可选择相同或不同值用于单一化合物中给定变量的多种情况。
如本文中所使用，术语“芳族”包含如下文和本文中所概述的芳基和杂芳基。
如本文中所使用，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的任选经取代的直链或具支链C1-12烃。举例来说，适宜脂肪族基团包含任选经取代的直链或具支链烷基、烯基和炔基。除非另外指定，否则在各种实施例中，脂肪族基团具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子。所属领域技术人员应明了，在一些实施例中，本文所描述的“脂肪族”基团可为二价。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的饱和、任选经取代的直链或具支链烃基团。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选经取代的直链或具支链烃基团。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选经取代的直链或具支链烃基团。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂肪族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”是指具有3到约14个环碳原子的任选经取代的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统。在一些实施例中，环脂肪族基团是具有3-8个或3-6个环碳原子的任选经取代的单环烃。环脂肪族基团包含(但不限于)任选经取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“环脂肪族”、“碳环(carbocycle)”、“碳环基”、“碳环(carbocyclo)”或“碳环(carbocyclic)”还包含具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的任选经取代的桥接或稠合二环，其中二环系统中的任一个别环具有3-8个环碳原子。
术语“环烷基”是指具有约3到约10个环碳原子的任选经取代的饱和环系统。实例性单环环烷基环包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键且具有约3到约10个碳原子的任选经取代的非芳族单环或多环系统。实例性单环环烯基环包含环戊基、环己烯基和环庚烯基。
术语“卤素”或“卤基”意指F、Cl、Br或I。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷和硅中的一或多者(包含氮、硫、磷或硅的任一氧化形式；任一碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-经取代吡咯烷基中))。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”和“芳-”(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”)是指包括1到3个芳族环的任选经取代的C6-14芳族烃部分。举例来说，芳基是C6-10芳基(即，苯基和萘基)。芳基包含(但不限于)任选经取代的苯基、萘基或蒽基。如本文中所使用，术语“芳基”和“芳-”还包含芳基环稠合到一或多个环脂肪族环以形成任选经取代的环状结构的基团，例如四氢萘基、茚基或二氢茚基环。术语“芳基”可与术语“芳基”、“芳基环”和“芳族环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包括共价附接到烷基的芳基，其中的任一者独立地任选经取代。举例来说，芳烷基是C6-10芳基C1-6烷基，包含(但不限于)苄基、苯乙基和萘基甲基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)是指具有5到14个环原子、优选地5、6、9或10个环原子的基团；其具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子，并且除碳原子外具有1到5个杂原子。杂芳基可为单环、二环、三环或多环，例如单环、二环或三环(例如单环或二环)。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包含氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。举例来说，杂芳基的氮原子可为碱性氮原子且还可任选地氧化成相应N-氧化物。在杂芳基经羟基取代时，其还包含其相应互变异构体。如本文中所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳族环稠合到一或多个芳基、环脂肪族基团或杂环脂肪族环的基团。杂芳基的非限制性实例包含噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者包含任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文中所使用，术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基团”和“杂环基(heterocyclic radical)”可互换使用且是指稳定的3到8元单环或7到10元二环杂环部分，其饱和或部分不饱和且除碳原子外具有一或多个(例如1到4个)如上文所定义的杂原子。在关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任一杂原子或碳原子处附接到其侧基，并且任一环原子可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包含(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、吗啉基和硫吗啉基。杂环基可为单环、二环、三环或多环，优选为单环、二环或三环，更优选为单环或二环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。另外，杂环还包含杂环稠合到一或多个芳基环的基团。
如本文中所使用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包含如本文所定义的芳族(例如芳基或杂芳基)部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，也就是-(CH2)n-，其中n是正整数，例如1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。任选经取代的亚烷基链是一或多个亚甲基氢原子任选经取代基代替的聚亚甲基。适宜取代基包含在下文针对经取代脂肪族基团所描述者且还包含描述于本文说明书中者。应了解，亚烷基的两个取代基可一起形成环系统。在某些实施例中，两个取代基可一起形成3到7元环。取代基可位于相同或不同原子上。
亚烷基链还可任选地由官能团中断。在内部亚甲基单元由官能团中断或代替时，亚烷基链由官能团“中断”。适宜“中断官能团”的实例描述于本文的说明书和权利要求书中。
出于清晰目的，并且除非另外陈述，否则本文所描述的所有二价基团(包含(例如)上述亚烷基链接合体)打算从左到右来解释，并且相应地从左到右来解释出现所述变量的式或结构。
芳基(包含芳烷基、芳烷氧基、芳基氧基烷基等)或杂芳基(包含杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)基团可含有一或多个取代基且由此可“任选经取代”。除上文和本文所定义的取代基外，芳基(例如苯基或萘基)或杂芳基(例如吡啶基)的不饱和碳原子上的适宜取代基还包含且通常选自-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)＝C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRο、-S(O)Rο、-SO2Rο、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-Rο、-NR+CO2R+、-NR+SO2Rο、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Rο、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR+、-C(R0)＝N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+独立地是氢或任选经取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、环脂肪族基团或杂环基，或两个独立出现的R+与其插入原子一起形成任选经取代的5到7元芳基、杂芳基、环脂肪族基团或杂环基环。每一Rο是任选经取代的脂肪族基团、芳基、杂芳基、环脂肪族基团或杂环基；
脂肪族基团或杂脂肪族基团或非芳族碳环或杂环可含有一或多个取代基且由此可“任选经取代”。除非在上文和本文中另外定义，否则脂肪族或杂脂肪族基团或非芳族碳环或杂环的饱和碳上的适宜取代基选自在上文针对芳基或杂芳基的不饱和碳所列示者且另外包含下列基团：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Rο＝N-NHSO2Rο或＝N-R*，其中Rο定义于上文中，并且每一R*独立地选自氢或任选经取代的C1-6脂肪族基团。
除上文和本文所定义的取代基，非芳族杂环的氮上的可选取代基还包含且通常选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中每一R+定义于上文中。杂芳基或非芳族杂环的环氮原子还可经氧化以形成相应N-羟基或N-氧化物化合物。具有经氧化环氮原子的所述杂芳基的非限制性实例是N-氧负离子基吡啶基。
如上文所详述，在一些实施例中，两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书和权利要求书中的任一其它变量)与其插入原子一起形成选自以下的单环或二环：3-13元环脂肪族基团、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基。
在两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书和权利要求书中的任一其它变量)与其插入原子一起时形成的实例性环包含(但不限于)下列情形：a)两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书或权利要求书中的任一其它变量)结合到同一原子且与所述原子一起形成环，例如N(R+)2，其中两个出现的R+与氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书或权利要求书中的任一其它变量)结合到不同原子且与那些原子中的两者一起形成环，举例来说，在苯基经两个出现的OR+取代的情形下这两个出现的R+与其所结合的氧原子一起形成稠合的6元含氧环：应了解，两个独立出现的R+(或类似地定义于本文的说明书和权利要求书中的任一其它变量)与其插入原子一起可形成各种其它环(例如，螺和桥接环)且上文所详述的实例并不打算具有限制性。
除非另外陈述，否则本文所绘示的结构还打算包含所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式的结构；举例来说，每一不对称中心的R和S构形、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物都属于本发明范围内。除非另外陈述，否则本发明化合物的所有互变异构体形式都属于本发明范围内。另外，除非另外陈述，否则本文所绘示的结构还打算包含仅在一或多个同位素富集原子存在时不同的化合物。举例来说，具有使用氘或氚代替氢或使用13C-或14C-富集碳代替碳的本发明结构的化合物属于本发明范围内。作为非限制性实例，所述化合物可用作生物分析中的分析工具或探针。
应理解，在所揭示化合物具有至少一个手性中心时，本发明涵盖抑制剂的不含相应光学异构体的一种对映异构体、抑制剂的外消旋混合物和相对于其相应光学异构体富集一种对映异构体的混合物。在混合物相对于光学异构体富集一种对映异构体时，混合物含有(例如)至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构体过量。
本发明的对映异构体可通过所属领域技术人员已知的方法来拆分，例如通过形成非对映异构体盐，其可(例如)通过结晶来分离；形成非对映异构体衍生物或络合物，其可(例如)通过结晶、气液或液相色谱来分离；使一种对映异构体与对映异构体特异性试剂进行选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中实施气液或液相色谱，例如在手性载体上(例如在具有结合手性配体的二氧化硅上)或在手性溶剂存在下。在通过上述分离程序中的一者将所需对映异构体转化成另一化学实体的情形下，需要另一步骤来释放所需对映异构体形式。或者，可通过不对称合成使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂或通过不对称转换将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成具体对映异构体。
在所揭示化合物具有至少两个手性中心时，本发明涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映异构体对的非对映异构体对、非对映异构体混合物、非对映异构体对的混合物、一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物和一种非对映异构体对相对于其它非对映异构体对富集的非对映异构体对混合物。在混合物相对于其它非对映异构体或非对映异构体对富集一种非对映异构体或非对映异构体对时，相对于化合物的其它非对映异构体或非对映异构体对，混合物富集所绘示或提到的非对映异构体或非对映异构体对，例如摩尔过量至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％。
非对映异构体对可通过所属领域技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)来分离且每一对内的个别对映异构体可如上文所描述来分离。以色谱方式分离用于制备本文所揭示化合物的前体的非对映异构体对的具体程序提供于本文实例中。
3.附图说明
图1是展示在式I化合物(I-41)和埃罗替尼(erlotinib)以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类结肠直肠腺癌SW48肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。
图2是展示在式I化合物(I-41)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺PC9肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。
图3是展示在式I化合物(I-41)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺NCI H1650肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。
图4是展示在式I化合物(I-41)和阿法替尼(afatinib)以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺NCI-H1975肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。
图5是展示在式I化合物(I-299)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺PC9肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。
图6是展示在式I化合物(I-299)和埃罗替尼以单一药剂和组合形式经口(po)每天(qd)投与给具有人类非小细胞肺NCI H1650肿瘤异种移植物的裸雌性小鼠时治疗效应的图形。
4.实例性化合物的描述：
如上文所概述，在一些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：
每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：
L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且
R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；
X是键或C1-4脂肪族基团；
L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、–S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；且X或L1可任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；
R2是氢或C1-4烷基；
L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；
R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中
L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且
R17是氢或C1-6脂肪族基团；且
m和n中的每一者独立地是0到3；
前提是：(1)如果一个R4在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1可与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(2)如果一个R4是在邻近环氮的任一环碳处取代，那么所述R4可与环氮接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或(3)如果L2是键且R3是苯基、萘基或杂芳基，那么R2可与R3的取代基接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。应注意，前提(1)、(2)和(3)并不彼此排斥。
在一些实施例中，本发明提供式I化合物：
或其医药上可接受的盐，其中：
R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：
每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：
L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；其中每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且
R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；
X是键或C1-4脂肪族基团；
L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、–S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；且X或L1可任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；
R2是氢或C1-4烷基；
L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；
R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中
L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；其中每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且
R17是氢或C1-6脂肪族基团；且
m和n中的每一者独立地是0到3；且
前提是，如果一个R4在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1可与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，R1是H。在其它实施例中，R1是C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1-5个R6取代。
在其它实施例中，R1是C1-3烷基。在其它实施例中，R3是C1-6脂肪族基团、3-6元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，X或L1任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在其它实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在一些实施例中，R1和R10接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂环基。在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R1和R11接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如，包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，R1是C1-4烷基、3-6元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，R1是C1-6脂肪族基团。在其它实施例中，R1是C1-6烷基。在某些实施例中，R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。
在其它实施例中，R1是甲基、环己基、吡啶基、苯基或萘基。
在一些实施例中，R1是包括取代基＝NH和/或取代基-NH2的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R1是经＝NH和-NH2取代的甲基。
在其它实施例中，R1是
在其它实施例中，R1是
在其它实施例中，R1是
在一些实施例中，R1是3、4、5或6元环脂肪族基团。在其它实施例中，R1是5到10元桥接环脂肪族基团。在其它实施例中，R1是具有1-4、1-3或1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3、4、5或6元杂环基。在其它实施例中，R1是5到6元杂芳基。在其它实施例中，R1是苯基。在其它实施例中，R1是萘基。
在某些实施例中，R1未经取代。在其它实施例中，R1经1、2、3、4或5个如本文所描述的R6取代。在一些实施例中，R1任选地经1-3个R6取代，其中每一R6独立地是卤基或-L3-R7。在一些实施例中，L3是键、C1-3亚烷基、-O-或-N(Rx)-。在其它实施例中，R7是氢、3-6元环脂肪族基团、苯基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在其它实施例中，R1任选地经1-3个R6取代，其中每一R6独立地是氟、氯、C1-4脂肪族基团、三氟甲基、羟基或-O-C1-4脂肪族基团。
在其它实施例中，R1是任选经取代的环丙基、甲基、乙基、异丙基、-(CH2)2OCH2CH3、任选经取代的苯基(例如2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,5-二氯苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2,6-二氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、2,5-二氟-4-甲氧基苯基或4-(任选经取代的吡啶基)-苯基)、任选经取代的萘基、3-氟苯基、任选经取代的吡咯烷基、任选经取代的γ-磺内酰胺、任选经取代的哌啶基、任选经取代的哌嗪基、任选经取代的四氢呋喃基、任选经取代的吗啉基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的噻吩基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的哒嗪基、二环[1.1.1]戊基、-CH2-(任选经取代的苯基)、-CH2CH2-(任选经取代的苯基)、-CH2-(任选经取代的萘基)、-CH2-(任选经取代的吡啶基)、任选经取代的联吡啶基或-CH2-(任选经取代的环丙基)。在一些实施例中，R1是选自绘示于下表1中者。
在一些实施例中，R3是H。在其它实施例中，R3是C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1-5个R6取代。在其它实施例中，R3是C1-3烷基。在其它实施例中，R3是C1-6脂肪族基团、3-6元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，R3是C1-3脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基，所述环脂肪族基团或杂芳基任选地经1-5个R6取代。
在其它实施例中，R3是甲基、环丙基或任选地经1-2个R6取代的6元杂芳基。
在其它实施例中，R3是4-嘧啶基，其包括独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基和环丙基的可选取代基(例如包括1、2或3个独立地选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基和环丙基的可选取代基)。
在一些实施例中，R3是C1-3脂肪族基团。在其它实施例中，R3是C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。在其它实施例中，R3是甲基。
在其它实施例中，R3是C3-6环脂肪族基团(例如环丙基)。
在其它实施例中，R3是具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基(例如6元杂芳基)。在其它实施例中，R3是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶基、喹啉基或异喹啉基。在其它实施例中，R3是吡啶基或嘧啶基。
在一些实施例中，R3是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶基、喹啉基或异喹啉基；其中的每一者任选地经C1-6脂肪族基团、C1-6烷氧基或氰基取代。
在某些实施例中，R3未经取代。在其它实施例中，R3经1、2、3、4或5个(例如1或2个)如本文所描述的R6取代。举例来说，R6是C1-6脂肪族基团(例如甲基或三氟甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、氰基或环丙基。
在某些实施例中，R3是
在一些实施例中，R3是选自绘示于下表1中者。
在一些实施例中，每一R6独立地是卤基或-L3-R7。
在一些实施例中，L3是键。L3是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-。在其它实施例中，L3是键、C1-3亚烷基、-O-或-N(Rx)-。
在一些实施例中，Rx是氢。在其它实施例中，Rx是未经取代的C1-4烷基。在其它实施例中，Rx是经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，取代基是选自本文针对脂肪族基团所描述的实例性取代基；任选地，所述经取代C1-4烷基具有1、2、3、4或5个取代基。在一些实施例中，所述烷基包含选自以下的取代基：3、4、5或6元环脂肪族基团；3、4、5或6元杂环基、-OH、-O-(C1-6脂肪族基团)、任选经取代的氨基和-卤基。
在其它实施例中，R7是氢。在其它实施例中，R7是C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基。在其它实施例中，R7是氢、3-6元环脂肪族基团、苯基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R7未经取代。在一些实施例中，取代基是选自本文针对脂肪族基团、环脂肪族基团、杂环基、杂芳基和芳基部分所描述的实例性取代基。为清晰起见，用于芳基的可选取代基也适用于苯基和萘基。任选地，所述R7具有1、2、3、4或5个取代基。在一些实施例中，取代基是选自C1-6烷基、-OH、任选经取代的氨基、卤基和-O-(C1-6脂肪族基团)。
在一些实施例中，每一R6独立地是卤基或-L3-R7，其中L3是键、C1-3亚烷基、-O-或-N(Rx)-，且R7是氢、3-6元环脂肪族基团、苯基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
在其它实施例中，每一R6独立地是氟、氯、C1-4脂肪族基团、三氟甲基、羟基或-O-C1-4脂肪族基团。在一些实施例中，R6是选自绘示于下表1中者。
在一些实施例中，X是键。在其它实施例中，X是C1-4亚烷基。在其它实施例中，X是亚甲基或亚乙基。在一些实施例中，X是选自绘示于下表1中者。
在一些实施例中，在一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代时，X与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元(例如5到6元)杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在一些实施例中，X与所述R4接合以形成任选经取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或噻唑基。在其它实施例中，X与所述R4接合以形成下表1中的任一实施例。
在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在某些实施例中，X与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与所述R1接合以形成下表1中的任一实施例。
在一些实施例中，L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-C(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-或-S(O)2-。在一些实施例中，L1是-N(R10)S(O)2-。在一些实施例中，L1是-C(O)-。在其它实施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的任一者独立地是氢。在其它实施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的任一者独立地是C1-4烷基。在某些实施例中，R8和R10中的每一者独立地是氢、甲基或乙基。在其它实施例中，R10是氢、甲基或乙基。在其它实施例中，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的任一者独立地是选自绘示于下表1中者。
在其它实施例中，L1是-N(R10)S(O)2-，并且R10是氢、甲基或乙基。
在某些实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。在某些实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。在某些实施例中，L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，R10和R1接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂环基。在一些实施例中，R11和R1接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。
在一些实施例中，在一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代时，L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。在一些实施例中，L1与所述R4接合以形成任选经取代的吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或噻唑基。在其它实施例中，X是键。
在一些实施例中，R2是氢。在其它实施例中，R2是C1-4烷基(例如甲基、乙基或环丙基甲基)。在某些实施例中，R2是氢、甲基、乙基或环丙基甲基。在一些实施例中，R2是选自绘示于下表1中者。
在一些实施例中，L2是键。在一些实施例中，在L2是键且R3是苯基、萘基或杂芳基(例如吡啶基或嘧啶基)时，R2可与R3的取代基接合以形成任选经取代的5到7元杂环基(例如哌啶基或哌嗪基)或任选经取代的5到6元杂芳基(例如咪唑基、吡唑基或吡啶基)。在其它实施例中，L2是-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-。在其它实施例中，L2是-C(O)-或-C(O)-O-。在某些实施例中，L2是-C(O)-。在其它实施例中，L2是键、-C(O)-或-C(O)-O-。在其它实施例中，L2是键或-C(O)-。在一些实施例中，L2是选自绘示于下表1中者。
在其它实施例中，任一Ry是氢。在一些实施例中，任一Ry是C1-4烷基。在一些实施例中，Ry是选自绘示于下表1中者。
在一些实施例中，m为0。在其它实施例中，m为1、2或3。在其它实施例中，m为0、1或2(例如m为1或2)。为清晰起见，应理解，在m为1、2或3时，R4基团可位于具有-X-L1-R1部分的吡啶基环的任一位置处。也就是，任一R4可位于吡啶基氮邻位的任一碳处以及吡啶基氮对位的碳处。
在一些实施例中，R4是-CN、卤基或-L4-R17。在一些实施例中，R4是卤基或-L4-R17。
在一些实施例中，R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。在某些实施例中，X或L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或5到6元杂芳基。在其它实施例中，X与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基。在其它实施例中，X与所述R4接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在其它实施例中，L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基。在其它实施例中，L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到6元杂芳基。在上文所提到的每一情形下，所述杂环基和杂芳基如上文所定义(例如，每一者可任选地如上文所描述经取代，并且举例来说，每一杂芳基可含有杂原子氮、氧或硫，包含氮或硫的氧化形式)。在其它实施例中，所述5到7元杂环基或5到6元杂芳基未经取代。在其它实施例中，所述5到7元杂环基或5到6元杂芳基经取代(例如包括1、2、3、4或5个取代基，例如在本文中针对R6所描述者)；在一些实施例中，所述取代基独立地是-卤基、-CN、-C1-6脂肪族基团、-OH和-O-(C1-6脂肪族基团)。在某些实施例中，所述5到6元杂环基或5到6元杂芳基的两个取代基组合形成任选经取代的苯基或任选经取代的5到6元杂芳基。
在其它实施例中，R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，并且第二个R4是在相对于环氮的对位处取代。
在其它实施例中，R4是卤基或-L4-R17。在其它实施例中，L4是C1-4亚烷基链、-O-或-N(Rz)-。在一些实施例中，R4独立地是卤基或C1-3烷基。在一些实施例中，Rz是氢。在其它实施例中，Rz是C1-4烷基。在其它实施例中，Rz是氢或甲基。在一些实施例中，R17是氢。在其它实施例中，R17是C1-6脂肪族基团。在其它实施例中，R17是氢或C1-3烷基。在其它实施例中，R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、-NH2或-NH-C1-3烷基。在其它实施例中，R4是氟、氯、未经取代的C1-3脂肪族基团、三氟甲基、羟基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基团。在一些实施例中，R4是选自绘示于下表1中者。在其它实施例中，m为0-2。在一些实施例中，一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。在其它实施例中，m为2且第二个R4是在相对于环氮的对位处取代。在某些实施例中，两个R4中的每一者(也就是在环氮与附接-X-L1-R1的环碳之间的环碳处取代的R4；和在相对于环氮的对位处取代的第二个R4)独立地是氟、氯或甲基。在另一实施例中，所述第二个R4是氟、氯、甲基或甲氧基。
在一些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1、2或3。在其它实施例中，n为0、1或2。为清晰起见，应理解，在n为1、2或3时，R5基团可位于具有-NR2-L2-R3部分的吡啶基环的任一位置处。也就是，任一R5可位于吡啶基氮的任一间位碳处以及吡啶基氮的邻位碳处。
在一些实施例中，R5是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基链、-O-或-N(Ra)-，其中Ra是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3烷基。在一些实施例中，R5是选自绘示于下表1中者。
在某些实施例中，
X是键；
L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2、-C(O)-或-S(O)2-(例如L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-或-S(O)2-)；
R2是氢、甲基、乙基或环丙基甲基；
L2是键、-C(O)-或-C(O)-O-；
R3是C1-3烷基、环丙基或6元杂芳基(例如，R3是C1-3烷基)，其中的每一者任选地经1-2个R6取代；
R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基团(例如，R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、-NH2或-NH-C1-3烷基)；
m为0-2(例如，m为1或2)；
R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代；
n为0或1；且
R1是
(例如，R1为 )。在一些实施例中，m为1且R4是在环氮与经-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。在一些实施例中，m为2且一个R4在环氮与经-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，而另一R4是在相对于环氮的对位处取代。
在一些实施例中，L1是-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8和R10中的每一者独立地任选地与R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基。
在其它实施例中，L1是-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8和R10中的每一者独立地是氢、甲基或乙基；R1是C1-4烷基、苯基、萘基、3-6元环脂肪族基团、具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；R3是C1-3烷基；且R4是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基链、-O-或-N(Rz)-，其中Rz是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3烷基。在一些实施例中，R4是甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。
在其它实施例中，L1是-C(O)-且R1是
在一些实施例中，式I化合物具有如下文所展示的式I-A到I-Y中的任一者的结构：
或其医药上可接受的盐，其中L2、Rx、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、m和n是如本文中所描述。
在其它实施例中，式I化合物具有式II结构，
或其医药上可接受的盐，其中R1、L1、R3、R4和m如本文中所定义，其中(m-1)≥0。在一些实施例中，(m-1)为0或1。
在一些实施例中，(m-1)为0。在(m-1)为0时，吡啶基部分仅包括如式II-a中所展示的一个R4基团；
也就是，仅存在一个R4且其在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代。
在其它实施例中，(m-1)为1。也就是，存在两个R4且第一个是在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代，而另一个R4是如式II-b和II-c中所展示相对于环氮的对位或邻位处取代，
在其它实施例中，在相对于环氮的对位处取代的R4是甲基。在其它实施例中，L1是-N(R10)S(O)2-。
在其它实施例中，式I化合物具有式III、IV、IV、V、VI和VI'中的任一者的结构：
或其医药上可接受的盐，其中R3、R4和R6如本文中所定义。在一些实施例中，每一R4独立地是-NH2、卤基(例如F或Cl)、任选经取代的C1-3烷基或-O-(任选经取代的C1-3烷基)。在其它实施例中，每一R6独立地是卤基(例如F或Cl)、任选经取代的C1-3烷基或-O-(任选经取代的C1-3烷基)。在一些实施例中，两个R6均为Cl。在其它实施例中，两个R6均为F。在一些实施例中，一个R6为F且另一个R6为Cl。在其它实施例中，R3是任选经取代的C1-3烷基。
在其它实施例中，式I化合物具有式VII结构：
或其医药上可接受的盐，其中R1、R4、R3和R16如本文中所定义。在一些实施例中，R1和R16各自是任选经取代的C1-4烷基。
在其它实施例中，式I化合物具有式VIII结构，
或其医药上可接受的盐，其中(m-1)为0或1且R1、L1、R4和R6如本文中所定义。
在其它实施例中，L1是-C(O)-且R1是其中p为1到4。另外，R1可经1到2个R6取代，其中R6是C1-4烷基(例如甲基)或卤基(例如氟)。在其它实施例中，R4是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3脂肪族基团。举例来说，R4是甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。在其它实施例中，R6是氰基、氟、氯、C1-6烷基(例如甲基)、3-6元环烷基或苯基。
在其它实施例中，(m-1)为0。也就是，仅存在一个R4且其在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代，如式VIII-A中所展示，
在其它实施例中，(m-1)为1。也就是，存在两个R4且第一个是在环氮与经-L1R1取代的环碳之间的环碳处取代，而第二个R4是在相对于环氮的对位(参见式VIII-B)或邻位(参见式VIII-C)处取代：
在一些实施例中，第二个R4是在相对于环氮的对位处取代。在一些实施例中，第二个R4是甲基。
在其它实施例中，式I化合物具有式VIII-D到VIII-O中的任一者的结构：
或其医药上可接受的盐，其中Rx、R1、R4、m和R6如本文中所定义。
本发明还提供式A和B的化合物：
其中R1、L1、X、R4、m、R5、n、L2、R2和R3如本文中所定义且V和W中的一者是卤基(例如溴)或类卤基(例如氰化物)且另一者是硼酸或衍生物。举例来说，V可为溴或碘且W可为-B(ORa)(ORb)，其中Ra和Rb中的每一者独立地是氢或C1-3烷基，并且Ra和Rb可接合在一起以形成任选经取代的5-6元杂环基(与B和O一起)。
在一些实施例中，本发明提供包括式A化合物和式B化合物的组合物。
本发明还提供使式A化合物与式B化合物偶合以形成式I化合物的方法。所述方法包括使式A化合物与式B化合物在钯催化剂(例如Pd(PPh3)3、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3)和碱(碳酸钾或碳酸钠)存在下在适当溶剂(例如二噁烷或THF)中进行反应。
本发明的实例性化合物陈述于下表1中。
表1.实例性化合物
在某些实施例中，本发明提供上表1中所绘示的化合物或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-30、I-32、I-41、I-94、I-153、I-214、I-218、I-225、I-237、I-246、I-291、I-292、I-293、I-294、I-296、I-299、I-304或I-308或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-41、I-94、I-153、I-299或I-308或其医药上可接受的盐。
上表1的化合物还可由表2中所提供的化学名称来鉴别。此表还提到可用于制备所指示化合物的实例性合成方案。
表2.化学名称和合成方案
一般合成方法和中间体：
本发明化合物可通过所属领域技术人员已知的方法和/或通过参照下文所展示的反应图和随后合成实例制得。实例性合成途径陈述于下文反应图和实例中。所属领域技术人员应理解，本文所呈现的合成反应图可适于制备区域异构体化合物(例如R4基团位于与实例性反应图中所绘示不同的环位置处的化合物)或包括不同数量的取代基(例如额外R4基团)的化合物。
所属领域技术人员应认识到，每一所描述反应可能具有诸多反应条件变化，包含溶剂、试剂、催化剂、反应温度和时间的变化。合成步骤和替代合成途径的顺序还可具有变化。
反应图1：制备N-(6-氨基-5-(N经取代-胺磺酰基)-[3,4'-联吡啶]和N-(6-氨基-5-(磺酰基)-[3,4'-联吡啶]I-A、I-B和I-C的一般方法
反应图1展示用于从R4取代的5-溴吡啶-3-磺酰氯ii(例如2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯)开始制备式I-A、I-B或I-C的化合物(例如式I-A'、I-B'或I-C的化合物)的一般途径。参见班卡(Banka)等人，国际申请公开案第WO 2012/037108号。在适当碱存在下使用胺处理ii可获得含有磺酰胺的材料iii，R1是各种经取代氮(方法A)。或者，使用肼、随后使用碱和烷基或苄基卤化物处理ii会提供iii的各种经取代砜(方法B)。另外，使用酸水溶液处理ii可提供磺酸(方法C)。所得磺酰胺或砜可与适宜硼试剂(方法D)使用(例如)Pd(dppf)Cl2、Pd(amphos)Cl2、XPhosG3/XPhos(参见布赫瓦尔德S.L.(Buchwald,S.L.)等人，化学科学(Chem.Sci.),2013,4,916-920)、Pd(PPh3)4或SiliaCat DPP-Pd作为催化剂、使用K2CO3、CS2CO3或K3PO4作为碱于适宜溶剂(例如二噁烷)中在升高温度下经历铃木偶合(Suzukicoupling)以提供式I-A、I-B或I-C的化合物(关于类似程序，参见A.铃木,有机金属化学杂志(J.Organometallic Chem.)1999,576,147-168；帕格利亚诺(Pagliaro)等人，有机工艺的研究与开发(Org.Process Res.Dev.)2012,16,117-122)。还可使用利用有机锡物质使用例如Pd(PPh3)4、CuI和LiCl等条件在适宜溶剂(例如二噁烷)中的斯蒂尔(Stille)偶合(方法E)来生成化合物I-A、I-B或I-C(关于斯蒂尔反应的综述，参见W.J.斯科特(W.J.Scott)等人，“斯蒂尔反应(The Stille Reaction)”有机反应(Organic Reations),2004,威利(Wiley)：在线)。应注意，可使用如反应图1中所展示的反应来制备类似于I-A、I-B或I-C的化合物，其中R4在吡啶环上的不同位置处取代。
反应图2：制备经取代联吡啶I-D的一般方法
反应图2展示用于从2-经取代-4-溴吡啶iv开始制备式I-D化合物的一般途径。还可使用其它适宜2-经取代吡啶(例如2-经取代-4-氯吡啶或2-经取代-4-碘吡啶)。可通过使用适当胺(在X'＝卤素时(方法F))、酰化(在X'＝NH2时(方法G))或库尔提斯(Curtius)重排(在X'＝羧酸时(方法H))进行置换来获得式v化合物。或者，在X'＝卤素时，可采用使用适当胺利用适宜催化剂系统(例如Pd2(dba)3/xantphos或Pd(dppf)Cl2)和适宜碱(例如Cs2CO3或t-BuOK)在适当溶剂中的布赫瓦尔德-哈特维希(Hartwig)胺化来获得式v化合物(方法L)(关于类似程序，参见德赖弗M.S.(Driver,M.S.),哈特维希J.F.,美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)1996,118,7217-7218和伊J.(Yin,J.)等人，有机化学通讯(Org.Lett.)2002,4,3481)。使化合物v与适当经取代硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-D化合物。应注意，可使用如反应图2中所示的反应来制备类似于I-D的化合物，其中R4在吡啶环上的不同位置处取代。
反应图3：制备经取代磺酰胺基联吡啶I-E的一般方法
反应图3展示用于从各种经取代3-氨基-吡啶vi开始制备式I-E化合物的一般途径。使用适当经取代磺酰氯在适宜碱(例如吡啶)存在下处理vi可获得R10＝H的式vii化合物(方法J；参见：勒贝格N.(Lebegue,N.)等人，医药化学杂志(J.Med.Chem.)2005,48,7363-7373)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-E化合物。或者，式vii化合物(其中R10＝H)可进一步在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物、酰基卤化物或磺酰氯)存在下进行反应以提供式vii的二取代磺酰胺(其中R10如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-E化合物。
反应图4：制备经取代酰胺基或酮基联吡啶I-F和I-G的一般方法
反应图4展示用于从在3位具有羧酸部分的各种经取代吡啶开始制备式I-F和I-G的化合物的一般途径。使用胺ix和适当偶合试剂(例如TBTU)在适当溶剂(例如DCM)中处理viii提供式x的酰胺。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-F化合物。或者，式x化合物(其中R9＝H)可进一步在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物)存在下进行反应以提供式x的二取代酰胺(其中R9如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-F化合物。或者，如果中间体x是魏因勒卜酰胺(Weinreb amide)(关于魏因勒卜酰胺制备的实例，参见：孙X.(Sun,X.)等人，国际申请公开案第WO 2012/009227A1号)，那么使用适当经取代的格氏试剂(Grignard试剂)在溶剂(例如THF)中进行处理是可用于生成式xii化合物的方法，式xii化合物可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-G化合物。
反应图5：制备经取代1H-吡咯并[3,2-b]吡啶I-H的一般方法
反应图5展示用于从起始材料xiii制备化合物I-H的一般途径。与磺酰基卤化物(方法J)或烷基卤化物(方法K)在碱性条件下于适当溶剂(例如THF或DCM)中进行反应可提供化合物xiv。使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理以提供式I-H化合物。
反应图6：制备经取代磺酰胺基联吡啶I-I的一般方法
反应图6展示用于从起始材料vi来制备化合物I-I的一般途径(例如参见反应图3)。使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)处理化合物vi以提供式xv化合物。使用方法J进一步处理以得到最终化合物I-I。
反应图7：制备经取代联吡啶I-J的一般方法
反应图7展示用于从起始材料xvi来制备经取代联吡啶I-J的一般途径。使用氧化剂(例如mCPBA)处理xvi以得到中间体xvii。使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理以提供式I-J化合物。
反应图8：制备经取代联吡啶I-K的一般方法
反应图8展示用于从起始材料xviii来制备化合物I-K的一般途径。使xviii中的3位处的胺与环丙烷甲醛xix在酸性条件下于适宜溶剂(例如DCM)中反应以提供中间体亚胺，然后可使用适当试剂(例如NaBH(OAc)3)于适宜溶剂(例如DCM)中还原所述中间体亚胺以提供中间体xx。可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理从xx生成中间体xxi。可通过与磺酰胺在碱性条件下进行反应来进一步转变化合物xxi以提供式I-K化合物。
反应图9：制备经取代联吡啶I-L的一般方法
反应图9展示用于从起始材料xxii形成化合物I-L的一般途径。可使用酮在碱性条件下于适宜溶剂(例如甲醇)中处理醛xxii以提供中间体xxiv。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理化合物xxiv以提供式I-L化合物。
反应图10：制备经取代1H-吡唑并[4,3-b]吡啶I-M的一般方法
反应图10展示用于从起始材料xxv形成化合物I-M的一般途径。可在方法J下处理化合物xxv以提供磺酰胺xxvi，可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理磺酰胺xxvi以提供式I-M化合物。
反应图11：制备经取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶I-N的一般方法
反应图11展示用于从起始材料xxvii来制备化合物I-N的一般途径。可使用氯磺酸处理化合物xxvii以提供磺酰氯xxviii。使用二取代胺在适宜溶剂(例如DCM)中处理xxviii以提供中间体xxx。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理化合物xxx以提供式I-N化合物。
反应图12：制备经取代3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物I-O的一般方法
反应图12展示用于从起始材料xxxi来制备化合物I-O的一般途径。使用多聚甲醛在酸性条件下于适宜溶剂(例如iPrOH)中处理xxxi以提供中间体xxxii。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进一步处理化合物xxxii以提供式I-O化合物。
反应图13：制备经取代3H-咪唑并[4,5-b]吡啶I-P的一般方法
反应图13展示用于从起始材料xxxiii来制备化合物I-P的一般途径。可在方法J或方法K下处理化合物xxxiii以提供中间体xxxiv，可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理来进一步转变中间体xxxiv以提供式I-P化合物。
反应图14：制备经取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶I-Q的一般方法
反应图14展示用于从起始材料xxxv来制备化合物I-Q的一般途径。可使用二取代二硫化物在碱性条件下(例如氢化钠)于适当溶剂(例如DMF)中处理化合物xxxv以提供硫化物中间体xxxvii，可通过使用mCPBA在适宜溶剂(例如DMF)中进行氧化来进一步转变硫化物中间体xxxvii以提供中间体xxxviii。可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理来进一步转变化合物xxxviii以提供式I-Q化合物。
反应图15：制备经取代1H-吡唑并[3,4-b]吡啶I-R的一般方法
反应图15展示用于从起始材料xxxix来制备化合物I-R的一般途径。可通过使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行处理来转变化合物xxxix以提供中间体xl。可在碱性条件下于适当溶剂(例如甲醇)中去除化合物xl的酰基以提供中间体xli。可通过与酰基或烷基卤化物在碱性条件下于适当溶剂(例如THF或DCM)中进行反应来进一步转变此中间体以提供式I-R化合物。
反应图16：制备经取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶I-S的一般方法
反应图16展示用于从起始材料xlii来制备化合物I-S的一般途径。可使用多聚甲醛在适宜溶剂(例如丁醇)中处理化合物xlii，随后使用二取代胺在升高温度下进行处理以提供中间体xliv。可使用适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)处理化合物xliv以提供式I-S化合物。
反应图17：制备经取代联吡啶I-T的一般方法
反应图17展示用于从2取代4-溴-吡啶xlvii开始制备式I-T化合物的一般途径。使用氯化锡处理化合物xlvii以提供化合物xlviii，使化合物xlviii与三甲氧基甲烷进行反应以提供化合物xlix。使化合物xlix与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-T化合物。
反应图18：制备经取代联吡啶I-U的一般方法
反应图18展示用于使用起始材料I制备式I-U化合物的一般途径，其中X'和X"可为各种基团。举例来说，从2,4-卤基取代吡啶l(X'和X"均独立地为卤基)开始，可通过酰化(在X'＝NH2时(方法G))或库尔提斯重排(在X'＝羧酸时(方法H))来获得式li化合物。使化合物li与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-U化合物。可通过使用适当胺(在X'＝卤素时(方法F))、酰化(在X'＝NH2时(方法G))或库尔提斯重排(在X'＝羧酸时(方法H))进行置换来获得式li化合物。或者，在X'＝卤素时，可采用使用适当胺利用适宜催化剂系统(例如Pd2(dba)3/xantphos或Pd(dppf)Cl2)和适宜碱(例如Cs2CO3或t-BuOK)在适当溶剂中的布赫瓦尔德-哈特维希胺化来获得式li化合物(方法L)(关于类似程序，参见德赖弗M.S.、哈特维希J.F.,美国化学学会会志1996,118,7217-7218和伊J.等人，有机化学通讯2002,4,3481)。使化合物li与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-U化合物。
反应图19：制备经取代磺酰胺基联吡啶I-V的一般方法
反应图19展示用于从各种经取代3-氨基-吡啶lii开始制备式I-V化合物的一般途径。使用适当经取代的磺酰氯在适宜碱(例如吡啶或LiHMDS)存在下处理lii可获得的式liii化合物(其中R10＝H)(方法J)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-V化合物。或者，可使式liii化合物(其中R10＝H)在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物、酰基卤化物或磺酰氯)存在下进一步反应以提供式liii的二取代磺酰胺(R10如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-V化合物。
反应图20：制备经取代酰胺基联吡啶I-W的一般方法
反应图20展示用于从各种经取代3-氨基-吡啶liv开始制备式I-W化合物的一般途径。使用适当经取代的酰氯在适宜碱(例如吡啶)存在下处理liv以提供式lv化合物(其中R10＝H)(方法M)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-W化合物。或者，可使式lv化合物(其中R10＝H)进一步在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物、酰基卤化物或磺酰氯)存在下进行反应以提供式lv的二取代磺酰胺(其中R10如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-W化合物。
反应图21：制备经取代酰胺基或酮基联吡啶I-X和I-Y的一般方法
反应图21展示用于从在3位处具有羧酸部分的各种经取代吡啶lvi开始制备式I-X和I-Y的化合物的一般途径。使用胺和适当偶合试剂(例如TBTU)在适当溶剂(例如DCM)中处理lvi以提供式lvii酰胺。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-X化合物。或者，可进一步使式lvii化合物(其中R9＝H)在碱和亲电试剂(例如烷基卤化物)存在下进行反应以提供式lvii的二取代酰胺(其中R9如本文中所定义)。这些中间体可与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-X化合物。或者，可通过与双(频那醇合)二硼在催化剂(例如Pd(dppf)Cl2)和碱(例如KOAc)存在下进行反应来将式lvii卤化物转化成硼酸酯和/或硼酸lviii。中间体lviii可与适当经取代的卤素试剂(方法D)进行偶合以提供式I-X化合物。或者，如果中间体lvii是魏因勒卜酰胺(关于魏因勒卜酰胺制备的实例，参见：孙X.等人，国际申请公开案第WO 2012/009227A1号)，那么使用适当经取代的格氏试剂在溶剂(例如THF)中进行处理以生成式lix化合物，可使式lix化合物与适当经取代的硼试剂(方法D)或有机锡物质(方法E)进行偶合以提供式I-Y化合物。
本发明化合物可通过所属领域技术人员已知的方法和/或通过参照下文所展示的反应图和随后合成实例制得。
4.用途、调配物和投与
如上所述，本发明提供可用作VPS34抑制剂的化合物，并且由此本发明化合物可用于治疗由VPS34介导的增殖性、炎症性、心血管或增殖性病症(例如肿瘤和/或癌细胞生长)。特定来说，所述化合物可用于治疗个体的癌症，包含(但不限于)肺癌和支气管癌，包含非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、细支气管肺泡癌(BAC)、肺腺癌和小细胞肺癌(SCLC)；前列腺癌，包含雄激素依赖性和雄激素独立性前列腺癌；乳癌，包含转移性乳癌；胰脏癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肝细胞癌；胃癌；子宫内膜癌；黑素瘤；肾癌；和肾盂癌、膀胱癌；子宫体癌；子宫颈癌；卵巢癌，包含渐进性上皮癌或原发性腹膜癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包含加速期CML和CML急变期(CML-BP)；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；急性淋巴细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin's disease，HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包含滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤癌，包含弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓发育不良综合症(MDS)，包含顽固性贫血(RA)、顽固性贫血伴环形铁粒幼细胞增多(RARS)、顽固性贫血伴过多芽细胞(RAEB)和转化型RAEB(RAEB-T)；和骨髓增殖性综合症；脑癌，包含神经胶质瘤/胶质母细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤和成人间变性星状细胞瘤；神经内分泌癌，包含转移性神经内分泌肿瘤；头颈癌，包含(例如)头颈鳞状细胞癌和鼻咽癌；口腔癌；和咽癌；小肠癌；骨癌；软组织肉瘤；和绒毛结肠腺瘤。
在一些实施例中，本发明化合物可适于治疗乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食管癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
在其它实施例中，本发明化合物可适于治疗炎症性和心血管病症，包含(但不限于)过敏/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫性病症、血栓症、高血压、心脏肥大和心力衰竭。
因此，在本发明的另一方面中，提供医药组合物，其中这些组合物包括如本文所描述的任一化合物，并且任选地包括医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包括一或多种其它治疗剂。
还应了解，本发明的某些化合物可以供治疗用的游离形式或如果适当以其医药上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，医药上可接受的衍生物包含(但不限于)医药上可接受的前药、盐、酯、所述酯的盐或任一其它在投与有需要的患者时能够直接或间接提供如本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物的加合物或衍生物。清晰起见，本发明还可包含式I化合物的相应N-氧化物。
如本文中所使用，术语“医药上可接受的盐”是指那些在正确医学判断范围内适用于接触人类和低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等且具有相称的合理效益/风险比的盐。“医药上可接受的盐”意指在投与受试者时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制性活性代谢物或残余物的本发明化合物的任一无毒盐或酯盐。如本文中所使用，术语“其抑制性活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物还是VPS34抑制剂。
医药上可接受的盐为业内所熟知。举例来说，在以引用方式并入本文中的S.M.贝尔赫(S.M.Berge)等人在医药科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66：1-19中详细描述医药上可接受的盐。本发明化合物的医药上可接受的盐包含衍生自适宜无机和有机酸和碱者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用业内所用的其它方法(例如离子交换)与氨基形成的盐。其它医药上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想本文所揭示化合物的任一碱性含氮基团的季铵化作用。通过所述季铵化作用可获得水或油可溶性或可分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。如果适当，其它医药上可接受的盐包含无毒铵、季铵和胺阳离子，其是使用例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根等抗衡离子来形成。
如上文所描述，本发明的医药上可接受的组合物另外包括医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其如本文中所使用包含适于所需特定剂型的任一和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1980)揭示用于调配医药上可接受的组合物的各种载剂和制备其的已知技术。除非任一常规载剂介质均因(例如)产生任何不需要的生物效应或另外以有害方式与医药上可接受的组合物中的任何其它组份相互作用而与本发明化合物不相容，否则其使用涵盖于本发明范围内。一些可用作医药上可接受的载剂的材料的实例包含(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲剂物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无致热源的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒相容润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)，并且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
在又一方面中，提供治疗增殖性、炎症性或心血管病症的方法，其包括向有需要的个体投与有效量的式I化合物或含有其的医药组合物。在本发明的某些实施例中，式I化合物或含有其的医药组合物的“有效量”是有效治疗增殖性、炎症性或心血管病症的量，或是有效治疗癌症的量。在其它实施例中，式I化合物的“有效量”是抑制VPS34的酶活性且由此阻断所得信号传导级联的量，所述信号传导级联使得所述级联的成员(例如生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶合受体、跨膜受体和磷脂激酶与磷酸酶)产生异常活性。在其它实施例中，式I化合物的“有效量”是抑制VPS34的酶活性且由此使得由蛋白酶体或溶酶体调介的降解路径产生异常活性的量。
可使用有效治疗疾病的任一量和任一投与途径来投与本发明方法的化合物和组合物。所需确切量将根据个体的物种、年龄和一般状况、病症程度、特定药剂、其投与模式等而随个体变化。本发明化合物优选地调配为剂量单位形式以便于剂量的投与和一致性。如本文中所使用，表达“剂量单位形式”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任一特定患者或有机体的具体有效剂量值应视各种因素而定，其包含正治疗的疾病和所述疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用具体化合物的投与时间、投与途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；和医疗技术中熟知的类似因素。如本文中所使用，术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。
根据所治疗感染的严重程度，本发明的医药上可接受的组合物可以下列方式投与人类和其它动物：经口、经直肠、不经肠、脑池内、阴道内、腹膜腔内、局部(以粉剂、软膏或滴剂形式)、经颊(以经口或鼻喷雾形式)等。在某些实施例中，本发明化合物可以约0.01mg/kg个体体重/天到约200mg/kg个体体重/天(例如约0.1mg/kg个体体重/天到约50mg/kg个体体重/天或约1mg/kg个体体重/天到约25mg/kg个体体重/天)的剂量量每天一或多次经口或不经肠投与以获得所需治疗效应。
用于经口投与的液体剂型包含(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有业内通常使用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适宜分散或润湿剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可为于无毒不经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受媒剂和溶剂尤其是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包含合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。此外，在可注射制剂中可使用例如油酸等脂肪酸。
可注射调配物可通过(例如)经由细菌截留过滤器过滤或通过纳入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈无菌固体组合物形式且可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效应，通常所需从皮下或肌内注射来减缓化合物的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶型材料的液体悬浮液来实现。因此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，不经肠投与化合物的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来实现。通过在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射储积形式。根据化合物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酐)。储积可注射调配物还可通过使化合物陷获于与身体组织相容的脂质粒或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道投与的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且由此可在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
用于经口投与的固体剂型包含胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所述固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、医药上可接受的赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下各项混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。
在使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可制备有包衣和包壳，例如肠溶包衣和医药调配领域熟知的其它包衣。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成份的组合物。可使用的包埋用组合物的实例包含聚合物质和蜡。在使用例如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。
本发明化合物还可呈具有一或多种上述赋形剂的微囊封形式。可使用例如肠溶包膜、释放控制包膜和医药调配技术中熟知的其它包膜的包膜和包壳来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型除惰性稀释剂以外还可包括如同通常实践一般的额外物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂(例如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情形下，所述剂型还可包括缓冲剂。其可任选地含有遮光剂且还可为任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成份的组合物。可使用的包埋用组合物的实例包含聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。可在无菌条件下将活性组份与医药上可接受的载剂和可能需要的任一所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂还在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物到身体的受控递送的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶于或分散于适当介质中来制备。还可使用吸收促进剂来增加所述化合物经过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
尽管本发明的一或多种化合物可在单一疗法应用中使用以治疗病症、疾病或症状，但其还可用于组合疗法中，其中本发明化合物或组合物(治疗剂)的使用与一或多种用于治疗相同和/或其它类型的病症、症状和疾病的其它治疗剂的使用组合。组合疗法包含同时或依序投与多种治疗剂。或者，可将治疗剂组合成一种投与患者的组合物。
在一个实施例中，将本发明化合物与其它治疗剂组合使用。在一些实施例中，其它治疗剂是选自VPS34的其它抑制剂。在其它实施例中，将本发明化合物与选自由细胞毒性剂、放射疗法和免疫疗法组成的群组的治疗剂一起投与。应理解，可采用其它组合，此仍属于本发明范围内。举例来说，本文所描述的任一本发明化合物或医药上可接受的盐可与第二治疗剂(例如自体吞噬诱导剂、EGFR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)或PI3K路径抑制剂(例如mTOR抑制剂))一起投与。可使用下文所描述的肿瘤异种移植物模型来分析组合疗法。
在一些实施例中，治疗剂是吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎TM(IressaTM))、埃罗替尼 西妥昔单抗(cetuximab)阿法替尼(GilotrifTM)、拉帕替尼(lapatinib)帕尼单抗(panitumumab)凡德他尼(vandetanib)CO-1686(N-(3-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology))、AZD9291(阿斯利康(AstraZeneca))、阿昔替尼(axitinib)达沙替尼(dasatinib) 伊马替尼(imatinib)尼罗替尼(nilotinib) 帕唑帕尼(pazopanib)索拉非尼(sorafenib) 或舒尼替尼(sunitinib)在一些实施例中，用于组合疗法中的其它治疗剂是埃罗替尼、阿法替尼、拉帕替尼或CO-1686。在其它实施例中，其它治疗剂是选自吉非替尼、凡德他尼和帕尼单抗。在其它实施例中，其它治疗剂是西妥昔单抗。
可将组合疗法与本文所描述的任一本发明化合物或其医药上可接受的盐一起投与。在一些实施例中，化合物是选自表1的化合物或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-30或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-32或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-41或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-94或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-153或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-214或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-299或其医药上可接受的盐。在其它实施例中，化合物是I-308或其医药上可接受的盐。
其它药剂可作为多剂量方案的一部分与所提供组合疗法单独投与。或者，那些药剂可为单一剂型的一部分，其以单一组合物与本发明化合物混合到一起。如果作为组合疗法的一部分来投与，那么两种治疗剂可同时、依序或间歇呈递。
组合疗法可用于本文所描述的任一治疗适应症。在一些实施例中，组合疗法是用于治疗患者的增殖性病症(例如癌症)。在一些实施例中，增殖性病症是乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、头颈癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食管癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。在一些实施例中，增殖性病症是乳癌、胰脏癌、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、肾细胞癌、鳞状细胞癌或甲状腺癌。在其它实施例中，增殖性病症是乳癌、胰脏癌、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或结肠癌。
如本文中所使用，术语“组合(combination,combined)”和相关术语是指同时或依序投与本发明的治疗剂。举例来说，本发明组合可与另一治疗剂同时或依序以分开的单位剂型或以单一单位剂型一起投与。
本发明的另一方面涉及抑制生物试样或患者中的VPS34活性，所述方法包括向患者投与如本文所描述的化合物或包括所述化合物的组合物，或使所述生物试样与如本文所描述的化合物或包括所述化合物的组合物接触。如本文中所使用，术语“生物试样”通常包含活体内、活体外和离体材料，并且还包含(但不限于)细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活检组织材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
本发明的再一方面提供一种试剂盒，其包括于单一包装中的分开容器，其中本发明的医药化合物、组合物和/或其盐与医药上可接受的载剂组合使用以治疗VPS34激酶发挥作用的病症、症状和疾病。
范例
如下文实例中所述，在某些实例性实施例中，根据下列一般程序来制备化合物。应了解，尽管一般方法描述本发明的某些化合物的合成，但下列一般方法和所属领域技术人员已知的其它方法可应用于如本文所描述的所有化合物和每一所述化合物的子类和种类。
定义
AA 使用乙酸铵的LCMS方法
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
amphos 双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)
BOC 叔丁氧基羰基
Bu 丁基
t-Bu 叔丁基
C 摄氏度
CDI 羰基二咪唑
dba 二亚苄基丙酮
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛
dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DMSO 二甲基亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FA 使用甲酸的LCMS方法
h 小时
HATU 六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓盐3-氧化物
HMDS 六甲基二硅氮烷
HMPT 六甲基磷三酰胺
HPLC 高效液相色谱
IC50 50％抑制浓度
LCMS 液相色谱-质谱
m/z 质荷比
mCPBA 间氯过苯甲酸
MHz 兆赫兹
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
mpk mg/kg
MS 质谱
MTBE 甲基叔丁基醚
NaOAc 乙酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
po 口服(通过口腔或经口)
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
psi 磅/平方英寸
qd 每天(每日)
rac 外消旋
rt 室温
SiliaCat DPP-Pd 二苯基膦钯(II)多相基于二氧化硅的催化剂
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
T3P 1-丙烷膦酸环酐
Tf 三氟甲磺酰基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TBTU 六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓盐
UPLC 超高效液相色谱
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
Xphos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
XPhosG3 甲烷磺酸(2-二环己基膦基2',4',6'-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)
分析方法
NMR条件：
除非另外陈述，否则在400MHz布鲁克(Bruker)或瓦里安(Varian)光谱仪上运行1HNMR光谱。
LCMS条件：
在连接到Micromass质谱仪的休利特-帕卡德(Hewlett-Packard)HP1100或安捷伦(Agilent)1100系列LC系统上使用反相C18管柱记录LCMS光谱。选择各种梯度和运行时间以最好地表征化合物。流动相是基于ACN/水梯度且含有0.1％甲酸(方法指示为FA)或10mM乙酸铵(方法指示为AA)。所使用溶剂梯度的一个实例是100％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)到100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)，流速为1mL/min且运行16.5min。
在一些情形下，在连接到安捷伦6130质谱仪的安捷伦1290Infinity UPLC系统、连接到沃特世(Waters)Acquity SQ质谱仪的沃特世Acquity UPLC系统或连接到沃特世Micromass ZQ质谱仪的安捷伦1100系列HPLC系统上使用反相C18管柱记录LCMS光谱。选择各种梯度和运行时间以最好地表征化合物。流动相是基于ACN/水梯度且含有0.1％甲酸(方法指示为FA)或10mM乙酸铵(方法指示为AA)。所用溶剂梯度的一个实例是95％流动相A(流动相A＝99％水+1％ACN+0.1％甲酸)到100％流动相B(流动相B＝95％ACN+5％水+0.1％甲酸)，流速为0.5mL/min且运行5min。
制备型HPLC：
使用18×150mm骄阳(Sunfire)C-18管柱(使用水-MeCN梯度洗脱)且使用通过322泵操作的吉尔森(Gilson)仪器利用设定于200nm与400nm之间的UV/可见光155检测器触发的馏分收集实施制备型HPLC。在安捷伦1100LC/MSD仪器上实施质量门控式馏分收集。
所属领域技术人员应认识到，根据所分析的化学物质，可修改梯度、管柱长度和流速且一些条件可比其它条件适于化合物表征。
制备型SFC：
使用10、20或30mm×250mm ChiralPak管柱(通常IA、IB、IC、ID、IE和IF)实施制备型SFC，其中使用适当百分比的超临界二氧化碳和含有0.3％二乙胺或0.3％三乙胺或0.3％甲酸或不含任何酸或碱添加剂的醇进行洗脱。通常使用流速在10-100mL/min范围内且管柱温度为40℃的等度条件。日本分光(Jasco)SFC制备型纯化系统使用设定于200nm与400nm之间的UV/可见光触发的馏分收集和设定于10MPa的背压调控。
所属领域技术人员应认识到，根据所分析的化学物质，可修改梯度、管柱长度和流速且一些条件可比其它条件适于化合物表征。
X-射线粉末衍射(XRPD)条件：
使用布鲁克AXS D8高级X射线衍射仪实施XRPD，所述衍射仪是使用CuKa辐射(40kV,40mA)、θ-2θ测角计以及V4发散和接收狭缝、Ge单色器和联凯(Lynxeye)检测器。在环境条件下使用粉末以平板样品形式运行试样。将试样轻轻充填到切割于经抛光零背景(510)硅晶片中的空腔中。在分析期间使试样在其自身平面中旋转。在2-42°2θ的角度范围中以0.05°2θ的步长和0.5s/步的收集时间收集数据。使用Diffrac Plus XRD Commanderv2.6.1软件实施数据收集。使用Diffrac Plus EVA v13.0.0.2或v15.0.0.0软件实施数据分析和呈现。
实例1：合成中间体硼酸和锡烷
N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
步骤1：N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺
向于乙酸酐(240mL)中的4-溴吡啶-2-胺(12.0g,69.4mmol)的溶液中添加DMAP(0.0847g,0.694mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌3h且然后冷却到室温。添加冰水且通过添加浓NH4OH将混合物的pH调整到8.5。过滤沉淀的固体，使用冷水和己烷洗涤，并干燥以得到白色固体状的N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(13.3g,89％)。
步骤2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺
在氮气氛下，向N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(17.2g,80mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(26.4g,104mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7g,16mmol)和KOAc(23.6g,240mmol)的混合物中添加无水DMF(1500mL)。将混合物在80℃下搅拌3.5h。去除溶剂且使用EtOAc(1000mL)稀释残余物。添加活性碳(100g)。使浆液在回流下加热5min且然后过滤。浓缩有机溶液且将残余物从EtOAc重结晶以得到白色固体状的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(6.1g,29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(s,12H),2.09(s,3H),7.24(dd,J＝6.0,1.2Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),10.47(br s,1H)。
N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤1：N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
在0℃和氮气氛下，向于DCM(2000mL)和吡啶(183g,2310mmol)中的4-溴吡啶-2-胺(200g,1160mmol)的搅拌溶液中逐滴添加环丙烷羰基氯(157mL,1500mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌12h，然后将反应混合物升温到室温。使用1N HCl溶液(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤反应混合物。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到白色固体状的N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(224g，80％产率)。LCMS(FA):m/z＝241.0(M+H)。
步骤2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
将于1,4-二噁烷(1000mL)中的N-(4-溴吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(100g,415mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(105g,415mmol)、乙酸钾(81.4g,830mmol)和Pd(dppf)Cl2(30.4g,42mmol)的混合物在100℃和氮气氛下搅拌12h。将反应混合物冷却到室温且经由硅藻土过滤。浓缩滤液且将残余物溶于EtOAc(1500mL)中。添加活性碳(400g)且将混合物在回流下搅拌2h，然后冷却到室温。过滤混合物且在真空下浓缩滤液。将残余物从EtOAc:石油醚(1:1,800mL)重结晶，得到白色固体状的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(111g，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.36(s,1H),8.34(d,J＝4.35Hz,1H),7.25(br d,J＝4.02Hz,1H),2.01(m,1H),1.31(s,12H),0.83(br s,4H)。
N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙 烷甲酰胺
步骤1：N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺
将于1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(270mL,1.68mol)中的2-氟-4-碘-5-甲基吡啶(85g,340mmol)的溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温并使用EtOAc稀释。形成沉淀并过滤且然后用EtOAc洗涤。通过管柱色谱进一步纯化固体以得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(138g,50％)。
步骤2：N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
向于THF(1700mL)中的DIEA(76mL,440mmol)的溶液中添加N-(2,4-二甲氧基苄基)-4-碘-5-甲基吡啶-2-胺(85g,220mmol)和环丙烷羰基氯(27.9mL,310mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h且然后浓缩。使用氯化铵饱和水溶液稀释残余物并使用DCM萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(130g,80％)，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
将于DCM(850mL)中的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(65g,144mmol)和TFA(833mL,4.13mol)的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物且将残余物溶于DCM中。添加碳酸氢钠水溶液且使用DCM萃取溶液。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(60g,70％)。
步骤4：N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
使用氮将于DMSO(200mL)中的N-(4-碘-5-甲基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(20g,66mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(33.6g,132mmol)和乙酸钾(19.4g,198mmol)的混合物脱气20min。添加Pd(dppf)Cl2(5.4g,7mmol)且用氮将混合物再次脱气20min。将反应混合物在60℃下搅拌过夜且然后冷却到室温并过滤。使用EtOAc稀释滤液且使用水和盐水洗涤溶液。将活性碳添加到有机溶液中且将混合物在回流下加热3h。过滤混合物且浓缩滤液。将残余物吸收于叔丁基二甲基醚中并过滤所得固体。浓缩滤液且使用石油醚洗涤所得固体以得到纯N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(7.4g,37％)。
[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
步骤1：(4-溴吡啶-2-基)亚胺基二碳酸二甲酯
在0℃下向于DCM(800mL)中的2-氨基-4-溴吡啶(14.0g,81.0mmol)的溶液中添加DIEA(35.0mL,202mmol)和氯甲酸甲酯(15.0g,162mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。添加NH4Cl饱和水溶液且使用DCM萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，并通过旋转蒸发浓缩以得到褐色固体，其未经进一步纯化即使用。
步骤2：(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
向于MeOH(150mL)中的(4-溴吡啶-2-基)亚胺基二碳酸酯(8.0g,27.7mmol)的溶液中添加NaOH(2.21g,55.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。浓缩反应混合物且然后添加EtOAc和水。使用EtOAc萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩，得到(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(5.15g,81％)，其未经纯化即使用。
步骤3：[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
在氮气氛下，将于1,4-二噁烷(500mL)中的(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯(22g,95.2mmol)、HMPT(37.5g,115mmol)、Pd(PPh3)4(3.3g,2.86mmol)和NH4Cl(225mg,4.77mmol)的溶液在100℃下加热10h。过滤混合物并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(13.5g,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.34(s,9H)3.09(s,3H),7.10(d,J＝4.6Hz,2H),7.66(br s,1H),8.116(s,1H),8.16(d,J＝4.6Hz,2H)。
N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰 胺
将于1,4-二噁烷(900mL)中的N-(4-溴-5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(30g,131mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(40g,157mmol)、乙酸钾(45.2g,459mmol)和Pd(dppf)Cl2(10.6g,13mmol)的混合物在氮气氛和90℃下搅拌18h。反应混合物用EtOAc稀释并趁热过滤。浓缩滤液以得到N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(183g,51％)。
(rac)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2- 基)环丙烷甲酰胺
步骤1：(rac)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺
向于DCM(250mL)中的(rac)-2,2-二氟环丙烷甲酸(10.0g,82mmol)的溶液中添加DIEA(53g,409mmol)、TBTU(60g,185mmol)和4-溴吡啶-2-胺(18.4g,106mmol)。将反应混合物在45℃下加热17h。向反应混合物中添加水(500mL)且使用EtOAc(3×300mL)萃取水层。将有机层合并并使用盐水洗涤，干燥并在真空中浓缩。通过管柱色谱(石油醚/EtOAc)纯化残余物以得到白色固体状的(rac)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(10g,44％)。
步骤2：(rac)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺
在氮气氛下，向于1,4-二噁烷(85mL)中的(rac)-N-(4-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟环丙烷甲酰胺(8.0g,28.9mmol)的溶液中添加双(频那醇合)二硼(9.5g,37.5mmol)、KOAc(8.4g,87.0mmol)和Pd(dppf)Cl2。将反应混合物在75℃下加热12h。过滤反应混合物并使用EtOAc(2×100mL)洗涤。向滤液中添加水(500mL)且使用EtOAc(2×200mL)萃取水层。经Na2SO4干燥合并的有机层并通过旋转蒸发浓缩。向残余物中添加EtOAc(200mL)和活性碳(25.5g)。将混合物在90℃下搅拌1h且然后过滤，使用热EtOAc(2×50mL)冲洗。通过旋转蒸发浓缩滤液，然后吸收于EtOAc(10mL)和石油醚(50mL)中。将混合物搅拌5min，过滤并浓缩。将残余物再次吸收于EtOAc(5mL)和石油醚(25mL)中，搅拌5min，过滤并浓缩以提供白色固体状的(rac)-2,2-二氟-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(5.4g,57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.34(s,12H),1.77(m,1H),2.25(m,1H),2.46(m,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(d,J＝4.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.99(s,1H)。
N-(1,3-噁唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2- 胺
步骤1：2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯
向于1,4-二噁烷(15.0mL,192mmol)中的2-氨基-噁唑-5-甲酸乙酯(0.483g,3.09mmol)、三(dba)二钯(0)(0.070g,0.077mmol)、xantphos(0.120g,0.208mmol)和碳酸铯(1.95g,5.98mmol)的混合物中添加2,4-二溴吡啶(1.078g,4.55mmol)。将反应在115℃下于微波中加热1h。将反应用DCM(30mL)稀释，将硅胶添加到混合物(11g)中且去除溶剂以将材料吸收于二氧化硅上。通过管柱色谱纯化试样以提供2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.561g,58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.34(s,1H),8.21(d,J＝5.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.32(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)和2-[(2-溴吡啶-4-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.13g,14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.23(d,J＝5.7Hz,1H),8.01–7.84(m,2H),7.47(dd,J＝5.7,2.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸
将于试剂级EtOH(35.0mL,599mmol)中的2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸乙酯(0.547g,1.75mmol)和于水中的0.50M氢氧化钾(10.0mL,5.00mmol)的混合物在50℃下加热3h。将反应冷却到室温并通过添加于水中的6.0M盐酸(0.880mL,5.28mmol)来中和，从而形成厚的白色沉淀物。通过过滤来收集并在真空下干燥以提供白色固体状的2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸(0.48g,97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),11.57(s,1H),8.34(d,J＝1.4Hz,1H),8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.30(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H)。
步骤3：4-溴-N-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-胺
将于脱气NMP(7.7mL,80.0mmol)中的2-[(4-溴吡啶-2-基)氨基]-1,3-噁唑-5-甲酸(0.481g,1.69mmol)、碳酸钾(351mg,2.54mmol)和乙酸银(27.3mg,0.164mmol)的混合物在170℃下于微波中加热7min。将反应冷却到室温并通过添加于水中的6.0M盐酸(0.880mL,5.28mmol)来中和，从而形成厚的白色沉淀物。在减压下蒸发溶剂且将所获得残余物吸收于MeOH中，通过过滤去除不溶物且通过管柱色谱纯化溶液以提供黄色固体状的4-溴-N-(1,3-噁唑-2-基)吡啶-2-胺(0.18g,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.22(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.08(d,J＝0.8Hz,1H)。
步骤4：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)噁唑-2-胺
遵循用于N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺的实例1的程序以提供N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)噁唑-2-胺(0.71g,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.0(s,1H),8.35-8.40(m,1H),8.34(s,1H),7.35(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.00(s,1H),1.34(s,12H)。
2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)嘧啶- 4-胺
步骤1：N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺
将t-BuOK(1.00M于THF中，84mL,84mmol)添加到于甲苯(204mL)中的2-溴-4氯吡啶(14.0g,72.7mmol)、2-甲基嘧啶-4-胺(6.1g,55.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.82g,1.12mmol)和dppf(2.48g,4.47mmol)的搅拌混合物中。将反应混合物在110℃和氮气氛下搅拌16h，然后冷却到室温且然后浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(10g，81％产率)。LCMS(FA):m/z＝221.0(M+H)。
步骤2：2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺
使用氮将于无水二噁烷(1340mL)中的N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(50g,226.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(63.3g,249mmol)和KOAc(66.7g,680mmol)的溶液抽真空/吹扫三次。添加Pd(dppf)Cl2(249g,34.0mmol)，并且将所得混合物在氮气氛和110℃下搅拌16h。将反应混合物冷却到室温，然后经由硅藻土过滤混合物。在真空下浓缩滤液。使用MTBE(300mL)洗涤残余物并过滤。将固体残余物添加到MTBE(2500mL)和EtOAc(500mL)的混合物中，搅拌1h，然后经由硅藻土过滤。浓缩滤液以得到残余物，使用MTBE(300mL)洗涤且然后从EtOAc(1000mL)以共沸方式共蒸发两次，提供灰色固体状的2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(49.5g，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.47(br s,1H),8.34(br t,J＝6.34Hz,2H),7.80(m,2H),7.15(br d,J＝4.52Hz,1H),2.49(s,3H),1.33(s,12H)。
以类似于上文针对步骤1所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表3)中所列示的试剂fj。
*在步骤1中使用Pd2(dba)3代替Pd(dppf)Cl2
**在步骤1中使用Pd2(dba)3代替Pd(dppf)Cl2且使用xantphos代替dppf
2-环丙基嘧啶-4-胺
将于甲醇钠(0.5M于MeOH中，16.6mL,83mmol)中的环丙基胺甲脒盐酸盐(1.0g,83mmol)的悬浮液在室温下搅拌30min。然后过滤混合物并浓缩。添加乙氧基丙烯腈(0.85mL,83mmol)并将反应在135℃下搅拌3h，然后冷却到室温并再搅拌16h。将反应浓缩并通过管柱色谱纯化粗产物以提供固体状的2-环丙基嘧啶-4-胺(1.10g,85.0％)。LCMS(FA):m/z＝136.2(M+H)。
2-苯基嘧啶-4-胺
将于3-乙氧基丙烯腈(0.500g,5.15mmol)中的苯甲脒(0.655mL,5.15mmol)的溶液在135℃下搅拌3h且然后冷却到室温并再搅拌16h。浓缩反应液且通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供固体状的2-苯基嘧啶-4-胺(0.545g,61.8％)。LCMS(FA):m/z＝172.4(M+H)。
N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3- 基]-2,4-二氟苯磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
在-5℃下，向于THF(360mL)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(12g,54mmol)的溶液中添加于THF中的1.0M LiHMDS溶液(108mL,108mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌10min。然后向反应混合物中添加2,4-二氟苯磺酰氯(17.3g,81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。使用饱和NH4Cl溶液(200mL)稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(11.5g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.72(m,1H),7.00(m,2H),6.70(s,1H),2.64(s,3H)。
步骤2：N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺酰胺
将于1,4-二噁烷(80mL)中的N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(6.0g,15.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.6g,18.1mmol)、KOAc(4.4g,45.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.3g,4.5mmol)的混合物脱气10min。将反应混合物在氮气氛和回流下搅拌12h。将反应混合物冷却到室温且然后过滤并浓缩。通过重结晶(EtOAc和戊烷)纯化粗制化合物以提供N-[2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-2,4-二氟苯磺酰胺(1.1g,16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),7.70(m,1H),6.97(s,2H),6.59(s,1H),2.71(s,3H),1.36(s,12H)。
2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶- 3-基]苯磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
将于吡啶(200mL)中的5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(35g,187mmol)和2,4-二氟苯磺酰氯(47.7g,225mmol)的混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒于水(1000mL)中并在室温下搅拌30min。通过过滤收集固体，使用水(3×100mL)洗涤且然后添加到EtOAc(150mL)和MeOH(150mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌30min。过滤悬浮液且干燥固体以提供N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(56g,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.45(s,1H),7.81(m,1H),7.69(s,1H),7.60(m,1H),7.27(m,1H),2.23(s,3H)。
步骤2：2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺
将于1,4-二噁烷(600mL)中的N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(56g,154mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(45g,177mmol)、KOAc(45.4g,463mmol)和Pd(dppf)Cl2(11.3g,15.4mmol)的混合物脱气10min，然后使用氮气再填充。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物冷却到室温且然后过滤。浓缩滤液，然后使用EtOAc(1500mL)稀释。将活性碳(50g)添加到混合物中并在回流下搅拌1h。过滤混合物并再次浓缩。使用热EtOAc(3×500mL)洗涤粗制化合物并在EtOAc和戊烷中重结晶以提供2,4-二氟-N-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]苯磺酰胺(30g,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.85(s,1H),7.81(m,1H),6.95(m,2H),6.73(m,1H),2.46(s,3H),1.32(s,12H)。
N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡 啶-3-基]磺酰胺
步骤1：N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基磺酰胺
将于吡啶(600mL)中的5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(40g,214mmol)和二甲基胺磺酰氯(46.1g,321mmol)的混合物在40℃下搅拌72h。将反应混合物浓缩。然后使用DCM稀释残余物并过滤以去除固体。浓缩滤液。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N,N-二甲基磺酰胺(30g,47.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.39(s,1H),7.84(s,1H),2.74(s,6H),2.49(s,3H)。
步骤2：N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]磺酰胺
将于1,4-二噁烷(224mL)中的N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基-N,N-二甲基磺酰胺(20g,68mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20.7g,81.6mmol)、KOAc(20.0g,204mmol)和Pd(dppf)Cl2(9.95g,13.6mmol)的混合物脱气10min，然后使用氮气再填充。将反应混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却到室温且然后过滤。浓缩滤液，然后使用EtOAc(700mL)稀释。将活性碳(120g)添加到混合物中并在回流下搅拌40min。过滤混合物并再次浓缩。通过重结晶(EtOAc和戊烷)纯化粗制化合物以提供N,N-二甲基-N'-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]磺酰胺(27.5g,40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.03(s,1H),6.32(s,1H),2.88(s,6H),2.59(s,3H),1.27(s,12H)。
实例2：5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰氯
在0℃下，向于烧瓶中的氯磺酸(3.58mL,53.8mmol)中添加5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(1.00g,5.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后在150℃下加热3h。将粗制反应混合物逐滴添加到含有冰的烧瓶中。通过过滤收集所得沉淀物并在真空下干燥以提供浅黄色固体，所述浅黄色固体经测定为5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-磺酰氯(0.828g,54％)。LCMS(FA):m/z＝287.1(M+H)。
实例3：6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
向烧瓶中添加悬浮于THF(7.17mL,88.4mmol)中并冷却到0℃的NaH(60％于矿物油中，58.9mg，1.47mmol)。添加6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.15g,0.74mmol)且将所得混合物在0℃下搅拌30min。然后添加环丙基甲基溴(0.10mL,1.10mmol)且搅拌反应以升温到室温过夜。将粗制反应混合物分配于EtOAc与水之间，并使用EtOAc萃取。然后使用水、随后使用盐水洗涤合并的有机层，使用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以提供6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(77mg,42％)。LCMS(FA):m/z＝253.0(M+H)。以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表4)中所列示的中间体：
实例4：[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯I-186
向微波小瓶中添加乙酰胺(0.382g,6.47mmol)、三(dba)二钯(0)(59.3mg,0.065mmol)、xantphos(112mg,0.194mmol)、碳酸铯(591mg,1.81mmol)和1,4-二噁烷(12.8mL,164mmol)。使用氮冲洗反应混合物并在130℃下于微波中加热60min。在真空中浓缩反应混合物且然后通过管柱色谱、随后制备型HPLC纯化，得到[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯(7.0mg,5.7％)。LCMS(AA):m/z＝354.2(M+H)。
实例5：N-[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-119
步骤1：2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺
向于THF(9.30mL)中的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(0.500g,1.84mmol；根据班卡等人，国际申请公开案第WO 2012/037108号中所描述的程序制得)和二甲胺盐酸盐(1.59g,19.4mmol)的溶液中添加DIEA(3.40mL,19.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗制反应混合物吸附到硅胶上并通过管柱色谱纯化以得到2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(0.446g,86％)。LCMS(AA):m/z＝280.1(M+H)。
步骤2：N-[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
将N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.127g,0.483mmol)、2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(0.176g,0.628mmol)、碳酸钾(134mg,0.966mmol)、1,4-二噁烷:水(4.26mL，6:1混合物)和Pd(dppf)Cl2(19.9mg,0.024mmol)合并于反应小瓶中，使用氮冲洗并密封。将反应混合物在120℃下于油浴中加热18h。将反应混合物冷却到室温，经由硅藻土过滤并使用DCM洗涤。通过制备型HPLC纯化粗制材料以得到N-[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(0.047g,26％)。LCMS(AA):m/z＝336.0(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表5)中所列示的化合物：
*在实例5的步骤1中不添加DIEA。
**在步骤2中，使用四(三苯基膦)钯(0)和碳酸铯代替Pd(dppf)Cl2和碳酸钾。
***在步骤2中，将反应混合物在微波中加热(120℃,35min)。
****从5-溴-2-氯-N-苯基吡啶-3-磺酰胺根据WO2012/037108中第268页的程序制备用于步骤2的起始材料。
实例6：[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯I-171
步骤1：[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸酯
向微波小瓶中添加2-氨基-5-溴-N,N-二甲基吡啶-3-磺酰胺(0.098g,0.35mmol)、[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(0.220g,0.700mmol)、氯化锂(52.2mg,1.23mmol)、CuI(33.3mg,0.175mmol)和1,4-二噁烷(3.87mL,49.6mmol)。使用氩冲洗反应混合物并在110℃下于微波中加热30min且然后经由短硅藻土塞过滤。使用MeOH洗涤硅藻土且通过旋转蒸发浓缩上清液。将EtOAc添加到残余物中且在布氏漏斗(buchner funnel)中收集所得沉淀物。通过制备型HPLC纯化材料以得到[6-氨基-5-(二甲基胺磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]氨基甲酸甲酯(7.0mg,5.7％)。LCMS(AA):m/z＝352.4(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表6)中所列示的化合物：
实例7：N-[6-氨基-5-(甲基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-95
步骤1：2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼
向于THF(30.0mL)中的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(1.41g,5.19mmol)的溶液中添加肼(0.659mL,21.0mmol)且将混合物在室温下搅拌10min。通过旋转蒸发去除溶剂以得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼，其未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(AA):m/z＝267/269(M+H)。
步骤2：5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺
向于EtOH(21.3mL,364mmol)中的2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰肼(1.00g,3.74mmol)中添加乙酸钠(3.40g,41.5mmol)并将混合物回流24h且然后冷却到室温。通过旋转蒸发去除溶剂且使用EtOAc和水稀释残余物，并使用盐水洗涤。干燥有机层经硫酸钠并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到5-溴-3-(甲基磺酰基)吡啶-2-胺(0.404g,43.0％)。
步骤3：N-[6-氨基-5-(甲基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
遵循来自实例5中步骤2的程序以得到N-[6-氨基-5-(甲基磺酰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(5.0mg,1.5％)。LCMS(FA):m/z＝307.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表7)中所列示的化合物：
实例7P：2'-乙酰胺基-6-氨基-3,4'-联吡啶-5-磺酸I-122
步骤1：2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸
将2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酰氯(92mg,0.34mmol)在室温下于HCl(6M于水中；6.1mL,37mmol)和ACN(2.0mL,38mmol)中搅拌过夜。通过旋转蒸发浓缩反应混合物以得到2-氨基-5-溴吡啶-3-磺酸(64.0mg,75％)。LCMS(FA):m/z＝253/255(M+H)。
步骤2：2'-乙酰胺基-6-氨基-3,4'-联吡啶-5-磺酸
遵循实例5的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用3.5当量的2M K2CO3代替固体碳酸钾。不额外添加水。反应得到2'-乙酰胺基-6-氨基-3,4'-联吡啶-5-磺酸(40mg,40.0％)。LCMS(AA):m/z＝309.0(M+H)。
实例8：N-{5-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺I-212
步骤1：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
将环丙烷磺酰氯(372mg,2.65mmol)、吡啶(2.86mL,35.4mmol)和5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(450mg,2.41mmol)的混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下去除溶剂且通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(468mg,66.8％)。LCMS(FA):m/z＝289.1；291.1(M+H)。
步骤2：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基环丙烷磺酰胺
将于THF(7.0mL)中的N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(200mg,0.687mmol)、碳酸钾(570mg,4.12mmol)和碘甲烷(64.1uL,1.03mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基环丙烷磺酰胺(40.0mg,15％)LCMS(FA):m/z＝305/307(M+H)。
步骤3：N-{5-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺
向微波小瓶中添加N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(45mg,0.17mmol)和碳酸钾(125mg,0.924mmol)、SiliaCat DPP-Pd(81.5mg,0.020mmol)和1,4-二噁烷:水(3.1mL，7:1混合物)。使用氮冲洗小瓶且将反应在150℃下于微波中加热40min。将反应混合物冷却到室温且然后经由硅藻土过滤并使用MeOH洗涤。在减压下去除溶剂且通过管柱色谱纯化残余物以得到N-{5-[(环丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺(37mg,77％)。LCMS(FA):m/z＝361.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表8)中所列示的化合物：
*在步骤2中，使用LiHMDS代替K2CO3。在步骤3中，所用条件是Pd2(dba)3、XPhos、KOAc、二噁烷、水(110℃，2h)。
实例8B：N-{4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺I-23
遵循实例8的步骤3中所描述的程序从6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶开始以得到N-{4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺(85mg,81％)。LCMS(FA):m/z＝393.0(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表9)中所列示的化合物：
实例9：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺I-41
步骤1：N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺
向反应小瓶中添加5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(1.29g,6.91mmol)、吡啶(8.00mL,98.9mmol)和2,4-二氟苯-1-磺酰氯(1.47g,6.91mmol)且将此反应混合物在80℃下搅拌5h。通过旋转蒸发去除吡啶且添加EtOAc，从而得到深黄色悬浮液。收集固体并溶于MeOH中。在静置时，白色固体从溶液沉淀出。过滤固体并使用MeOH进一步洗涤以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(1.84g,73.3％)。LCMS(FA):m/z＝318.9/321(M+H)。
步骤2：N-(5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺
在氮气氛下，将N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(0.29g,0.79mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.27g,1.03mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(65mg,0.079mmol)和碳酸铯(0.77g,2.37mmol)吸收于1,4-二噁烷(2.16mL)和水(0.37mL)中。将反应混合物在110℃下加热18h。将反应混合物冷却到室温且添加水并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(142mg,43％)。LCMS(FA):m/z＝419.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),10.60(s,1H),8.67(d,J＝2.11Hz,1H),8.39(d,J＝5.17Hz,1H),8.28(s,1H),7.83(m,1H),7.73(d,J＝2.14Hz,1H),7.59(ddd,J＝2.50,9.06,11.20Hz,1H),7.38(dd,J＝1.67,5.28Hz,1H),7.24(m,1H),2.36(s,3H),2.14(s,3H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表10)中所列示的化合物：
*在步骤2中使用K2CO3或Na2CO3水溶液代替Cs2CO3
t步骤1条件于室温下使用于THF中的LiHMDS
^步骤2条件使用Pd(PPh3)4、1.0M Na2CO3、甲苯、EtOH、微波辐照
tt步骤2条件使用XPhosG3、0.500M K3PO4、二噁烷、微波辐照、130℃
^^步骤2条件使用Pd2(dba)3、Xphos、KOAC、二噁烷、水、110℃
^^^步骤2条件使用K2CO3代替Cs2CO3且使用介于120-150℃之间的微波辐照
**步骤2条件使用SiliaCat DPP-Pd代替Pd(dppf)Cl2且使用微波辐照
***手性分离条件
管柱：5微米Chiralpak IF(250X10mm)；背压调节器值：15mPa
溶剂：85％CO2/15％(0.3％DEA于MeOH中)；流速：10mL/min；温度：40℃
****手性分离条件
管柱：Chiralpak IF(250×30mm)5微米管柱，来自手性技术(ChiralTechnologies)
溶剂：己烷/乙醇/DEA(80/20/0.1)；流速：35mL/min
1如实例57中所示制备试剂u
来自实例9AT的试剂的合成：5-溴-2-乙基吡啶-3-胺
将5-溴-2-乙基-3-硝基吡啶(0.503g,2.18mmol)溶于乙酸(4mL,70mmol)和水(1mL,60mmol)中，然后添加铁(0.365g,6.53mmol)且将反应混合物在室温下搅拌3h。添加水和NaOH以将反应混合物调整到pH 8，然后添加EtOAc且经由硅藻土过滤混合物并使用额外EtOAc洗涤。使用水洗涤合并的有机层，浓缩，并且通过管柱色谱纯化所得残余物以得到5-溴-2-乙基吡啶-3-胺(0.4g,91％)。LCMS(FA):m/z＝201.1/203.1(M+H)。
来自实例9BH的试剂(u)的合成：5-溴-3-(2,4-二氟苯基磺酰胺基)-2-甲基吡啶1-氧化物
向N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(400mg,1.10mmol)中添加DCM(2mL)。在冰-水浴中冷却反应混合物且向此溶液中逐份添加mCPBA(855mg,496mmol)。搅拌反应混合物并升温到室温过夜。通过管柱色谱纯化反应内容物且然后真空干燥以得到白色固体状的5-溴-3-(2,4-二氟苯基磺酰胺基)-2-甲基吡啶1-氧化物(0.33g,78％)。LCMS(FA):m/z＝379.0(M+H)。
来自实例9BI的试剂(u)的合成：N'-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基磺酰胺
在-30℃下，将二甲基胺磺酰氯(3.2mL,30mmol)缓慢添加到于吡啶(20mL)中的3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶(1.0g,49mmol)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。浓缩反应混合物且通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N'-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-N,N-二甲基磺酰胺(0.64g,42％)。LCMS(FA):m/z＝310.1(M+H)。
来自实例9BK的试剂(u)的合成：5-溴-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲腈
向于THF(2.35mL)中的5-溴-3-氟吡啶-2-甲腈(195mg,0.970mmol)和2-甲基哌啶(0.228mL,1.94mmol)的混合物中添加DIEA(507uL,2.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取3次。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供5-溴-3-(2-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-甲腈(45mg,17％)。LCMS(FA):m/z＝280.2(M+H)。
来自实例9CX的试剂(u)的合成：N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基磺酰胺
步骤1：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代噁唑烷-3-磺酰胺
向于DCM(53.64mL,836.9mmol)中的氯磺酰异氰酸酯(0.140mL,1.60mmol)的溶液中添加2-氯乙醇(0.215mL,3.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向此混合物中添加5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(300mg,1.60mmol)和TEA(0.224mL,1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除过量DCM。将残余物与新鲜DCM共蒸发两次，并真空干燥以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-磺酰胺，其未经进一步纯化即使用。LCMS(FA):m/z＝334.4(M+)参照：奥斯丁(Austin)；乔尔沙玛(Joel,Sharma)、丽莎S.(Lisa,S.)等人，WO 2012/015723PCT/US2011/045153 2012 1-195
步骤2：N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基磺酰胺
向N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-磺酰胺(530mg,1.58mmol)中添加DCE(25mL,317mmol)。向此搅拌溶液中添加N-甲基苯胺(0.172mL,1.58mmol)和TEA(0.220mL,1.58mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌。1h后，添加额外的N-甲基苯胺(0.25mL)并将反应混合物再搅拌1h。在减压下移除过量溶剂并在硅胶管柱上使用DCM-MeOH纯化残余物。将适当部分汇集在一起，在减压下去除过量溶剂且真空干燥此部分以得到N'-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基-N-苯基磺酰胺(80％纯度)。(70％,0.516mg)LCMS(FA):m/z＝358.0(M+2)。
从实例9CI合成试剂(s)的前体：6-溴吡唑并[1,5-α]吡啶-4-胺
步骤1：2,4,6-三甲基苯磺酸1,3-二氨基-5-溴吡啶鎓盐
在0℃下，向于DCM(250mL)中的5-溴吡啶-3-胺(43.0g,249mmol)的溶液中以稳态流经由套管添加于DCM(250mL)中的2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯(64.0g,297mmol；参见下文程序)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。经由加料漏斗经25min向反应混合物中逐滴添加二乙醚(600mL)。过滤反应混合物并使用冷二乙醚洗涤。将固体在真空下干燥30min以提供2,4,6-三甲基苯磺酸1,3-二氨基-5-溴吡啶鎓盐(90.0g,93.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,br,2H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.49(s,1H),6.90(s,br,2H),6.76(s,2H),2.51(s,6H),2.18(s,3H)。
步骤2：4-氨基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃下，向于DMF(500mL)中的2,4,6-三甲基苯磺酸1,3-二氨基-5-溴吡啶鎓盐(90.0g,232mmol)的溶液中添加碳酸钾(64.1g,464mmol)。将反应混合物搅拌10min。然后向反应混合物中逐滴添加丙炔酸甲酯(39.0g,464mmol)。将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物倾倒于水(2,500mL)中。通过过滤收集固体，使用水(500mL×3)洗涤并在真空下干燥以提供4-氨基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(20.0g,32.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.34(s,1H),7.17(s,br,2H),6.63(s,1H),3.84(s,3H)。
步骤3：4-氨基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
将4-氨基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(20.0g,74.0mmol)于氢氧化钠水溶液(2.0N,150mL)中的混合物在60℃下搅拌12h。反应混合物变成澄清溶液且通过添加6NHCl中和到pH为约3。通过过滤收集固体并在真空下干燥以提供4-氨基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(12.0g,63.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.26(s,1H),6.57(s,1H)。
步骤4：6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺
将4-氨基-6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(12.0g,0.78mmol)于HBr(40％,150mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。反应混合物变成澄清溶液且通过添加4N NaOH中和到pH为约8。使用DCM(150ml×3)萃取反应混合物。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺(5.30g,53.3％)。LCMS(FA):m/z＝212.0(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.81(m,1H),6.77(m,1H),6.26(m,1H),6.21(s,2H)。
2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯的合成
步骤1：[(三甲苯基磺酰基)氧基]氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向于二乙醚(1000mL)中的2,4,6-三甲基苯磺酰氯(100g,457mmol)和羟基氨基甲酸叔丁基酯(60.9g,457mmol)的混合物中添加TEA(46.3g,249mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。过滤反应混合物并使用MTBE(250mL)洗涤。将溶液在20℃和150mm Hg下浓缩以去除二乙醚。然后使用石油醚(1500mL)稀释反应混合物并搅拌5min。过滤反应混合物并使用石油醚(300mL)洗涤以提供[(三甲苯基磺酰基)氧基]氨基甲酸叔丁基酯(110g,76.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),7.14(s,2H),2.54(s,6H),2.30(s,3H),1.25(s,9H)。
步骤2：2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯
在0℃下，经10min向TFA(500mL)溶液中逐份添加[(三甲苯基磺酰基)氧基]氨基甲酸叔丁基酯(110g,349mmol)且将混合物在0℃下再搅拌10min。将碎冰添加到混合物中，随后添加水(500mL)。使内部温度增加到8℃，同时出现白色固体。在15min之后过滤反应混合物。收集固体并使用水洗涤直到pH约为7为止。将粗制化合物干燥15min以去除过量水，从而提供2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯(64.0g,85.2％)。化合物在空气中不稳定且直接用于下一步骤中。
来自实例9BV的试剂(u)的合成：5-溴-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶
在0℃下，向于THF(83mL)中的环丙基甲醇(131uL,1.66mmol)、5-溴-2-甲基吡啶-3-醇(250mg,1.30mmol)和三苯基膦(420mg,1.60mmol)的混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(250uL,1.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用水稀释反应混合物并使用DCM萃取3次。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供5-溴-3-(环丙基甲氧基)-2-甲基吡啶(120mg,37％)。LCMS(FA):m/z＝242.1(M+H)。
来自实例9CZ的试剂(u)的合成：2-(二环[1.1.1]戊-1-基)-8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮呯1,1-二氧化物
步骤1：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺
使用三苯基膦(524mg,2mmol)和四氢吡喃甲酰基乙二醇(390mg,2.6mmol)处理于THF(9mL)中的N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰胺(450mg,1.3mmol)的溶液，随后逐滴添加二甲酸二异丙基酯(404mg,2mmol)且将混合物在室温下搅拌15h。在减压下蒸发溶剂并通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(1.2g,96％)。
步骤2：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺
在冰浴中冷却于MeOH(30mL)中的N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(600mg,1.29mmol)的溶液并使用对甲苯磺酸(122mg,0.6mmol)处理。将反应混合物升温到室温并搅拌15h。添加NaHCO3水溶液直到pH为7且然后在减压下蒸发MeOH。使用DCM萃取残余物并使用水和盐水洗涤有机溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺(800mg,81％)。LCMS:m/z＝381.0。
步骤3：2-(二环[1.1.1]戊-1-基)-8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮呯1,1-二氧化物
于0℃下将于DMF(2.85mL)中的N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氯-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-磺酰胺(285mg,0.75mmol)的溶液用NaH(35.6mg,0.90mmol)处理。将反应混合物于0℃下搅拌0.5h且然后用水(2.8mL)处理并用EtOAc萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下去除溶剂。将粗产物与己烷-EtOAc(50:1)一起研磨以得到2-(二环[1.1.1]戊-1-基)-8-溴-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮呯1,1-二氧化物(433mg,84％)。LCMS:m/z＝346.0。
来自实例9DA的试剂(u)的合成：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺
使用2-溴乙醇(105.4uL,1.487mmol)和碳酸钾(0.137g,0.991mmol)处理于DMF(1.00mL,12.9mmol)中的N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(0.180g,0.496mmol)的溶液。将反应混合物于密封管中在100℃下加热16h。使用冰-水稀释反应混合物并收集沉淀物。通过管柱色谱纯化粗产物以得到N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-(2-羟基乙基)苯磺酰胺LCMS(FA):m/z＝407.1(M+H)。
实例9DC：N-(5-(8-氟-1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮呯-2-基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(I-405)
使用于THF中的KOt-Bu(7.71mg,0.0687mmol)的1M溶液逐滴处理于无水DMSO(0.50mL)中的N-(5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基](2-羟基乙基)氨基}-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺的溶液并在室温下搅拌。在3h之后，添加额外KOt-Bu(2当量)且将混合物搅拌72h。使用AcOH(53.2uL,0.936mmol)处理混合物且在减压下蒸发挥发物。通过管柱色谱纯化粗产物以得到N-(5-(8-氟-1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4,5]氧杂硫氮呯-2-基)-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺。LCMS:m/z＝429.3(M+H)。
实例10：N-(5-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺I-206
步骤1：N-(5-氨基-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺
将于1,4-二噁烷(36.0mL)和水(6.0mL)中的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(4.20g,16.0mmol)、5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(2.00g,10.7mmol)、碳酸铯(10.4g,32.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.88g,1.1mmol)的混合物加热到回流保持2.5h。冷却到室温后，添加水且使用EtOAc萃取混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-氨基-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(0.94g,36％)。LCMS(FA):m/z＝243.1(M+H)。
步骤2：N-(5-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺
将N-(5-氨基-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(125mg,0.52mmol)和2-氯-4-氟苯磺酰氯(0.09mL,0.62mmol)悬浮于吡啶(1.25mL)中并在110℃下加热过夜。将反应冷却并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(107mg,48％)。LCMS(FA):m/z＝435.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表11)中所列示的化合物：
*在步骤2中使用K2CO3或Na2CO3水溶液代替Cs2CO3
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表11A)中所列示的化合物：
*在步骤1中使用K2CO3或Na2CO3水溶液代替Cs2CO3
**在步骤2中在室温下使用1M LiHMDS和THF
实例10M：N-(6-氯-5-{[(4-环丙基-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(I-335)
N-(6-氯-5-{[(4-环丙基-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺
在氮气氛下，向N-(5-{[(4-溴-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-6-氯-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(0.07g,0.136mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.004g,0.003mmol)的混合物中添加环丙基溴化锌(0.50M于THF中，3.00mL,1.50mmol)。将所得溶液在65℃下搅拌1h。将反应冷却到室温。使用EtOAc稀释反应混合物且使用水、然后用盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过HPLC纯化粗制化合物以提供N-(6-氯-5-{[(4-环丙基-2-氟苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺I-335(0.031g,48.0％)。LCMS(FA):m/z＝475.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),10.41(s,1H),8.40(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(s,2H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.13–7.04(m,2H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),2.01(tt,J＝8.6,5.1Hz,1H),1.10–1.00(m,2H),0.83–0.76(m,2H)。
实例11：N-[5-(1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-192
步骤1：N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺
在5℃下，向于吡啶(3.8mL,47mmol)中的3-氨基-5-溴吡啶(438mg,2.53mmol)的溶液中逐滴添加3-氯丙烷-1-磺酰氯(0.339mL,2.78mmol)。30min后，将反应混合物升温到室温且然后倾倒于NaHCO3水溶液中。使用EtOAc萃取此混合物并使用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料残余物以得到N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(126mg,14.3％)。LCMS(AA):m/z＝312.8/314.8(M+H)。
步骤2：3-溴-5-(1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)吡啶
在室温下，向于DMF(1.25mL,16.1mmol)中的N-(5-溴吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺(126mg,0.402mmol)的溶液中添加NaH(60:40，氢化钠:矿物油，20.1mg,0.502mmol)。将混合物在室温下搅拌10min且然后在45℃下加热2.5h。将混合物分配于EtOAc与NaHCO3水溶液之间。水层进一步用EtOAc萃取且使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料残余物以得到3-溴-5-(1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)吡啶(72mg,65％)。LCMS(AA):m/z＝277/278.9(M+H)。
步骤3：N-[5-(1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
遵循实例5的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用1.4当量的1M K2CO3代替固体碳酸钾。不额外添加水。此反应得到N-[5-(1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(69.0mg,83.4％)。LCMS(AA):m/z＝333.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表12)中所列示的化合物：
*在步骤2中，使用碘甲烷作为亲电试剂，使用NaH作为碱，并且使用DMF作为溶剂。在步骤3中，使用2当量2M 1M K2CO3代替1.4当量1M K2CO3。
**在步骤3中，使用实例8的步骤3中所描述的程序。
***在步骤1中，使用Et3N作为碱。在步骤2中，使用K2CO3作为碱，并且使用MeOH作为溶剂。
^在步骤2中，使用K2CO3作为碱，并且使用ACN作为溶剂。步骤3偶合条件是Pd(PPh3)4；LiCl；CuI；1,4-二噁烷；120℃。
^^在步骤2中，使用K2CO3作为碱，并且使用ACN作为溶剂。下文描述对试剂ad实施甲基化以得到试剂ad'。与试剂ad'的最终偶合使用Pd(PPh3)4；Na2CO3、EtOH/甲苯；120℃
^^^在步骤2中，使用K2CO3作为碱，并且使用ACN作为溶剂。步骤3条件使用Pd(PPh3)4；Na2CO3、EtOH/甲苯；120℃
来自实例11H的试剂(ad')的合成：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
向2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.773g,2.52mmol)、EtOH(30mL)和MeI(0.63mL,10.1mmol)的溶液中添加氢氧化钠(1M于水中，6.3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。使用1M HCl酸化反应混合物且然后浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到灰白色固体状的2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.81g,100％)。LCMS(FA):m/z＝320.0(M+H)。
实例12：N-{6-氨基-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺I-133
步骤1：N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺
向于吡啶(11mL,140mmol)中且冷却到-10℃的2,3-二氨基-5-溴吡啶(631mg,3.36mmol)的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(273uL,3.52mmol)。30min后，将混合物升温到室温并搅拌4h。使用甲苯稀释混合物并通过旋转蒸发浓缩。将残余物在MeOH中搅拌30min且然后通过旋转蒸发再次浓缩。将残余物分配于EtOAc与NaHCO3水溶液之间且水层进一步用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(650mg,73％)。LCMS(AA):m/z＝266/268(M+H)。
步骤2：N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺
向于丙酮(2.5mL,34mmol)中的N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)甲烷磺酰胺(205mg,0.770mmol)和碳酸钾(165mg,1.19mmol)的混合物中添加碘甲烷(59uL,0.95mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜且然后分配于EtOAc与水之间。水层进一步用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(94mg,44％)。LCMS(AA):m/z＝280/282(M+H)。
步骤3：N-{6-氨基-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺
遵循实例5的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用2.0当量2M K2CO3代替固体碳酸钾。不额外添加水。所述反应得到N-{6-氨基-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺(11mg,10.1％)。LCMS(AA):m/z＝336.5(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表13)中所列示的化合物：
实例13：N-{6-(甲基氨基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺I-147
步骤1：N-[5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基甲烷磺酰胺
在5℃下，向N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(101mg,0.360mmol)于DMF(1.2mL)中的混合物中添加NaH(60％于矿物油中，18.0mg,0.451mmol)。将混合物在5℃下搅拌20min。添加碘甲烷(28.0uL,0.451mmol)并将混合物在5℃下搅拌1h。使用NaHCO3饱和溶液终止反应且然后分配于EtOAc与水之间。水层进一步用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到N-[5-溴-2-(甲基氨基)吡啶-3-基]-N-甲基甲烷磺酰胺(85mg,80.0％)。LCMS(AA):m/z＝294/296(M+H)。
步骤2：N-{6-(甲基氨基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺
遵循实例5的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用2.0当量2M K2CO3代替固体碳酸钾。不额外添加水。所述反应得到N-{6-(甲基氨基)-5-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺(82mg,82.2％)。LCMS(AA):m/z＝350.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表14)中所列示的化合物：
实例14：N-{4-[5-(甲基磺酰基)-1-氧负离子基吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙酰胺I-191
步骤1：3-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶1-氧化物
将3-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶1-氧化物(250mg,1.06mmol)的溶液溶于DCM(1.8mL)中并冷却到0℃。逐份添加mCPBA(822mg,4.77mmol)，并且然后升温到室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物且添加15％K2CO3溶液并使用EtOAc萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗制化合物未经进一步纯化即使用。
步骤2：N-{4-[5-(甲基磺酰基)-1-氧负离子基吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙酰胺
将3-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶1-氧化物(240mg,0.19mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(75mg,0.29mmol)、K2CO3(132mg,0.95mmol)和SiliaCat DPP-Pd(91mg,0.022mmol)悬浮于二噁烷(3.0mL)和水(0.43mL)中。将反应混合物在150℃下于微波中加热40min。通过旋转蒸发去除溶剂，然后通过管柱色谱、随后制备型HPLC纯化粗制化合物以得到N-{4-[5-(甲基磺酰基)-1-氧负离子基吡啶-3-基]吡啶-2-基}乙酰胺(10mg,17％)。LCMS(FA):m/z＝308.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表15)中所列示的化合物：
实例15：N-[5-(环丙基羰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-8
步骤1：5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
在0℃下，向5-溴烟碱酸(1.12g,5.54mmol)于DCM(106mL)中的悬浮液中添加NMP(0.588mL,6.10mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.595g,6.10mmol)和EDC(1.17g,6.10mmol)。将反应液升温到室温并搅拌过夜。使用DCM和水稀释反应混合物。使用0.1M HCl和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(1.39g,51.1％)。LCMS(FA):m/z＝245/247(M+H)。
步骤2：(5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮
将5-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲酰胺(500mg,1.02mmol)于THF(4.8mL)中搅拌并冷却到0℃。逐滴添加环丙基溴化镁(0.5M于THF中；10.0mL,5.02mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌30min且然后升温到室温。然后在冰/水浴中冷却反应混合物并使用酸骤冷且然后使用DCM稀释。使用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到(5-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮(218mg,56.8％)。LCMS(FA):m/z＝226/228(M+H)。
步骤3：N-[5-(1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
遵循实例14的步骤2中所描述的程序以得到N-[5-(环丙基羰基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(15.7mg,21.0％)。LCMS(FA):m/z＝282.3(M+H)。
实例16：(5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)氨基甲酸甲酯I-195
步骤1：(5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基吡啶-3-基)硼酸
以与实例1中的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺类似的方式来制备硼酸酯且未经进一步纯化即使用。LCMS(FA):m/z＝329.4(M+H)。
步骤2：(5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)氨基甲酸甲酯
遵循实例5的步骤2中所描述的程序以得到(5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)氨基甲酸甲酯(16mg,30％)。LCMS(FA):m/z＝435.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表16)中所列示的化合物：
*根据实例11的步骤1和2来制备用于实例16A的起始材料。
实例17：N-{6-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺I-35
步骤1：5-溴-N2-(环丙基甲基)吡啶-2,3-二胺；5-溴-N,N'-双(环丙基甲基)吡啶-2,3-二胺；5-溴-N3-(环丙基甲基)吡啶-2,3-二胺
向含有于DCM(70mL,1000mmol)中的2,3-二氨基-5-溴吡啶(2.20g,11.7mmol)的烧瓶中添加10滴乙酸和环丙烷甲醛(0.874mL,11.7mmol)。添加少量DMF以溶解反应混合物。将混合物搅拌30min，随后添加STAB(7.44g,35.1mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。逐滴添加碳酸钠水溶液直到气体逸出停止为止。将残余物分配于DCM与水之间且有机层经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到5-溴-N-2-(环丙基甲基)吡啶-2,3-二胺(355mg,12.5％)LCMS(FA):m/z＝242/244(M+H)、5-溴-N-3-(环丙基甲基)吡啶-2,3-二胺(763mg,26.9％)LCMS(FA):m/z＝242/244(M+H)和5-溴-N,N'-双(环丙基甲基)吡啶-2,3-二胺(596mg,17.2％)。LCMS(FA):m/z＝270/272(M+H)。
步骤2：N-{6-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺
遵循来自实例5的步骤2的程序以提供N-{6-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺(90mg,26％)LCMS(FA):m/z＝298.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表17)中所列示的化合物：
*根据实例17的步骤1来合成。
实例18：N-{4-[1-(环丙基甲基)-2,2-二氧负离子基-1,3-二氢[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺I-29
将于吡啶(0.71mL,8.8mmol)中的N-{6-氨基-5-[(环丙基甲基)氨基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺(0.100g,0.336mmol)和磺酰胺(0.048g,0.504mmol)的混合物在回流下加热过夜。将反应冷却到室温并通过旋转蒸发去除吡啶。添加DMF且经由硅藻土过滤混合物。浓缩上清液并通过制备型HPLC纯化以得到N-{4-[1-(环丙基甲基)-2,2-二氧负离子基-1,3-二氢[1,2,5]噻二唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺(76mg,62.9％)。LCMS(FA):m/z＝360.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料(也就是I-53)开始制备下表(表18)中所列示的化合物：
实例19：N-{5-[(1E)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺I-188
步骤1：(2E)-3-(5-溴吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
向于水(7.5mL)和MeOH(7.5mL,184mmol)中的4'-氟苯乙酮(0.302mL,2.49mmol)、5-溴-3-甲酰基吡啶(0.500g,2.69mmol)的溶液中添加于水(0.747mL,41.4mmol)中的氢氧化钠(0.075g,1.9mmol)溶液。在2min内观察到沉淀物。2h后，过滤沉淀物并收集以得到(2E)-3-(5-溴吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(67.4mg,88.4％)。LCMS(AA):m/z＝307.9(M+H)。
步骤2：N-{5-[(1E)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺
遵循实例5的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：将反应在120℃下于微波中加热30min以得到N-{5-[(1E)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺(30mg,15.2％)。LCMS(FA):m/z＝362(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表19)中所列示的化合物：
实例20：2'-乙酰胺基-6-氨基-N,N-二甲基-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺I-149
步骤1：2-氨基-5-溴-N,N-二甲基烟酰胺
在DCM(46.5mL)中搅拌2-氨基-5-溴烟碱酸(390mg,1.8mmol)和DIEA(2.38mL,13.7mmol)。添加TBTU(1.44g,4.49mmol)且将反应在室温下搅拌15min。添加二甲胺(2M于THF中；7.19mL,14.4mmol)且将反应在室温下搅拌过夜。使用水稀释反应混合物并使用DCM萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料残余物以得到2-氨基-5-溴-N,N-二甲基烟酰胺(350mg,79.8％)。LCMS(FA):m/z＝244/246(M+H)。
步骤2：2'-乙酰胺基-6-氨基-N,N-二甲基-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺
向微波管中装填N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(153mg,0.582mmol)、2-氨基-5-溴-N,N-二甲基烟酰胺(115mg,0.471mmol)和Pd(dppf)Cl2(24mg,0.030mmol)。添加1,4-二噁烷(3.7mL,47mmol)和碳酸钾(2M于水中；0.471mL,0.942mmol)。使用氮吹扫管且在130℃下于微波中加热30min。将混合物分配于EtOAc与水之间。水层进一步用EtOAc萃取且使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料以得到2'-乙酰胺基-6-氨基-N,N-二甲基-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺(75mg,53.2％)。LCMS(AA):m/z＝300.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表20)中所列示的化合物：
*步骤2条件使用SiliaCat DPP-Pd代替Pd(dppf)Cl2且使用微波辐照
**根据实例20AF(参见下文)对BOC基团实施去保护以生成I-216和I-XXX
***在步骤1中，使用HATU、DIEA和DMF以及微波辐照(120℃)
^步骤2条件使用Pd(PPh3)4、1.0M Na2CO3；甲苯和EtOH以及微波辐照
^^试剂bl'的合成展示于表20a中。
实例20AF：6-氨基-N-甲脒基-2'-(嘧啶-4-基氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺I-216
在室温下，向于DCM(5mL)中的粗制(N-{[6-氨基-2'-(嘧啶-4-基氨基)-3,4'-联吡啶-5-基]羰基}甲脒基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,327.4mmol)的溶液中添加TFA(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌12h。然后浓缩反应混合物。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供6-氨基-N-甲脒基-2'-(嘧啶-4-基氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺I-216(58mg,30％)。LCMS(FA):m/z＝350.1(M+H)。
用于实例20AK、20AL和20AX的试剂bl'的合成：5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺
将5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-甲基烟酰胺(0.110g,0.336mmol)和K2CO3(0.140g,1.01mmol)的混合物置于微波小瓶中并密封。使用氩将反应容器抽真空，并且添加丙酮(6.0mL)。使用氩将容器再次抽真空，添加碘甲烷(0.10mL,1.68mmol)，并且在120℃下将反应微波辐照20min。将粗制反应材料与1g二氧化硅混合且去除溶剂。通过管柱色谱纯化残余物以得到5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-N,2-二甲基烟酰胺(51.8mg,45.2％)。LCMS(FA):m/z＝342.1(M+H)。
实例21：N-(2'-乙酰胺基-3,4'-联吡啶-5-基)苯甲酰胺I-13
步骤1：N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺
将3-氨基-5-溴吡啶(0.589g,3.40mmol)、DCM(33.1mL)、DIEA(1.18mL,6.81mmol)和苯甲酰氯(0.593mL,5.11mmol)合并且在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发浓缩反应混合物并使用EtOAc和1N NaOH(水溶液)稀释。使用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥且通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.679g,72.0％)。LCMS(AA):m/z＝277/279(M+H)。
步骤2：N-(2'-乙酰胺基-3,4'-联吡啶-5-基)苯甲酰胺
向反应小瓶中添加N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.142g,0.544mmol)、N-(5-溴吡啶-3-基)苯甲酰胺(0.196g,0.707mmol)、碳酸钾(150mg,1.09mmol)和二噁烷-水(1,4-二噁烷:水的6:1混合物；4.80mL)。使用氩冲洗混合物且添加Pd(dppf)Cl2(22.4mg,0.027mmol)。将反应密封并在120℃下于油浴中加热18h。将反应经由硅藻土过滤且使用DCM洗涤硅藻土。浓缩滤液且通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(2'-乙酰胺基-3,4'-联吡啶-5-基)苯甲酰胺(60mg,33.3％)。LCMS(FA):m/z＝333.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表21)中所列示的化合物：
*在步骤1中，使用TEA代替DIEA。将反应在50℃下而非在室温下加热过夜。
**在步骤1中，使用HATU、DIEA和DMF以及微波辐照(120℃)
***在步骤2中，使用XPhosG3以及于1,4-二噁烷中的K3PO4；微波辐照(130℃)
^步骤2条件使用Pd(PPh3)4、1.0M Na2CO3；甲苯和EtOH以及微波辐照
^^步骤1条件使用吡啶而非DIEA
^^^步骤2条件使用微波辐照(150℃)
实例22：2'-乙酰胺基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(二甲基氨基)-N-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺I-174
步骤1：5-溴-2-(二甲基氨基)烟碱酸
将5-溴-2-氟烟碱酸(450mg,2.0mmol)和DIEA(2.71mL,15.6mmol)溶于THF(67.0mL)中。将反应混合物在室温下搅拌15min。然后，二添加甲胺(2.0M于THF中，8.18mL,16.4mmol)且将反应在室温下搅拌3h。将反应浓缩到干燥且未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(FA):m/z＝245.1/247.2(M+H)。
步骤2：5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基烟酰胺
向于亚硫酰氯(10mL)中的5-溴-2-(二甲基氨基)烟碱酸(192mg,0.783mmol)的溶液中添加DMF(0.5mL)。将反应混合物在回流下搅拌2h。然后，将混合物蒸发到干燥且未经纯化即使用。向混合物中添加N-1-甲基-2,4-二氟苯胺(168mg,1.18mmol)、DMAP(19.1mg,0.157mmol)、吡啶(317uL,3.92mmol)和DCE(25.6mL)。将反应混合物在70℃下搅拌3h。然后使用水将反应混合物骤冷且然后使用DCM稀释。使用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基烟酰胺(157mg,54.1％)。LCMS(FA):m/z＝370.3/372.3(M+H)。
步骤3：2'-乙酰胺基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(二甲基氨基)-N-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺
向于1,4-二噁烷(6.3mL)和水(0.2mL,9mmol)中的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(164mg,0.628mmol)的溶液中添加5-溴-N-(2,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)-N-甲基烟酰胺(155mg,0.418mmol)、四(三苯基膦)钯(32.0mg,0.026mmol)和碳酸铯(409mg,1.26mmol)。将反应混合物在140℃和微波辐照下加热30min。然后，使用EtOAc稀释反应混合物。使用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料以得到2'-乙酰胺基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(二甲基氨基)-N-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺(91mg,51.0％)。LCMS(FA):m/z＝426.5(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料开始制备下表(表22)中所列示的化合物：
实例22B：2'-乙酰胺基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺(I-283)
步骤1：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基氨基)烟酰胺
向于DCM(8mL)和DIEA(0.21mL,1.22mmol)中的5-溴-2-(二甲基氨基)烟碱酸(0.20g,0.82mmol)的溶液中添加TBTU(0.76g,2.37mmol)和二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(117mg,0.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物分配到水和DCM中。分离有机溶液，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基氨基)烟酰胺(0.20g,77％)。LCMS(FA):m/z＝310.3/312.3(M+H)。
步骤2：2'-乙酰胺基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺
向小瓶中添加N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(198mg,0.75mmol)和N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基氨基)烟酰胺(0.195g,0.629mmol)、Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(1:1)(32mg,0.039mmol)、于水中的2.0M碳酸钾(0.63mL)和1,4-二噁烷(49mL)。使用N2充分冲洗小瓶且然后在130℃下实施微波辐照30min。将反应混合物分配到EtOAc和水中。将水溶液萃取两次。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到2'-乙酰胺基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺I-283(0.20g,80％)LCMS(FA):m/z＝366.2(M+1)。
实例22C：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基氨基)-N-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺(I-306)
步骤1：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟烟酰胺
向于DCM(43mL)中的5-溴-2-氟烟碱酸(1.00g,4.55mmol)中添加DIEA(1.19mL,6.82mmol)、TBTU(4.23g,13.2mmol)和二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(652mg,5.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用DCM和水稀释反应混合物。将水溶液萃取两次。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到白色固体状的N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟烟酰胺(0.80g,62％)。LCMS(FA):m/z＝285.0/287.0(M+H)。
步骤2：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟-N-甲基烟酰胺
将N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟烟酰胺(500mg,1.75mmol)溶于THF(15mL)中。将反应混合物冷却到0℃并添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，175mg,4.38mmol)。向反应混合物中缓慢添加于THF(0.1mL)中的碘甲烷(0.33mL,5.27mmol)的溶液。将反应混合物搅拌4h。在减压下浓缩反应混合物且使用1N HCl稀释残余物并使用Et2O萃取。分离有机溶液，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟-N-甲基烟酰胺(0.44g,83％)。LCMS(FA):m/z＝299.0(M+H)。
步骤3：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基氨基)-N-甲基烟酰胺
向N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-氟-N-甲基烟酰胺(0.15g,0.50mmol)中添加THF(6.4mL)和DIEA(0.26mL,1.50mmol)。向此经搅拌溶液中添加于THF中的2.0M二甲胺(1.50mL,3.00mmol)。将反应混合物搅拌过夜且然后浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基氨基)-N-甲基烟酰胺(0.15g,78％)。LCMS(FA):m/z＝324.1/326.1(M+H)。
步骤4：(5-(二环[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲酰基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸
向烧瓶中添加N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-2-(二甲基氨基)-N-甲基烟酰胺(90mg,0.28mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(88mg,0.35mmol)、乙酸钾(80mg,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg,0.033mmol)和1,4-二噁烷(3.1mL)。使用N2冲洗烧瓶且将反应混合物在90℃下搅拌过夜。经由硅藻土过滤反应混合物。使用新鲜EtOAc洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液以得到粘性暗褐色油状物，其未经纯化即用于下一步骤中。LCMS(FA):m/z＝290.1(M+H)。
步骤5：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基氨基)-N-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺
向小瓶中添加(5-(二环[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲酰基)-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸(65mg,0.22mmol)、N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(59mg,0.27mmol)、XPhos(3.3mg,0.007mmol)、XPhosG3(6.4mg,0.007mmol)、于水中的0.5M磷酸钾(0.91mL,0.45mmol)和1,4-二噁烷(0.45mL)。使用N2充分冲洗小瓶且然后在120℃下实施微波辐照30min。将反应混合物分配到EtOAc和水中。将水溶液萃取两次。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(二甲基氨基)-N-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺I-306(0.042g,44％)且纯度为90％。LCMS(FA):m/z＝430.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表23)中所列示的化合物：
*步骤5条件使用Pd(dppf)Cl2和K2CO3代替XPhosG3/XPhos和K3PO4
**在步骤4中，从试剂do与试剂dq的直接反应使用Pd(dppf)Cl2和K2CO3代替XPhosG3/XPhos和K3PO4来生成实例22F的最终产物
实例23：N-{4-[1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺和N-{4-[2-(环丙基磺酰基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺I-2和I-105
步骤1：6-溴-1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和6-溴-2-(环丙基磺酰基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在室温下，向于THF(4.1mL)中的6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(145mg,0.732mmol)的溶液中添加NaH(60:40氢化钠:矿物油，37.0mg,0.925mmol)。将混合物搅拌5min且然后在冰浴中冷却。逐滴添加环丙烷磺酰氯(95.0uL,0.919mmol)并将混合物搅拌2h，同时使浴温度升温至10℃至15℃之间。将反应混合物用氯化铵(2M水溶液,5mL)骤冷并在EtOAc与水之间分配。水层进一步用EtOAc萃取且使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。粗制材料的LCMS展示约4:1的异构体混合物。通过管柱色谱纯化残余物以提供6-溴-1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶LCMS(AA):m/z＝304.3(M+H)(第二峰)和6-溴-2-(环丙基磺酰基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶LCMS(AA):m/z＝304.3(M+H)(第一峰)的混合物(合并产量为201mg，90.8％)。
步骤2：N-{4-[1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺和N-{4-[2-(环丙基磺酰基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺
向微波小瓶中装填N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(208mg,0.794mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg,0.040mmol)并使用氮吹扫。添加于1,4-二噁烷(5.0mL)中的6-溴-1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和6-溴-2-(环丙基磺酰基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(194mg,0.642mmol)的混合物，随后添加于水中的2M碳酸钾(0.642mL,1.28mmol)。将反应混合物在90℃下于油浴中加热20min。将反应混合物分配于EtOAc与水之间。水层进一步用EtOAc萃取且使用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料以得到N-{4-[1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[4,3-b)]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺(113mg,49.2％)。LCMS(AA):m/z＝358.1(M+H)和N-{4-[2-(环丙基磺酰基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺(21mg,9.2％)。LCMS(AA):m/z＝358.1(M+H)。
实例24：N-{4-[3-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺
步骤1：5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯
向含有冷却到5℃的氯磺酸(1.00mL,15.0mmol)的烧瓶中逐份添加5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(255mg,1.29mmol)。在1h过程期间使混合物升温到室温且然后在50℃下加热1h并在75℃下加热1h。将反应冷却到室温且通过在充分搅拌下将混合物逐滴添加到20mL冰-水中来骤冷。将所得悬浮液搅拌5min.且通过过滤收集白色固体并在高真空下干燥以得到5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯(319mg,83.4％)。LCMS(AA):m/z＝293.3(M+H)。
步骤2：5-溴-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺
将二甲胺(9M于水中，6mL,50mmol)添加到DCM(6mL)中并搅拌5min。去除有机层并通过无水硫酸钠干燥且然后添加到于DCM(3.5mL)中的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰氯(267mg,0.903mmol)的悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌2h。将混合物分配于水与DCM之间。水层进一步用DCM萃取且经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并通过旋转蒸发浓缩以得到5-溴-N,N-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-磺酰胺(273mg,99.3％)。LCMS(AA):m/z＝306.3(M+H)。
步骤3：N-{4-[3-(二甲基胺磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺
遵循实例23的步骤2中的程序且具有下列修改：在100℃下加热2h。LCMS(AA):m/z＝360.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从所列示种类的起始材料开始制备下表(表24)中所列示的化合物：
实例25：N-[4-(2-甲基-1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基)吡啶-2-基]乙酰胺I-21
步骤1：7-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物
向于异丙醇(2.7mL)中的2-氨基-5-溴-N-甲基吡啶-3-磺酰胺(61mg,0.23mmol)和多聚甲醛(31.0mg,0.344mmol)的悬浮液中添加HCl(4M于1,4-二噁烷中，61uL,0.24mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2h，冷却到室温且然后置于冰箱中过夜。过滤所得悬浮液且将固体悬浮于水中。使用饱和碳酸氢钠溶液将pH调整到7-7.5。将混合物搅拌1h并过滤。在真空下进一步干燥所收集固体以得到7-溴-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化物(31mg,48.6％)。LCMS(AA):m/z＝280.2(M+H)。
步骤2：N-[4-(2-甲基-1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基)吡啶-2-基]乙酰胺
遵循实例23的步骤2中的程序以得到N-[4-(2-甲基-1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]噻二嗪-7-基)吡啶-2-基]乙酰胺(20mg,54％)。LCMS(AA):m/z＝334.4(M+H)。
实例26：N-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺I-135
步骤1：6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向于DMF(1.4mL)中的6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(99mg,0.50mmol)和碳酸铯(240mg,0.75mmol)的混合物中添加环丙基甲基溴(53uL,0.55mmol)。将反应在室温下搅拌2.5h且然后分配于EtOAc与水之间。水层进一步用EtOAc萃取且使用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过管柱色谱纯化粗制材料以得到6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(65mg,52％)。LCMS(AA):m/z＝252.2/254.3(M+H)。
步骤2：N-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺
遵循实例23的步骤2中的程序且具有下列修改：在120℃下加热5h以得到N-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺(62mg,83％)。LCMS(AA):m/z＝308.4(M+H)。
实例27：N-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺I-66
步骤1：6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
向含有纯净2,3-二氨基-5-溴吡啶(2.00g,10.6mmol)的烧瓶中添加乙酸(6.05mL,106mmol)和乙酸酐(1.76mL,18.6mmol)。将所得深色混合物在100℃下加热过夜。使用EtOH和甲苯稀释混合物且然后浓缩到干燥。将残余物在50mL EtOAc和50mL饱和碳酸氢钠中搅拌1h。过滤所得悬浮液且在真空下干燥固体以提供浅褐色固体。上清液同样含有所需产物并使用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。将来自过滤的浅褐色固体悬浮于EtOAc(20mL)中并在回流下加热15min。在冷却到室温之后，过滤固体并收集。通过管柱纯化此材料和在过滤中从上清液回收的材料以得到6-溴-2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(732mg,32.4％)。LCMS(AA):m/z＝211.9/213.9(M+H)。
步骤2：N-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺
遵循实例23的步骤2中的程序且具有下列修改：在120℃下加热15h以得到N-[4-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺(13mg,14％)。LCMS(AA):m/z＝268.1(M+H)。
实例28：{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯I-42
向含有于DCM(7.5mL)中的N-{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}乙酰胺(实例8L的I-93；179mg,0.584mmol)的烧瓶中添加DIEA(0.203mL,1.17mmol)。将反应混合物冷却到0℃，缓慢添加氯甲酸甲酯(0.135mL,1.75mmol)且将反应搅拌1h。添加额外氯甲酸甲酯(0.060mL)且将反应液搅拌1h。通过旋转蒸发去除溶剂，随后添加THF(1mL)、MeOH(1mL)和K2CO3(10mg)。将反应混合物搅拌1.5h且通过旋转蒸发去除溶剂。将残余物分配于EtOAc与水之间，使用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料以得到{4-[1-(环丙基甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基]吡啶-2-基}氨基甲酸甲酯(107mg,56.5％)。LCMS(FA):m/z＝323.0(M+H)。
实例29：N-{4-[3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺I-176
步骤1：5-溴-3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(360mg,1.83mmol)溶于DMF(13.9mL)中并冷却至0℃。添加氢化钠(60:40,氢化钠:矿物油,89mg,2.23mmol)并将反应搅拌15min，随后添加二苯二硫醚(0.48g,2.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并沉淀出白色固体。过滤固体并用乙醚进一步洗涤以得到5-溴-3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,35.9％)。LCMS(FA):m/z＝306.8(M+H)。
步骤2：5-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
向于DMF(6.0mL)中的5-溴-3-(苯基硫基)-1H-吡咯并[2,3-b)]吡啶(200mg,0.655mmol)的溶液中添加mCPBA(294mg,1.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物且在1h后再添加100mg部分的mCPBA，然后在1h后再添加100mg。添加固体NaHCO3和水且所需产物从溶液沉淀出并通过过滤收集以得到5-溴-3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(220mg,100％)。LCMS(FA):m/z＝338.9(M+H)。
步骤3：N-{4-[3-(苯基磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺
使用实例14的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用1M K2CO3代替固体K2CO3。不额外添加水。所述反应得到N-{4-[3-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺(62％)。LCMS(FA):m/z＝393.4(M+H)。
实例30：[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯I-38
步骤1：4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺
将N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b)]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙酰胺(380mg,1.50mol)和氢氧化钠(300mg,7.50mmol)的混合物在室温下于THF(30mL)、MeOH(30mL)和水(30mL)中搅拌1天。通过旋转蒸发去除溶剂。使用EtOAc和MeOH稀释粗制残余物且然后使用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩以得到4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(123mg,38.8％)。LCMS(FA):m/z＝212.1(M+H)。
步骤2：[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯
将4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-胺(73mg,0.35mmol)悬浮于DCM(5.0mL)中。添加DIEA(0.12mL,0.69mmol)且将混合物冷却到0℃，随后添加氯甲酸甲酯(0.040mL,0.52mmol)。将反应混合物搅拌1h且然后通过旋转蒸发浓缩。添加MeOH(5.10mL)和氢氧化钠(1M于水中，1.02mL)并将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物分配于EtOAc与水之间。水层进一步用EtOAc萃取。使用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制材料以得到[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]氨基甲酸甲酯(13.6mg,14.6％)。LCMS(FA):m/z＝270.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从所列示种类的起始材料开始制备下表(表25)中所列示的化合物：
实例31：N-[5-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙酰胺I-209
使用实例14的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用1M K2CO3代替固体K2CO3。不额外添加水。反应得到N-[5-甲基-4-(1H-吡唑并[3,4-b)]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙酰胺(26mg,19.3％)。LCMS(FA):m/z＝268.1(M+H)。
实例32：N-{4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺I-54
步骤1：4-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-1-(环丙基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
向于1-丁醇(8mL,90mmol)中的5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(415mg,2.11mmol)、多聚甲醛(70.8mg,2.36mmol)的混合物中添加吡咯烷(0.19mL,2.3mmol)。将反应在125℃下搅拌3h且然后通过旋转蒸发浓缩。将粗制残余物与Et2O一起研磨。沉淀出固体且通过过滤分离以得到5-溴-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b)]吡啶(270mg,45.8％)。LCMS(FA):m/z＝280.2/282.2(M+H)。
步骤2：N-{4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺
使用实例14的步骤2中所描述的程序且具有下列修改：使用1M K2CO3代替固体K2CO3。不额外添加水。反应得到N-{4-[3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基}乙酰胺(65mg,57.5％)。LCMS(FA):m/z＝336.4(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从所列示种类的起始材料开始制备下表(表26)中所列示的化合物：
实例33：N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙酰胺I-189
在水(0.27mL)和DME(4.6mL)中搅拌5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(0.100g,0.505mmol)、N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.199g,0.758mmol)、amphos二氯钯(II)(0.0718g,0.101mmol)和磷酸钾(0.323g,1.52mmol)的混合物并在150℃下于微波中加热60min。将反应混合物分配于水与EtOAc之间且使用盐水洗涤有机层。使用DCM/MeOH混合物进一步萃取水层。经硫酸镁干燥合并的所有有机层，过滤并通过旋转蒸发浓缩。添加MeOH并过滤以去除固体并通过旋转蒸发浓缩上清液。通过制备型HPLC纯化以得到N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2-基]乙酰胺(1.5mg,1.2％)。LCMS(FA):m/z＝254.4(M+H)。
实例34：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺酰胺(I-299)
步骤1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
在-5℃下，向于THF(360mL)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(12g,54mmol)的溶液中添加于THF中的LiHMDS溶液(1.0M,108mL,108mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌10min。然后向反应混合物中添加2,4-二氟苯磺酰氯(17.3g,81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。使用NH4Cl饱和水溶液(200mL)稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(11.5g,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.72(m,1H),7.00(m,2H),6.70(s,1H),2.64(s,3H)。
步骤2：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺酰胺(I-299)
将N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(6.40g,16.1mmol)、2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(6.0g,19mmol)和Pd(dppf)Cl2(431mg,0.524mmol)合并于配备有搅拌棒的圆底烧瓶中。添加脱气1,4-二噁烷(125mL)和于水中的脱气碳酸钾(1.0M,32.2mL,32.2mmol)。将烧瓶抽真空并使用氩再填充三次且然后将反应混合物在105℃和氩气氛下搅拌过夜。将反应冷却到室温然后经由多孔漏斗过滤。将滤液浓缩到约一半体积且然后缓慢倾倒于搅拌的盐水溶液(750mL)中。搅拌所得混合物且经由缓慢添加1N HCl将pH调整到约6.5。通过过滤收集所形成沉淀物并风干以留下灰色固体。通过管柱色谱纯化粗产物以提供白色粉末状的N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺酰胺I-299(4.3g,53％)。LCMS(FA):m/z＝503.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(br s,1H),10.32(s,1H),8.43(d,J＝5.09Hz,1H),8.37(d,J＝5.74Hz,1H),8.26(s,1H),7.71-7.89(m,2H),7.55-7.71(m,2H),7.28(m,1H),7.07(br d,J＝3.76Hz,1H),2.48(s,3H),2.35(s,3H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表27)中所列示的化合物：
1参见下文实例34A的试剂dr的合成。
2参见下文实例34D-G的试剂dt的合成。
*在步骤2中，使用Cs2CO3代替K2CO3
**在步骤2中，使用微波辐照(140-150℃)
^步骤2条件使用SiliaCat DPP-Pd和微波辐照代替Pd(dppf)Cl2
^^在步骤1中，在80℃下使用吡啶
***在步骤2中，使用XPhosG3以及于1,4-二噁烷中的K3PO4；微波辐照(130℃)
来自实例34A的试剂(dr)的合成：5-溴-2-氯-4-乙基吡啶-3-胺
步骤1：5-溴-4-乙基吡啶-2-胺
在室温下，向于ACN(1,200mL)中的4-乙基吡啶-2-胺(40g,327.4mmol)和乙酸铵(2.5g,32mmol)的混合物中添加NBS(61.2g,343mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1min。然后使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供5-溴-4-乙基吡啶-2-胺(60g,91％)。
步骤2：5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2-胺
在室温下，向于浓H2SO4(520mL)中的5-溴-4-乙基吡啶-2-胺(35g,174mmol)的溶液中逐滴添加HNO3(18mL,261mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将反应混合物倾倒于冰(800g)和水(800g)的混合物中。通过添加NaOH水溶液来将pH调整到10。通过过滤收集所得浅黄色沉淀物并使用水(200mL)洗涤两次。在45℃将滤饼溶于THF(70mL)中。添加水(500mL)并将混合物在-10℃到0℃下搅拌1h。通过过滤收集粗制化合物以提供5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2-胺(50g,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),5.78(s,2H),2.85(q,J＝7.6Hz,2H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
在-5℃下向于H2SO4(20wt％,1600mL)中的5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2-胺(53g,215mmol)的溶液中逐滴添加添加于水(140mL)中的NaNO2(29.7g,430mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌30min。通过过滤收集所得浅黄色沉淀物并用水(200mL)洗涤。在真空下干燥粗制化合物以提供5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(41g,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),2.67(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：5-溴-2-氯-4-乙基-3-硝基吡啶
在室温下，向于POCl3(200mL)中的5-溴-4-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(41g,166mmol)的溶液中添加DMF(41mL,531mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌2h。然后，通过蒸馏去除POCl3。将残余物缓慢倾倒于水中且通过添加NaHCO3水溶液将pH调整到pH＝6-8。使用EtOAc萃取水层，并且经Na2SO4干燥合并的有机溶液，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供5-溴-2-氯-4-乙基-3-硝基吡啶(34g,59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤5：5-溴-2-氯-4-乙基吡啶-3-胺
在回流下，向于EtOH(300mL)和水(75mL)中的5-溴-2-氯-4-乙基-3-硝基吡啶(32g,121mmol)的溶液中逐份添加NH4Cl(19.4g,361mmol)和Fe(20.2g,362mmol)。将反应混合物在回流下搅拌30min。经由硅藻土过滤反应混合物并浓缩。使用EtOAc萃取水溶液，并且经Na2SO4干燥合并的有机溶液，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供5-溴-2-氯-4-乙基吡啶-3-胺(26g,91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),4.12(s,2H),2.75(q,J＝7.6Hz,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(FA):m/z＝235.0(M+H)。
来自实例34D的试剂(dt)的合成：N-(5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
步骤1：2-(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯
向于DMF(14mL)中的NaH(60％于矿物油中，0.64g,0.016mol)的悬浮液中缓慢添加丙二酸二甲酯(1.70mL,0.0149mol)。添加后，将反应混合物搅拌10min。添加于DMF(4.7mL)中的2-氯-3-硝基-5-溴-4-甲基吡啶(2.50g,9.90mmol)。将所得橙色混合物在40℃下搅拌过夜。将混合物小心倾倒于0.5M NaHCO3中并使用Et2O萃取两次。使用盐水洗涤合并的有机溶液，经Na2SO4干燥，并浓缩以得到(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(3.17g,90％)。LCMS(FA):m/z＝347.3(M+H)。
步骤2：5-溴-2,4-二甲基-3-硝基吡啶
向(5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(2.75g,7.92mmol)中添加12.0M盐酸(15mL,0.18mol)。在105℃下搅拌反应混合物直到LCMS展示完全转化为止。使用100mL盐水稀释反应混合物且使用Et2O萃取三次。将有机溶液合并，使用盐水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到5-溴-2,4-二甲基-3-硝基吡啶(1.15g,60％)。LCMS(FA):m/z＝231.0(M+H)。
步骤3：5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-胺
向含有5-溴-2,4-二甲基-3-硝基吡啶(1.15g,498mmol)的烧瓶中添加EtOH(4.3mL)、水(4.3mL)、铁(1.17g,20.9mmol)和氯化铵(1.17g,21.8mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2h。经由硅藻土过滤反应混合物且浓缩滤液以得到粗制固体。将固体与水一起研磨并过滤以得到5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-胺(630mg,69％)。LCMS(FA):m/z＝201.0(M+H)。
步骤4：N-(5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
向于吡啶(1.04mL,12.9mmol)中的5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-胺(0.20g,0.99mmol)的溶液中添加2,4-二氟苯-1-磺酰氯(0.171mL,1.27mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h。浓缩反应混合物且通过管柱色谱纯化粗产物以得到呈单氨基磺酸酯和双氨基磺酸酯的混合物形式的产物。将产物混合物溶于MeOH(10mL)和1N NaOH(10mL)中并在50℃下加热过夜。反应混合物变成澄清溶液，并且LCMS展示完全反应。通过添加1N HCl将溶液的pH调整到5-6。使用EtOAc萃取混合物。将有机溶液合并并浓缩以得到粗产物，通过管柱色谱纯化以得到N-(5-溴-2,4-二甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(187mg,50％)。LCMS(FA):m/z＝379.0(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表28)中所列示的中间体：
实例34H：6-氯-4-甲基-N-2'-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-联吡啶-2',5-二胺(I-226)
在130℃下，将于1,4-二噁烷(20mL)和1M K2CO3水溶液(2.6mL)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.59g,2.67mmol)、2-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)嘧啶-4-胺(0.92g,2.94mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(1:1)(0.074g,0.090mmol)的混合物微波辐照30min。将反应混合物冷却到室温并经由硅藻土过滤。使用EtOAc稀释滤液，并且使用水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供6-氯-4-甲基-N-2'-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-联吡啶-2',5-二胺I-226(0.25g,29％)。LCMS(FA):m/z＝327.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表29)中所列示的化合物：
*条件：XPhosG3和XPhos代替Pd(dppf)Cl2且K3PO4代替K2CO3
^使用SiliaCat DPP-Pd代替Pd(dppf)Cl2
1使用下文针对5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶所描述的程序通过使适当烷基卤化物与5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇反应来合成试剂ea
2使用K2CO3、DMSO和MW辐照在170℃下通过使2-氟-5-甲基吡啶与5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇反应来合成试剂ea
3通过使5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇、三氟甲烷磺酸二苯基碘鎓盐和NaOtBu于THF中在70℃下反应来合成试剂ea
4根据用于来自实例9BG的试剂u的程序来合成试剂ea
5根据下文针对实例34AC、34AD、34AE、34AF的中间体所描述的程序来合成试剂ea
来自实例34I和34J的试剂(ea)的合成：5-溴-2-氯-N,4-二甲基吡啶-3-胺和5-溴-2-氯-N,N,4-三甲基吡啶-3-胺
将tBuOK(1.0M于THF中，10.0mL,10.0mmol)逐滴添加到于THF(12mL)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.74g,3.35mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后逐滴添加MeI(1.0mL,17mmol)且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物过滤且使用EtOAc稀释滤液且然后使用水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供5-溴-2-氯-N,4-二甲基吡啶-3-胺(0.37g,46.5％)。LCMS(FA):m/z＝235.1(M+H)和5-溴-2-氯-N,N,4-三甲基吡啶-3-胺(0.36g,43.8％)。LCMS(FA):m/z＝249.1(M+H)。
来自实例34T的试剂(ea)的合成：5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶
向5-溴-2-甲基-吡啶-3-醇(200mg,1.06mmol)中添加K2CO3(441mg,3.19mmol)和DMF(7mL)。向其中添加碘乙烷(0.257mL,3.19mmol)且将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物分配到EtOAc和1N NaOH水溶液中。将水溶液萃取两次。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下去除过量溶剂。通过管柱色谱纯化残余物以得到黄色油状式的5-溴-3-乙氧基-2-甲基-吡啶(0.138g，产率为60％)。LCMS(FA):m/z＝216.0/218.0(M+,M+2)。
来自实例34AF的试剂(ea)的合成：3-氯-5-[(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]吡啶
步骤1：N'-[(1E)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基]-4-甲基苯磺酰肼
向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中装填4-氟二氢茚-1-酮(444mg,2.96mmol)、4-甲基苯磺酰肼(551mg,2.96mmol)和甲苯(8mL)。将所得混合物在110℃下搅拌10min，然后冷却到室温。通过抽吸过滤收集所形成沉淀物并在高真空下干燥，提供灰白色固体状的N'-[(1E)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基]-4-甲基苯磺酰肼(0.94g，产率为72％)。LCMS(FA):m/z＝319.1(M+H)。
步骤2：3-氯-5-[(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]吡啶
向配备有搅拌棒的5mL微波管中装填5-氯吡啶-3-醇(232mg,1.79mmol)、N'-[(1E)-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-亚基]-4-甲基苯磺酰肼(285mg,0.895mmol)、碳酸钾(433mg,3.13mmol)和氟苯(3ml)。将管密封且在160℃下对反应混合物实施微波辐照1h。将反应混合物冷却到室温，然后打开小瓶且将反应混合物倾倒于搅拌的1N NaOH中。使用DCM萃取所得混合物。将有机溶液合并，使用1N NaOH和盐水洗涤，使用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供白色固体状的3-氯-5-[(4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]吡啶(0.236g,34％)。LCMS(FA):m/z＝264.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.34(d,J＝2.51Hz,1H),8.26(d,J＝1.76Hz,1H),7.78(t,J＝2.26Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),7.18(t,J＝8.51Hz,1H),6.06(dd,J＝6.53,3.51Hz,1H),3.02-3.12(m,1H),2.93(ddd,J＝16.38,8.72,4.77Hz,1H),2.59-2.70(m,1H),2.10(dddd,J＝13.68,8.66,4.77,3.76Hz,1H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表29a)中所列示的化合物：
实例35：N-{6-氯-5'-氟-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺酰胺(I-294)
将于脱气1,4-二噁烷(1.0mL)中的N-(2-氯-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(0.162g,0.364mmol)(参见上文实例1)、N-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(0.067g,0.280mmol)(参见上文实例1)、XPhos(0.004g,0.008mmol)、XPhosG3(0.007g,0.008mmol)和脱气K3PO4(0.50M于水中，1.10mL,0.56mmol)的混合物在105℃下搅拌2h。将反应冷却到室温且然后经由硅藻土过滤。使用EtOAc稀释滤液且然后使用水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-{6-氯-5'-氟-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯磺酰胺I-294(0.11g,75％)。LCMS(FA):m/z＝521.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),10.39(s,1H),8.46(d,J＝0.9Hz,1H),8.35(d,J＝5.9Hz,1H),8.31(s,1H),7.87–7.74(m,2H),7.68–7.55(m,1H),7.51(d,J＝5.9Hz,1H),7.34–7.23(m,1H),2.46(s,3H),2.24(s,3H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表30)中所列示的化合物：
*使用Pd(PPh3)4和Cs2CO3进行偶合
**使用Pd(dppf)Cl2和K2CO3进行偶合
***使用Pd(PPh3)4和K2CO3进行偶合，实施微波辐照
^使用Pd(dppf)Cl2和K2CO3进行偶合，实施微波辐照
^^使用Pd2(dba)3、Xphos、KOAc/水进行偶合
1根据针对中间体部分中的硼酸酯合成所描述的标准程序来制备试剂ef
来自实例35AE的试剂(ee)的合成：N-(4-溴-1-氧负离子基吡啶-2-基)乙酰胺
在0℃下向于DCM(20mL)中的N-(4-溴吡啶-2-基)乙酰胺(350mg,1.6mmol)溶液中添加mCPBA(1.26g,7.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。然后用水和饱和K2CO3溶液稀释反应混合物并用DCM萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(4-溴-1-氧负离子基吡啶-2-基)乙酰胺(340mg,90％)。LCMS(FA):m/z＝231.3(M+H)。
来自实例35AH的试剂(ee)的合成：N-(4-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
步骤1：N-(4-溴吡啶-2-基)-3-氧代丁酰胺
经1h将2-氨基-4-溴吡啶(5.00g,29.0mmol)逐份添加到于二甲苯(15mL)中的3-氧代丁酸乙酯(3.70mL,29.0mmol)的回流溶液中。将反应冷却到室温且浓缩。将DCM添加到残余物中并过滤混合物。浓缩滤液且通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(4-溴吡啶-2-基)-3-氧代丁酰胺(0.60g,8％)。LCMS(FA):m/z＝257.2(M+H)。
步骤2：N-(4-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
将于甲苯(10mL)中的N-(4-溴吡啶-2-基)-3-氧代丁酰胺(0.13mg,0.52mmol)和吡咯烷(0.40mL,5.0mmol)的溶液在回流下搅拌3.5h。将反应冷却到室温并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到N-(4-溴吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(0.07g,47％)。LCMS(FA):m/z＝270.1(M+H)。
来自实例35AF的试剂(ee)的合成：N-(4-氯吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺
将环丁烷甲酸(0.659mL,6.98mmol)添加到于THF(10mL)中的2-氨基-4-氯吡啶(0.833g,6.48mmol)、T3P(50％于EtOAc中，4.2mL,7.0mmol)和TEA(1.95mL,14.0mmol)的搅拌溶液中。将所得溶液在油浴中在41℃和氮气氛下搅拌过夜。将反应冷却到室温且通过倾倒于搅拌盐水(约30mL)中骤冷。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。通过管柱色谱纯化粗产物以得到白色固体状的N-(4-氯吡啶-2-基)环丁烷甲酰胺(0.892g，65％产率)。LCMS(FA):m/z＝211.1(M+H)。
来自实例35AC的试剂(ee)的合成：1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步骤1：4-溴-N-(2-甲基-3-硝基吡啶-4-基)吡啶-2-胺
将于DMF(4.0mL)中的4-氨基-3-硝基-2-甲基吡啶(0.267g,1.74mmol)、4-溴-2-氟吡啶(0.44g,2.50mmol)和碳酸铯(1.74g,5.33mmol)的混合物在80℃下搅拌1.5h。用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用10％氯化锂溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到黄色固体状的粗制4-溴-N-(2-甲基-3-硝基吡啶-4-基)吡啶-2-胺，其未经纯化即使用。
步骤2：N4-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺
在0℃下向于盐酸中的4-溴-N-(2-甲基-3-硝基吡啶-4-基)吡啶-2-胺(12M,4.36mL,52.3mmol)添加氯化锡(II)二水合物(1.19g,5.23mmol)。添加后，使反应混合物升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并通过添加浓氢氧化钠溶液碱化到pH＝9。蒸发混合物并通过色谱纯化粗产物以得到白色粉末状的N4-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺(0.19g,39％)。LCMS(FA):m/z＝279.0(M+H)。
步骤3：1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向于圆底烧瓶中的N4-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基吡啶-3,4-二胺(0.055g,0.20mmol)和对甲苯磺酸(0.0197mmol)的混合物中添加原甲酸三甲酯(3.00g,283mmol)且将混合物在60℃下搅拌2h。蒸发反应混合物且通过管柱色谱纯化残余物以得到白色粉末状的1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(22mg,38％)。LCMS(FA):m/z＝289.0(M+H)。
来自实例35AW的试剂(ee)的合成：(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯
将EtOH(0.741mL,12.7mmol)添加到于THF(10mL)中的4-氯吡啶甲酸(1.00g,6.35mmol)、于EtOAc中的50％T3P(4.2mL,7.0mmol)、叠氮基三甲基硅烷(0.93mL,7.0mmol)和TEA(1.3mL,9.5mmol)的搅拌溶液中。将所得溶液在回流和氮气氛下搅拌过夜。冷却到室温后，将反应混合物倾倒于搅拌盐水(约30mL)中。在多孔漏斗上收集所形成沉淀物，使用水洗涤，并干燥以得到浅棕色粉末状粗产物。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供白色粉末状的(4-氯吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(0.93g,73％)。LCMS(FA):m/z＝201.0(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表30a)中所列示的化合物：
来自实例35AP的试剂(ee)的合成：N-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺
向于乙酸酐(5.89mL)中的4-氯-6-甲基吡啶-2-胺(416mg,2.92mmol)的溶液中添加DMAP(3.6mg,0.029mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩并通过管柱色谱纯化以提供N-(4-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(420mg,78％)。LCMS(FA):m/z＝185.0(M+H)。
实例36：N-(6-氯-5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷甲酰胺(I-308)
步骤1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
在-5℃下，向于THF(360mL)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(12g,54mmol)的溶液中添加LiHMDS(1M于THF中，108mL,108mmol)。将反应混合物在-5℃下搅拌10min。向反应混合物中添加2,4-二氟苯磺酰氯(17.3g,81mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(11.5g,53％)。LCMS(FA):m/z＝396.9(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.71(m,1H),7.00(m,2H),6.70(s,1H),2.64(s,3H)。
步骤2：N-(6-氯-5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷甲酰胺(I-308)
将于1,4-二噁烷(133mL)和K2CO3(1M于水中，34mL)中的N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(6.75g,17mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(5.87g,20.4mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(1:1)(470mg,0.57mmol)的混合物在105℃下搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以提供N-(6-氯-5-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)环丙烷甲酰胺I-308(6.5g,80％)。LCMS(FA):m/z＝479.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.63(s,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.79(m,1H),7.62(m,1H),7.25(m,1H),7.13(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.03(m,1H),0.82(m,4H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表31)中所列示的化合物：
*使用SiliaCat DPP-Pd和K2CO3代替Pd(dppf)Cl2和K2CO3
实例37：6-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2'-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺(I-230)
步骤1：2-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴烟酰胺
向于DCM(87mL)中的2-氨基-5-溴烟碱酸(2.00g,9.22mmol)中添加DIEA(4.5mL,25mmol)和TBTU(4.4g,13.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20min。向反应混合物中添加二环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐(0.73g,6.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜且然后使用水和DCM稀释。分离有机溶液，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到白色固体状的2-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴烟酰胺(0.67g,39％)。LCMS(FA):m/z＝282.0(M+H)。
步骤2：2-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-N-甲基烟酰胺
在N2气氛下，向烧瓶中添加2-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴烟酰胺(0.66g,2.34mmol)和THF(19mL)。在0℃下搅拌反应混合物。向此冷溶液中逐滴添加tBuOK(1M于THF中,2.11mL,2.11mmol)。将反应混合物搅拌1h。在0℃下添加碘甲烷(0.73mL,11.70mmol)且将反应混合物搅拌5h。过滤反应混合物。浓缩滤液且通过管柱色谱纯化残余物以得到白色泡沫固体状的2-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-N-甲基烟酰胺。(0.46g,66％)。LCMS(FA):m/z＝296.0(M+H)。
步骤3：(6-氨基-5-(二环[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲酰基)吡啶-3-基)硼酸
将于1,4-二噁烷(15mL)中的2-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-溴-N-甲基烟酰胺(0.393g,1.33mmol)、双(频那醇合)二硼(0.404g,1.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.131g,0.159mmol)和乙酸钾(0.384g,3.91mmol)的混合物在82-85℃之间于氮气氛下搅拌8h。经由硅藻土过滤反应混合物。使用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液以得到粗制(6-氨基-5-(二环[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲酰基)吡啶-3-基)硼酸，其未经进一步纯化即使用。(0.34g,98％)。LCMS(FA):m/z＝262.1(M+H)。
步骤4：6-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2'-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺
将N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-胺(0.141g,0.596mmol)、于1,4-二噁烷(1.3mL)中的(6-氨基-5-(二环[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲酰基)吡啶-3-基)硼酸(0.115g,0.442mmol)、XPhos(0.0092g,0.019mmol)、XPhosG3(0.018mg,0.021mmol)和磷酸钾(0.05M于水中，2.55mL,1.27mmol)的混合物在氮气氛和90℃下搅拌2.5h。经由硅藻土过滤反应混合物。使用MeOH洗涤滤饼且浓缩滤液。通过管柱色谱纯化残余物以得到黄色固体状的6-氨基-N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2'-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺I-230(0.080g,43％)。LCMS(FA):m/z＝418.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表32)中所列示的化合物：
*在步骤2中，使用NaH代替tBuOK
**在步骤1中，使用HATU代替TBTU
***利用试剂en使用Pd(PPh3)4、1M Na2CO3、EtOH、甲苯、MW在120℃下进行最终偶合
实例38：氮杂环丁-1-基(6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-基)甲酮(I-304)
步骤1：氮杂环丁-1-基(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酮
向于DCM(12.3mL)中的5-溴-2-甲基烟碱酸(0.420g,1.94mmol)中添加DIEA(0.34mL,1.94mmol)、TBTU(1.25g,3.89mmol)和氮杂环丁烷(0.087mL,1.30mmol)。在室温下搅拌反应混合物。在减压下去除过量溶剂。使用EtOAc稀释反应混合物，使用NaHCO3饱和水溶液洗涤，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到氮杂环丁-1-基(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(0.35g,80％)。LCMS(FA):m/z＝255.0(M+H)。
步骤2：(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸
向氮杂环丁-1-基(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲酮(0.20g,0.78mmol)和双(频那醇合)二硼(239mg,0.94mmol)中添加Pd(dppf)Cl2(77mg,0.094mmol)、乙酸钾(227mg,2.31mmol)和1,4-二噁烷(8.63mL)。使用N2冲洗烧瓶且然后在90℃下搅拌6.5h。经由硅藻土过滤反应混合物。使用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液以得到(5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-6-甲基吡啶-3-基)硼酸。粗制材料未经纯化即使用。(0.17g,84％)。LCMS(FA):m/z＝221.0(M+H)。
步骤3：氮杂环丁-1-基(6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-基)甲酮
向小瓶中添加N-(4-氯吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-胺(230.15mg,1.04mmol)、于1,4-二噁烷(2.2mL)中的[5-(氮杂环丁-1-基羰基)-6-甲基吡啶-3-基]硼酸(170mg,0.77mmol)的溶液、XPhos(16.04mg,0.034mmol)、XPhosG3(31.18mg,0.037mmol)和于水中的0.500M磷酸钾(4.45mL,2.23mmol)。使用N2充分冲洗小瓶并在90℃下搅拌2.5h。经由硅藻土过滤反应混合物。使用MeOH洗涤滤饼且浓缩滤液。将残余物分配到EtOAc和水中。使用EtOAc将水溶液萃取两次。使用盐水洗涤合并的有机溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到氮杂环丁-1-基(6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-基)甲酮I-304(0.16g,58％)。LCMS(FA):m/z＝361.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表33)中所列示的化合物：
*步骤3：使用微波辐照代替常规加热
实例39：6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酸(I-253)和N-(环丙基甲基)-6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺(I-285)
步骤1：6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酸
向微波小瓶中添加2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(101mg,0.325mmol)、5-溴-2-甲基烟碱酸(70.19mg,0.325mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.43mg,0.0090mmol)、碳酸钾(61.07mg,0.44mmol)、1,4-二噁烷(2.2mL,28mmol)和水(0.053mL,2.92mmol)。使用N2充分冲洗小瓶且然后在125℃下实施微波辐照40min。过滤反应混合物且干燥所获得固体并通过管柱色谱纯化，得到6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酸I-253(0.036g,34％)。LCMS(FA):m/z＝322.0(M+H)。
步骤2：N-(环丙基甲基)-6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺
向6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-甲酸(50.00mg,0.156mmol)中添加DCM(1.48mL,23.03mmol)和DIEA(0.081mL,0.48mmol)和TBTU(7494mg,0.23mmol)。向此经搅拌反应混合物中添加环丙基甲基胺(0.068mL,0.78mmol)且将反应混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物分配到EtOAc和水中。使用EtOAc将水溶液萃取两次。使用盐水洗涤合并的有机溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到白色固体状的N-(环丙基甲基)-6-甲基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-3,4'-联吡啶-5-甲酰胺I-285(0.021g,36％)。LCMS(FA):m/z＝375.2(M+1)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表34)中所列示的化合物：
实例40：氮杂环丁-1-基{6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}甲硫酮(I-223)
将于吡啶(10mL)中的氮杂环丁-1-基{6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}甲酮(110mg,0.30mmol)和P2S5(170mg,0.76mmol)的混合物在65℃下搅拌12h。然后将反应混合物添加到NaHCO3溶液(1.0M,10mL)和水(10mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后使用水稀释并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供氮杂环丁-1-基{6-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}甲硫酮I-223(95mg,83％)。LCMS(FA):m/z＝377.5(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.83(d,J＝3.0Hz,1H),8.39(d,J＝6.0Hz,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝6.0Hz,1H),7.40(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.30(m,2H),4.06(m,2H),2.54(s,3H),2.49(s,3H),2.30(m,2H)。
实例41：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯甲酰胺(I-295)
步骤1：N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯酰胺
在0℃下，向于DCM(6.76mL)和吡啶(0.54mL,6.77mmol)中的5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(0.50g,2.26mmol)的溶液中逐滴添加于DCM(2.5mL)中的2,4-二氟苯甲酰氯(0.47g,2.67mmol)的溶液。将反应混合物在冰浴中搅拌5h。通过过滤收集所得白色沉淀物并在真空下干燥以得到白色固体状的N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(0.576g,70.5％)。LCMS(FA):m/z＝361.0(M+H)。
步骤2：N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯甲酰胺
将N-(5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(0.22g,0.61mmol)、2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(0.23g,0.75mmol)、XPhos(0.09g,0.02mmol)、XPhosG3(0.02g,0.02mmol)、脱气K3PO4(0.50M于水中，2.43mL,1.21mmol)和脱气1,4-二噁烷(2.13mL)的混合物在105℃下搅拌2h。将反应冷却到室温且然后经由硅藻土过滤。使用EtOAc稀释滤液且然后使用水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-{6-氯-4-甲基-2'-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-3,4'-联吡啶-5-基}-2,4-二氟苯甲酰胺I-295(0.03g,6％)。LCMS(FA):m/z＝467.2(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表35)中所列示的化合物：
实例42：6-甲基-5-(6-甲基-1,1-二氧负离子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-联吡啶-2'-胺(I-288)
步骤1：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N'-(3-氯丙基)磺酰胺
向于冰浴中的5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(0.874g,4.67mmol)和(3-氯丙基)胺磺酰氯(2.567g,13.37mmol)的混合物中添加吡啶(8.65mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。添加额外(3-氯丙基)胺磺酰氯(2.0g,10.0mmol)且将混合物在室温下继续再搅拌24h。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到白色固体状的N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N'-(3-氯丙基)磺酰胺(0.83g,52％)。LCMS(FA):m/z＝342.1(M+H)。
步骤2：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
向圆底烧瓶中添加N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-N'-(3-氯丙基)磺酰胺(0.83g,2.43mmol)、碳酸钾(0.672g,4.86mmol)和ACN(40mL)。将反应混合物在65℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，浓缩并通过管柱色谱纯化残余物以得到固体状的2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.74g,100％)。LCMS(FA):m/z＝306.0(M+H)。
步骤3：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
向2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.773g,2.52mmol)、EtOH(30mL)和MeI(0.63mL,10.1mmol)的溶液中添加氢氧化钠(1M于水中，6.3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。使用1M HCl酸化反应混合物且然后浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到灰白色固体状的2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.81g,100％)。LCMS(FA):m/z＝320.0(M+H)。
步骤4：2-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
将于1,4-二噁烷(4mL)中的2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.333g,1.04mmol)、双(频那醇合)二硼(0.290g,1.14mmol)、[Pd(dppf)Cl2与DCM的络合物(1:1)(85mg,0.10mmol)和乙酸钾(0.31g,3.18mmol)的混合物在90℃下搅拌3天。经由硅藻土过滤反应混合物。将滤液与木炭(0.97g)混合并将混合物在80℃搅拌1h。然后过滤混合物且浓缩滤液以得到灰白色固体状的2-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物。
步骤5：6-甲基-5-(6-甲基-1,1-二氧负离子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-联吡啶-2'-胺
向2-甲基-6-[2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.150g,0.327mmol)、4-氯-N-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.056g,0.25mmol)、XPhosG3(8.5mg,0.0091mmol)和XPhos(4.3mg,0.0091mmol)的混合物中添加1,4-二噁烷(1mL)和磷酸钾(0.50M于水中，1mL)。将反应混合物在100℃下微波辐照30min。浓缩反应混合物且通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到6-甲基-5-(6-甲基-1,1-二氧负离子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)-3,4'-联吡啶-2'-胺I-288(0.045g,42％)。LCMS(FA):m/z＝425.9(M+H)。
实例43：6-氯-N-环丁基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-5-磺酰胺(I-215)
步骤1：5-溴-2-氯-N-环丁基吡啶-3-磺酰胺
使用于DCM(1mL)中的5-溴-2-氯吡啶-3-磺酰氯(0.52g,1.79mmol)的溶液逐滴处理于吡啶(0.8mL)中的环丁基胺盐酸盐(0.39g,3.64mmol)的部分悬浮液且将混合物在室温下搅拌16h。在减压下蒸发溶剂且使用冰冷1N HCl处理残余物并使用EtOAc萃取。使用水洗涤有机溶液并经MgSO4干燥，过滤且蒸发溶剂。通过管柱色谱纯化粗产物以得到5-溴-2-氯-N-环丁基吡啶-3-磺酰胺(0.58g,58％)。LCMS(FA):m/z＝325.1(M+H)。
步骤2：6-氯-N-环丁基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-5-磺酰胺
使用于水(0.20mL)中的碳酸钾(0.042g,0.30mmol)处理于1,4-二噁烷(2.0mL)中的5-溴-2-氯-N-环丁基吡啶-3-磺酰胺(0.050g,0.15mmol)和2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(0.052g,0.166mmol)的部分悬浮液并使用氮气吹扫。添加Pd(dppf)Cl2(40mg,0.05mmol)且将混合物于密封管中在100℃下搅拌0.5h。在减压下蒸发溶剂且使用水稀释残余物并收集沉淀物。通过管柱色谱纯化粗产物以得到6-氯-N-环丁基-2'-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)-[3,4'-联吡啶]-5-磺酰胺I-215(30mg,46％)。LCMS(FA):m/z＝431.1(M+H)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.96(d,J＝4.0Hz,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),8.44(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(m,2H),7.50(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.83(m,1H),2.61(s,3H),2.04(m,4H),1.60(m,2H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表36)中所列示的化合物：
*步骤2：使用Cs2CO3代替K2CO3，并且使用微波辐照代替常规加热
**步骤2：使用Cs2CO3代替K2CO3
***步骤2：使用微波辐照代替常规加热
^步骤2：Pd2(dba)3、Xphos、KOAc/水、二噁烷、110℃
实例43T：N-(4-(1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮呯-8-基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-484)
步骤3：N-(4-(1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮呯-8-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用KOt-Bu(0.0210g,0.187mmol)于THF中的溶液处理于DMSO(0.6mL,8mmol)中的N-{6-氯-5-[(2-羟基乙基)胺磺酰基]-3,4'-联吡啶-2'-基}乙酰胺(0.033g,0.089mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h且然后浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到N-(4-(1,1-二氧负离子基-3,4-二氢-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧杂硫氮呯-8-基)吡啶-2-基)乙酰胺(I-484)。LCMS(FA):m/z＝335.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表36a)中所列示的化合物：
实例43W：N-(5-(N-(叔丁基)-丁基)胺磺酰基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(I-462)
N-(5-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺
在氮下，向含有于MeOH(1.5mL)中的N-[5-(叔丁基胺磺酰基)-6-氯-4-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(60mg,0.2mmol)的烧瓶中添加10％碳载氢氧化钯(6mg)。在用氢冲洗烧瓶数次后，然后将反应混合物在40℃和氢下搅拌2h。经由硅藻土过滤反应混合物。将滤液蒸发到干燥并通过HPLC纯化以提供N-(5-(N-(叔丁基)胺磺酰基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(20mg,40％)LCMS(FA):m/z＝363.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.70(s,1H)9.02(s,1H)8.61(s,1H)8.44(d,J＝5.02Hz,1H)8.08(s,1H)7.92(s,1H)7.20(dd,J＝5.02,1.51Hz,1H)2.46-2.56(m,3H)2.12(s,3H)1.18(s,9H)。
来自实例43A和43B的试剂(ff')的合成：5-溴-N-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺和5-溴-N-环丁基-2-羟基吡啶-3-磺酰胺
使用于MeOH(1.5mL)中的甲醇钠(0.08g,1.50mmol)的溶液处理于THF(3.0mL)中的5-溴-2-氯-N-环丁基吡啶-3-磺酰胺(0.12g,0.37mmol)的溶液并在85℃下于密封管中搅拌16h。使用于MeOH(2mL)中的25％甲醇钠处理含有起始材料和甲氧基置换产物的反应混合物并在85℃下于密封管中搅拌16h。蒸发溶剂且使用1N HCl稀释残余物并使用EtOAc萃取。有机溶液经MgSO4干燥，过滤和蒸发以得到粗产物，通过色谱纯化以得到5-溴-N-环丁基-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(67mg,56％)LCMS(FA):m/z＝321.1(M+H)和5-溴-N-环丁基-2-羟基吡啶-3-磺酰胺(32mg,28％)LCMS(FA):m/z＝307.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表36b)中所列示的化合物：
1将试剂ff转化成试剂ff'的条件：二甲胺、MeOH、95℃
2将试剂ff转化成试剂ff'的条件：二甲胺、THF、70℃
3将试剂ff转化成试剂ff'的条件：甲胺、THF、70℃
来自实例43x的试剂(fd)的合成：5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-磺酰氯
向含有5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-胺(1.07g,4.82mmol)且在冰浴中冷却的烧瓶中逐份添加12.0M HCl(4.84mL)。将混合物在室温下搅拌15min。将此混合物于冰/丙酮浴中在约-8℃下冷却。经45min添加于水(1.56mL)中的亚硝酸钠(0.399g,5.78mmol)的溶液。然后将所得浆液搅拌30min。在前一天晚上通过在0℃下经30min将亚硫酰氯(0.879mL,12.0mmol)添加到水(5.20mL,289mmol)中来制备SO2溶液。搅拌混合物且然后升温到室温过夜。向SO2混合物中添加氯化亚铜(9.4mg,0.095mmol)。将所得黄色溶液于冰/丙酮中在-8℃下冷却。利用移液管经30min向此黄色溶液中逐份添加先前所述维持在-8℃(丙酮/冰)下的重氮化混合物。然后将混合物在0℃下搅拌30min。滤出所得黄色固体，使用冰水洗涤并在真空下干燥以得到5-溴-2-氯-4-甲基吡啶-3-磺酰氯(290mg,20％)。产物未经进一步纯化即使用。
以类似于实例44的步骤3中所描述的方式从适当起始材料制备下表(表36b)中所列示来自实例43M和43N的试剂(ff"')：
*步骤2：使用Cs2CO3代替K2CO3，并且使用微波辐照代替常规加热
**步骤2：使用Cs2CO3代替K2CO3
实例44：N-[5-(二环[1.1.1]戊-1-基胺磺酰基)-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-418)和N-(6-甲基-5-胺磺酰基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(I-395)
步骤1：2-溴-5-氯吡啶-3-磺酰氯和2,5-二氯吡啶-3-磺酰氯
向于100ml在冰浴中冷却的烧瓶中的2-溴-3-氨基-5-氯吡啶(5.00g,24.1mmol)逐份添加12.0M HCl(24.2mL)。将混合物在室温下搅拌15min。将此混合物在冰/丙酮浴(约-8℃)中冷却。经45min添加于水(7.82mL,434mmol)中的亚硝酸钠(2.00g,28.9mmol)的溶液。将所得浆液搅拌30min。在前一天晚上通过经30min.将亚硫酰氯(4.40mL,60.2mmol)添加到在冰/浴中冷却的水(26.0mL,1440mmol)中制备SO2水溶液。然后搅拌混合物并在室温下升温过夜。向所述溶液中添加氯化亚铜(47mg,0.47mmol)。将所得黄色溶液于冰/丙酮中在-8℃下冷却。然后使用移液管经30min逐份添加先前所述维持在-8℃(丙酮/冰)的重氮化混合物。然后将混合物在0℃下搅拌75min。用乙醚将混合物萃取两次。使用盐水洗涤合并的乙醚萃取物，经Na2SO4干燥并浓缩。将油性残余物在高真空下干燥过夜以得到2-溴-5-氯吡啶-3-磺酰氯和2,5-二氯吡啶-3-磺酰氯的红色油状物的1:2混合物(基于1H NMR(400MHz,CDCl3)的近似值)(1g粗制材料)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2-溴-5-氯吡啶-3-磺酰胺和N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺酰胺
在室温下，向于1,4-二噁烷(8.6mL)和吡啶(1.10mL)中的2-溴-5-氯吡啶-3-磺酰氯和2,5-二氯吡啶-3-磺酰氯(1.0g,3.8mmol)的溶液中逐份添加二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(0.527g,4.41mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。添加水(2mL)且将混合物搅拌数分钟。将反应混合物用水(40ml)稀释并用0.5柠檬酸酸化到pH 4且使用EtOAc(2×40ml)萃取。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩到干燥。通过管柱色谱纯化残余物以得到浅黄色固体状的N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2-溴-5-氯吡啶-3-磺酰胺和N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺酰胺的1:2混合物(339mg，85％产率)。LCMS(FA):m/z＝337.3和293.3(M+H)。
步骤3：N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-氯-2-甲基吡啶-3-磺酰胺
在氮气氛下，向于1,4-二噁烷(7.5mL)中的步骤2中所获得的N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2-溴-5-氯吡啶-3-磺酰胺、N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-2,5-二氯吡啶-3-磺酰胺的混合物(327mg,1.07mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的络合物(1:1)(54mg,0.066mmol)中小心添加于甲苯中的二甲基锌(2.0M,0.88mL,1.8mmol)。数分钟之后，将混合物加热到75℃，然后搅拌90min。将反应混合物冷却到室温且然后添加到水中。将所得溶液用0.5％柠檬酸酸化且使用EtOAc萃取两次。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-氯-2-甲基吡啶-3-磺酰胺(85mg,28％)。LCMS(FA):m/z＝273.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝2.4Hz,1H),2.74(s,3H),2.31(s,1H),1.74(s,6H)。
步骤4：N-[5-(二环[1.1.1]戊-1-基胺磺酰基)-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-418)和N-(6-甲基-5-胺磺酰基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(I-395)
向微波管中装填N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-5-氯-2-甲基吡啶-3-磺酰胺(83mg,0.30mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(98.6mg,0.376mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1’-联苯(14mg,0.029mmol)、三(dba)二钯(0)(83mg,0.0092mmol)和乙酸钾(89mg,0.91mmol)。将管用氮吹扫且添加1,4-二噁烷(2.4mL)。将反应混合物搅拌2min且添加水(0.51mL)。将管用氮吹扫三次，密封并在110℃下于油浴中加热1.5h。将反应混合物冷却到室温后，使用EtOAc(25ml)和水(15ml)稀释混合物。分离水溶液并使用EtOAc(15ml)进一步萃取。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱使用0-3％MeOH/DCM经25min.纯化产物以得到白色固体状的N-[5-(二环[1.1.1]戊-1-基胺磺酰基)-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-418)(25mg,22％)。LCMS(FA):m/z＝373.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.12(s,1H),9.05(d,J＝2.2Hz,1H),8.44-8.47(m,2H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),2.83(s,3H),2.31(s,1H),2.14(s,3H),1.77(s,6H)。使用6％MeOH/DCM进一步洗脱以得到白色固体状的副产物N-(6-甲基-5-胺磺酰基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(I-395)(24mg,26％)。LCMS(FA):m/z＝307.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.44-8.47(m,1H),8.43–8.39(m,2H),7.76(s,2H),7.48-7.52(m,1H),2.85(s,3H),2.14(s,3H)。
实例45：N-[4-(8-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺(I-340)
步骤1：5-氯-3-碘吡啶-2-胺
向于苯(110mL)和AcOH(2.3mL)中的2-氨基-5-氯吡啶(5.11g,39.7mmol)的溶液中添加N-碘琥珀酰亚胺(8.94g,39.7mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。使用EtOAc稀释混合物并使用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供暗红色固体状的粗产物。将粗产物再溶于EtOAc中并使用亚硫酸氢钠溶液洗涤两次，随后使用盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以提供黄色粉末状的5-氯-3-碘吡啶-2-胺(1.75g,17.3％)。LCMS(FA):m/z＝254.0(M+H)。
步骤2：6-氯-8-碘[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
向5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺(1.54g,6.05mmol)于EtOH(15mL)中的混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.1mL,8.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩到干燥且添加MeOH(7.0mL)。在冰浴中冷却混合物。添加吡啶(1.2mL)和羟基胺-O-磺酸(1.00g,8.84mmol)。将混合物搅拌过夜，同时升温到室温。将混合物干燥装载于硅胶上并通过色谱纯化以提供白色粉末状的6-氯-8-碘[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.09g,64.4％)。LCMS(FA):m/z＝279.9(M+H)。
步骤3：N-(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
将6-氯-8-碘[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.315g,1.13mmol)、2,4-二氟苯磺酰胺(0.258g,1.34mmol)、碘化铜(I)(32mg,0.17mmol)和碳酸铯(0.776g,2.38mmol)的混合物置于微波小瓶中。将容器抽真空并使用氩回填3次。添加DMF(4.73mL)和乙二胺(82mg,1.4mmol)。将混合物在120℃下微波辐照30min。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到灰色固体状的N-(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(60mg,15％)。LCMS(FA):m/z＝345.0(M+H)。
步骤4：N-[4-(8-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺
将N-(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(0.060g,0.17mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.046g,0.17mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2'-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(8.19mg,0.0087mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(8.30mg,0.017mmol)的混合物置于微波小瓶中。将容器抽真空并使用氩回填3次。添加1,4-二噁烷(1.36mL)和磷酸钾(0.050M于水中，0.696mL,0.348mmol)。将混合物在130℃下微波辐照30min。添加额外部分的N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.091g,0.35mmol)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2'-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)(8.0mg,0.0085mmol)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(8.0mg,0.017mmol)和磷酸钾(0.50M于水中，1.00mL)且将混合物在120℃下再搅拌20min。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到白色固体状的N-[4-(8-{[(2,4-二氟苯基)磺酰基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2-基]乙酰胺I-340(7mg,9％)。LCMS(FA):m/z＝444.8(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.25(s,1H),8.55(m,1H),8.40(d,J＝5.6,1H),8.38(m,1H),8.03(dd,J1＝6.4,J2＝8.4,2H),7.70(m,1H),7.50(d,J＝5.6,1H),7.23(t,J1＝7.6,J2＝10,1H),2.15(s,3H)。
实例46：N-[5-(1,3-噁唑-2-基氨基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-472)
步骤1：N-(5-溴-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺
将于1,4-二噁烷(10.0mL)和水(2.0mL)中的3,5-二溴吡啶(412mg,1.74mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(520mg,2.00mmol)、Cs2CO3(1.30g,4.00mmol)和Pd(PPh3)4(100mg,0.087mmol)的混合物在140℃微波辐照30min。将反应混合物冷却到室温并用DCM稀释。混合物用DCM萃取并用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-(5-溴-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(210mg,41％)。LCMS(FA):m/z＝292.1(M+H)。
步骤2：N-[5-(1,3-噁唑-2-基氨基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
将于1,4-二噁烷(2.3mL)中的1,3-噁唑-2-胺(80.6mg,0.959mmol)、N-(5-溴-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(77.8mg,0.266mmol)、Pd2(dba)3(24.4mg,0.0266mmol)、Cs2CO3(217mg,0.666mmol)和Xantphos(30.8mg,0.0532mmol)的混合物在160℃下搅拌2h。将反应混合物冷却到室温并用DCM稀释，并且使用盐水将有机溶液洗涤两次。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-[5-(1,3-噁唑-2-基氨基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-472(18.5mg,23.5％)。LCMS(FA):m/z＝296.2(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),10.60(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(m,1H),8.45(m,1H),8.42(m,2H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.41(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.07(d,J＝1.0Hz,1H),2.13(s,3H)。
实例47：N-[5-(6-甲基-1,1-二氧负离子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-452)
步骤1：2-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
将N-甲基-1,3-丙二胺(2.06g,23.4mmol)和磺酰胺(0.748g,7.78mmol)的混合物密封于微波小瓶中并使用氩填充。将小瓶在50℃下搅拌过夜且然后在160℃下搅拌20min。将反应混合物浓缩且通过管柱色谱纯化残余物以得到2-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.82g,70％)。
步骤2：2-(5-溴吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物
在160℃下，将于吡啶(2.5mL)中的3,5-二溴吡啶(0.234g,0.988mmol)、2-甲基-[1,2,6]噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.148g,0.988mmol)和氧化铜(I)(0.141g,0.988mmol)的混合物微波辐照20min。浓缩混合物且通过管柱色谱纯化粗制化合物，无色油状物的2-(5-溴吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.108g,35.7％)。LCMS(FA)m/z＝306.0(M+H)。
步骤3：N-[5-(6-甲基-1,1-二氧负离子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
向于乙醇(1.30mL)和甲苯(1.30mL)的混合物中的2-(5-溴吡啶-3-基)-6-甲基-1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧化物(0.108g,0.353mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.104g,0.395mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(34.2mg,0.0296mmol)添加碳酸钠(1.00M于水中，0.44mL,0.44mmol)。将反应混合物在120℃下微波辐照20min。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到白色固体状的N-[5-(6-甲基-1,1-二氧负离子基-1,2,6-噻二嗪烷-2-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-452(58mg,50％)。％)。LCMS(FA):m/z＝362.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.82(s,1H),8.67(s,1H),8.43(d,J＝5.2,1H),8.39(s,1H),8.01(s,1H),7.49(d,J＝5.2,1H),3.84(dd,J1＝5.2,J2＝5.2,2H),3.63(dd,J1＝5.2,J2＝5.2,2H),2.92(s,3H),2.13(s,3H),1.96(m,2H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表37)中所列示的化合物：
实例48：N-[6-甲基-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-460)
步骤1：1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-3-(3-氯丙基)脲
在氩和室温下，向于THF(5.00mL)中的5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(0.400g,2.14mmol)的悬浮液中添加异氰酸3-氯丙酯(0.241mL,2.35mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4天。蒸发混合物以去除所有溶剂。通过色谱纯化残余物以得到1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-3-(3-氯丙基)脲(469mg,71％)。LCMS(FA):m/z＝308.1(M+H)。
步骤2：1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
在140℃和氩下，将于DMF(5.00mL)中的1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-3-(3-氯丙基)脲(0.213g,0.695mmol)和碳酸铯(0.679g,2.08mmol)的混合物微波辐照20min。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到残余物，通过管柱色谱纯化以得到白色粉末状的1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(162mg,86％)。LCMS(FA):m/z＝269.8(M+H)。
步骤3：N-[6-甲基-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
在氩下，向于EtOH(5.0mL)和甲苯(5.0mL)中的1-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(0.178g,0.658mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.207g,0.789mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(22.79mg,0.01972mmol)的混合物中添加碳酸钠(1.0M于水中，0.85mL,0.85mmol)。将混合物在120℃下微波辐照20min。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物且然后通过HPLC纯化以得到白色固体状的N-[6-甲基-5-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-460(115mg,54％)。LCMS(FA):m/z＝326.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),867(s,1H),8.37(m,2H),7.93(s,1H),7.45(s,1H),6.71(s,1H),3.66(bs,1H),3.27(m,2H2.46(m,4H),2.05(m,2H)。
实例49：N-[6-氨基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-337)
步骤1和2：1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
在0℃下，向于THF(10mL)中的2,3-二氨基-5-溴吡啶(0.502g,2.67mmol)和吡啶(1.30mL,16.0mmol)的悬浮液中缓慢添加于THF(2mL)中的4-溴丁酰氯(0.495g,2.67mmol)。添加后，将混合物在相同温度下搅拌30min。通过添加饱和碳酸氢钠溶液来将混合物骤冷并使用DCM萃取。分离有机溶液，干燥，过滤并蒸发以得到粗制N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-4-溴丁酰胺，其直接用于下一步骤中。LCMS(FA):m/z＝338.0(M+H)。将以上制备的N-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-4-溴丁酰胺(430mg)与在ACN(4mL)中的碳酸钾(0.74g,5.34mmol)混合。将混合物在120℃下微波辐照20min。通过蒸发去除溶剂且通过管柱色谱纯化残余物以得到白色固体状的1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(40mg,5.9％)。LCMS(FA):m/z＝256.1(M+H)。
步骤3：N-[6-氨基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺
将于甲苯(1.3mL)和EtOH(0.7mL)中的1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(0.0380g,0.148mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.0506g,0.193mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.14mg,0.00445mmol)的混合物置于微波小瓶中。将小瓶密封，使用氩冲洗并且添加碳酸钠(1.00M于水中，0.178mL,0.178mmol)。将混合物在120℃下微波辐照15min。浓缩混合物并通过HPLC纯化粗产物以得到白色粉末状的N-[6-氨基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-337(18.2mg,39.4％)。LCMS(FA):m/z＝312.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),8.60(br,1H),8.42(m,2H),8.37(d,J＝5.2,1H),8.15(d,1H),7.49(d,J＝5.2,1H),4.66(br,1H),3.30(m,2H),2.90(m,2H),1.95(m,2H)
实例50：6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酸(I-369)和氮杂环丁-1-基(6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)甲酮(I-361)
步骤1：6-氯-N2'-(2-环丙基嘧啶-4-基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-2',5-二胺
向微波小瓶中添加2-环丙基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]嘧啶-4-胺(1374mg,4.064mmol)和5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶-3-胺(600mg,2.71mmol)和Pd-Silicat(717mg,0.178mmol)和碳酸钾(1030mg,0.668mL,7.45mmol)和1,4-二噁烷(43.3mL)和水(5.70mL)。使用N2充分冲洗小瓶且将小瓶在125℃下微波辐照30min。过滤反应混合物且使用新鲜MeOH洗涤过滤床。在减压下去除过量溶剂。将残余物分配到EtOAc和水中。将水溶液萃取两次。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下去除过量溶剂。通过HPLC纯化此溶液以得到黄色固体状的标题化合物(0.72gm，76％产率)LCMS(FA):m/z＝353.1(M+H)
步骤2：6-氯-N-(2-环丙基嘧啶-4-基)-5-碘-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-胺
向装配有N2气囊和内部温度探针的烧瓶中添加N-[4-(5-氨基-6-氯-4-甲基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-环丙基-嘧啶-4-胺(725mg,2.05mmol)和HCl(10mmol,1.4mL)。将反应混合物冷却到-5℃并经10min的时期向其中缓慢添加于水(29mL)中的亚硝酸钠(223mg,3.23mmol)，且温度维持在-5℃与-3℃之间。将反应混合物搅拌1h。逐滴添加于水(29mL)中的碘化钾(570mg,3.43mmol)。将反应混合物升温到室温并搅拌过夜。将反应混合物分配到水和EtOAc中。分离水溶液并萃取两次。将有机溶液合并，使用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到白色固体状的6-氯-N-(2-环丙基嘧啶-4-基)-5-碘-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-胺(0.23g,23％)。LCMS(FA):m/z＝464.0(M+H)。
步骤3：6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酸甲酯
向烧瓶中添加N-[4-(6-氯-5-碘-4-甲基-3-吡啶基)-2-吡啶基]-2-环丙基-嘧啶-4-胺(204mg,0.434mmol)、DMSO(2.50mL)、TEA(0.69mL,495mmol)和MeOH(1.90mL)。将烧瓶充分脱气且然后添加乙酸钯(II)(32.6mg,0.145mmol)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(61.2mg,0.148mmol)。将烧瓶再次脱气，使用一氧化碳冲洗且然后将反应混合物在80℃和CO下搅拌过夜。在减压下去除MeOH且使用水稀释反应混合物。过滤沉淀的黄褐色固体并干燥。通过管柱色谱纯化残余物以得到6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酸甲酯。(0.066mg,19％)。LCMS(FA):m/z＝396.1(M+H)。
步骤4：6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酸I-369
向烧瓶中添加2-氯-5-[2-[(2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸甲酯(53mg,0.134mmol)、MeOH(0.76mL)、THF(0.76mL)和氢氧化钠(1.0M于水中，0.402mL,0.402mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在减压下去除过量溶剂。使用水稀释残余物并使用浓HCl酸化到pH介于3-4之间。在减压下去除过量溶剂且通过HPLC直接纯化残余物以得到6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酸甲酯I-369(30mg,59％)。LCMS(FA):m/z＝382.1(M+H)。
步骤5：氮杂环丁-1-基(6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)甲酮I-361
向于DCM(0.5mL)中的2-氯-5-[2-[(2-环丙基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-4-甲基-吡啶-3-甲酸(19mg,0.0498mmol)中添加DIEA(0.052mL,0.296mmol)和TBTU(44mg,0.138mmol)。将反应混合物搅拌30min且然后添加于DCM(1mL)中的氮杂环丁烷(12.7mg,0.222mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h。添加额外部分的于DCM(0.5mL)中的TBTU(40mg)和氮杂环丁烷(10mg)。将反应混合物搅拌过夜且然后分配于EtOAc与NaHCO3水溶液之间。将水溶液萃取两次。将有机溶液合并，使用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过HPLC纯化粗产物以得到白色固体状的氮杂环丁-1-基(6-氯-2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)甲酮I-361(12mg，56％产率)。LCMS(FA):m/z＝421.1(M+H)。1H NMR(MeOH-d4)δ:8.43(br d,J＝4.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.23(br d,J＝6.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.40(br d,J＝6.0Hz,1H),7.08(br d,J＝3.9Hz,1H,4.29(br d,J＝5.4Hz,2H),4.14(q,J＝7.8Hz,1H),4.02(q,J＝8.3Hz,1H),2.46(五重峰,J＝7.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.10(br d,J＝6.0Hz,1H),1.00-1.10(m,4H)
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表38)中所列示的化合物：
实例51：N-[5-(1,3-苯并噁唑-2-基氨基)-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺(I-392)
将于1,4-二噁烷(1.8mL)中的2-氯-1,3-苯并噁唑(40uL,0.35mmol)、N-(5-氨基-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基)乙酰胺(65mg,0.27mmol)、碘化铜(9.8mg,0.052mmol)、碳酸钾(148mg,1.07mmol)和反式-1,2-双(甲基氨基)环己烷(16.2uL,0.103mmol)的混合物在105℃下搅拌48h。将反应混合物冷却到室温并使用EtOAc稀释，并且使用20％氨溶液将溶液洗涤一次且使用盐水洗涤两次。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供N-[5-(1,3-苯并噁唑-2-基氨基)-6-甲基-3,4'-联吡啶-2'-基]乙酰胺I-392(2.5mg,2.6％)。LCMS(FA):m/z＝360.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.68(s,1H),8.57(s,1H),8.43(m,2H),7.50(m,1H),7.46(m,1H),7.40(m,1H),7.22(m,1H),7.15(m,1H),2.60(s,3H),2.13(s,3H)。
实例52：N-(2'-乙酰胺基-3,4'-联吡啶-5-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(I-397)
步骤1：N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺
将含有3-氨基-5-溴吡啶(0.500g,2.89mmol)的烧瓶抽真空并使用氩回填。添加吡啶(0.70mL)和DCM(8mL)并将混合物在0℃下搅拌。将2,4-二氟苯甲酰氯(0.510g,2.89mmol)溶于DCM(3mL)中并逐滴添加到反应混合物中。在相同温度下搅拌反应混合物直到起始材料耗尽为止。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到浅黄色粉末(0.83g,91％)。LCMS(FA):m/z＝314.0(M+H)。
步骤2：N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲酰胺
在氩气下，将氢化钠(0.125g,5.21mmol)和DMF(5.00mL)置于小瓶中。将反应混合物在0℃下搅拌10min。将N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(0.272g,0.868mmol)添加到混合物中，随后添加碘甲烷(0.270mL,4.34mmol)。在相同温度下搅拌混合物直到起始材料耗尽为止。使用氯化铵溶液将反应混合物骤冷并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到浅黄色油状物(0.212g,74％)。LCMS(FA):m/z＝328.7(M+H)。
步骤3：N-(2'-乙酰胺基-3,4'-联吡啶-5-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲酰胺
将含有N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟-N-甲基苯甲酰胺(0.200g,0.611mmol)、EtOH(4mL)、甲苯(4mL)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺(0.208g,0.795mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0212g,0.0183mmol)的小瓶抽真空并使用氩回填。添加碳酸钠(1.0M于水中，0.734mL,0.734mmol)。将混合物在120℃下微波辐照20min。使用EtOAc萃取反应混合物。将有机溶液合并，使用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以得到褐色油状物I-397(0.238g,100％)。LCMS(FA):m/z＝383.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.72(s,1H),8.46-8.31(m,3H),7.74(br s,1H),7.50(q,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.20-7.09(m,1H),6.92(br t,J＝7.5Hz,1H),6.64(br s,1H),3.56(s,3H),3.51(d,J＝4.3Hz,1H),2.27(s,3H)
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表39)中所列示的化合物：
*步骤2：Cs2CO3、DMF、110℃、微波辐照
实例53：N-(2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺(I-368)
步骤1：N-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-甲酰胺
向5-溴-2-甲基-吡啶-3-胺(300mg,1.60mmol)中添加DCM(9.0mL)和1,1'-羰基二咪唑(280mg,1.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向此经搅拌溶液中添加3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(300mg,2.32mmol)且将反应混合物在50℃下搅拌6h。在减压下去除过量溶剂。使用DCM稀释反应液且使用NaHCO3饱和水溶液洗涤溶液。分离有机溶液，使用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到浅黄色油状物的N-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(0.093gm,19％)。LCMS(FA):m/z＝307(M+H)。
步骤2：N-(2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺
向微波小瓶中添加2-环丙基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]嘧啶-4-胺(129mg,0.383mmol)、Pd-silicat(101.9mg,0.0254mmol)、K2CO3(92mg,0.66mmol)和于1,4-二噁烷(3.35mL)和水(480μL)中的N-(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-甲酰胺(75mg,0.245mmol)的溶液。使用N2充分冲洗小瓶且然后在120℃下微波辐照30min。过滤反应混合物并使用MeOH洗涤。在减压下去除过量溶剂。然后将残余物用EtOAc稀释并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机溶液分离，使用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到白色固体状的N-(2'-((2-环丙基嘧啶-4-基)氨基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-基)-3,3-二氟氮杂环丁烷-1-甲酰胺I-368(0.054gm,51％)。LCMS(FA):m/z＝438.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d4)δ:8.67(s,1H),8.39(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.23-8.20(m,2H),7.34(br d,J＝5.1Hz,1H),7.27(d,J＝5.9Hz,1H),4.50(t,J＝12.2Hz,4H),2.60(s,3H),2.15(br d,J＝4.4Hz,1H),1.05-1.21(m,4H)
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表40)中所列示的化合物：
*步骤1条件：THF、55℃
**步骤1条件：使用1,1'-硫代羰基-二咪唑代替CDI
实例54a和54b：6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(I-378)和3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-7,8-二氢-6H-1,6-萘啶-5-酮(I-406)
步骤1：(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-哌啶基)甲酮
向于DMF(51.6mL,666mmol)中的(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-哌啶基)甲酮(2.0g,7.06mmol)中添加HATU(6.93g,18.2mmol)、哌啶(3.85mL,38.9mmol)和DIEA(6.79mL,38.9mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除过量溶剂。使用EtOAc稀释反应混合物，使用饱和NaHCO3溶液洗涤，使用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以提供(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-哌啶基)甲酮(2.0g,95％)。LCMS(FA):m/z＝283.1(M+H)。
步骤2：2-(苄基氨基)乙腈
向于ACN(25.4mL)中的苄基胺(1.0mL,9.2mmol)和碳酸钾(3.0g,22.0mmol)的悬浮液中添加氯乙腈(0.90mL,14.0mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应冷却到室温且去除过量溶剂。使用DCM稀释反应混合物，使用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过管柱色谱纯化残余物以得到2-(苄基氨基)乙腈(1.2g,90％)。LCMS(FA):m/z＝147.2(M+H)。
步骤3：6-苄基-3-溴-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮
在-10℃下，向于THF(7.3mL,89.0mmol)中的正丁基锂(2.5M于己烷中，3.5mL,8.65mmol)的经搅拌溶液中添加2,2,6,6-四甲基-哌啶(1.59mL,9.39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后将反应混合物冷却到-78℃且经5min添加于THF(7.0mL)中的(5-溴-2-甲基-3-吡啶基)-(1-哌啶基)甲酮(0.70g,2.47mmol)，随后立即逐滴添加于THF(6.0mL)中的2-(苄基氨基)乙腈(0.39g,2.71mmol)。将反应混合物搅拌到-78℃保持7h。使用NH4Cl饱和水溶液(2mL)稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗制化合物以提供6-苄基-3-溴-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(0.784g,41.6％)。LCMS(FA):m/z＝318.1(M+H)。
步骤4：6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮
将于1,4-二噁烷(3.96mL)和K2CO3(1M于水中，1mL)中的[2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]嘧啶-4-胺(0.190g,0.609mmol)、6-苄基-3-溴-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(0.161g,0.50mmol)和Pd(dppf)Cl2与DCM的混合物(1:1)(0.060g,0.073mmol)的混合物在100℃下搅拌过夜。使用水稀释反应混合物并使用EtOAc萃取。将有机溶液合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以提供6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮I-378(0.212g,98％)。LCMS(FA):m/z＝423.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),9.03(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(d,J＝5.2Hz,1H),8.36(d,J＝5.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.67(d,J＝5.9Hz,1H),7.46(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),7.37(d,J＝4.4Hz,4H),7.34-7.27(m,1H),4.78(s,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(t,J＝6.7Hz,2H),2.50(s,3H)。
步骤5：3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基)-7,8-二氢-6H-1,6-萘啶-5-酮
向于甲苯(17mL)中的6-苄基-3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮(0.166g,0.393mmol)]的溶液中添加三氟甲烷磺酸(2mL,20.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。在减压下去除过量溶剂且通过HPLC纯化粗制化合物以提供3-[2-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-4-吡啶基]-7,8-二氢-6H-1,6-萘啶-5-酮I-406(0.13g,3.8％)。LCMS(FA):m/z＝333.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.01(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.36(d,J＝5.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.68(d,J＝5.9Hz,1H),7.44(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),3.52(td,J＝6.7,2.7Hz,2H),3.13(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(s,3H)
实例55a和55b：N-(5-(4-(二甲基氨基)-1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(I-496(峰1))和(R或S)-N-(5-(4-(二甲基氨基)-1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(I-497(峰2))
步骤1：(E)-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺酰胺
经0.5h时期将(E)-2-苯基乙烯磺酰氯(5.4g,26.7mmol)逐份添加到于无水吡啶(30mL)中的5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(5.0g,26.7mmol)的经搅拌溶液中。将反应混合物升温到室温并再搅拌0.5h。在减压下蒸发溶剂以得到粗制(E)-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺酰胺，其未经进一步纯化即使用。
步骤2：(E)-N-烯丙基-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺酰胺
使用碳酸钾(11.0g,80.0mmol)和碘化钠(1.3g,8.78mmol)、随后使用烯丙基溴(19.3g,160mmol)处理于ACN(90mL)中的(E)-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺酰胺(3.4g,26.6mmol)的溶液并在回流下加热3h。将反应混合物分配于水(100mL)与DCM(50mL)之间并分离有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过管柱色谱纯化粗产物以得到黄色固体状的(E)-N-烯丙基-N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2-苯基乙烯磺酰胺(6.8g,95％)。LCMS:m/z＝396.0。
步骤3：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢异噻唑1,1-二氧化物
使用(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(即，亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(三环己基膦)钌、[1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌格拉布第二代催化剂(Grubbs's second generation catalyst))(389mg,0.46mmol)处理于脱气DCM(100mL)中的(E)-N-烯丙基-N-(5-溴2-甲基吡啶-3-基)2-苯基乙烯磺酰胺(3.0g,7.63mmol)的溶液且在氮气氛和回流下搅拌3h。通过管柱色谱纯化粗产物以得到2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢异噻唑1,1-二氧化物(1.8g,82％)LCMS:m/z＝289.0。
步骤4：2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)异噻唑烷1,1-二氧化物
将2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-2,3-二氢异噻唑1,1-二氧化物(2.0g,6.92mmol)悬浮于二甲胺(6.9mL,13.8mmol)于乙醇(25mL)的溶液中并在室温下搅拌16h。在减压下去除溶剂且通过管柱色谱纯化粗产物以得到2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)异噻唑烷1,1-二氧化物(72％)。LCMS(FA):m/z＝334.0。
步骤5：根据实例56的步骤4中的程序使用2-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-4-(二甲基氨基)异噻唑烷1,1-二氧化物和N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]乙酰胺制备(N-(5-(4-(二甲基氨基)-1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(峰1)和N-(5-(4-(二甲基氨基)-1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(峰2)以得到N-(5-(4-(二甲基氨基)-1,1-二氧负离子基异噻唑烷-2-基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺。外消旋化合物是通过手性SFC(条件：SFC管柱：Chiralpak ID 10×250mm 5微米，管柱溶剂：40％[0.3％DEA于EtOH中]/60％[CO2]，流速：10mL/min，背压调节器：10MPa)来分离，以提供N-(5-(4-(二甲基氨基)-1,1-二阳离子基异噻唑烷-2-基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(峰1)I-496LCMS(FA):m/z＝390.2(M+H)和N-(5-(4-(二甲基氨基)-1,1-二阳离子基异噻唑烷-2-基)-6-甲基-[3,4'-联吡啶]-2'-基)乙酰胺(峰2)I-497LCMS(FA):m/z＝390.1(M+H)。
以类似于上文所描述方式的方式从适当起始材料来制备下表(表41)中所列示的化合物：
XRPD迹线：
在IPA/水中将I-41制成浆液以得到图案4(最稳定形式)
I-299代表性批料
生物方案和数据：
实例56：VPS34酶分析
VPS34的克隆、表达和纯化
使用捷威系统(Gateway system)(英杰(Invitrogen)，目录编号：11804-013)将VPS34(登陆编号：GB:BC033004)以N末端GST标记融合蛋白形式克隆到pDEST20-Thombin中。在重组蛋白表达之前使用杆状病毒表达系统利用技术来验证序列。
对于表达来说，以1MOI在SF9细胞中感染VPS34并在感染后72小时进行收获。
对于纯化来说，通过谷胱甘肽琼脂糖4Fast Flow(通用医疗(GE Healthcare)17-5132-03号)、随后通过HiTrap Q(通用医疗17-1153-01号)纯化VPS34。
VPS34分析条件
人类VPS34酶分析方法
将100nL于DMSO中的化合物添加到384孔微量滴定板(格雷纳(Greiner)780076)的孔中。在室温下：添加含有ATP(20uM,普洛麦格(Promega))和200uM PI-PS底物(英杰PV5122)的5ul VPS34反应缓冲液(英杰分析缓冲液Q(使用纳米纯水以1:5稀释)加上2mMDTT和2mM MnCl2)，随后立即添加含有VPS34(5nM,米勒努姆蛋白质科学集团(MillenniumProtein Sciences Group))的5ul VPS34反应缓冲液(如上所述)且将混合物在振荡和室温下培育1小时。然后添加5ul VPS34停止检测混合物(根据英杰阿达他(Adapta)分析试剂盒(PV5009)说明书(含有激酶终止缓冲液、TR-FRET缓冲液、阿达他Eu抗ADP抗体和阿莱弗洛尔(Alexa Fluor)647ADP示踪剂))以终止反应。然后将板在室温和振荡下培育30分钟且然后在BMG PheraStar Plus读数仪上读数。
对于上述分析方法来说，计算相对于对照(DMSO和EDTA)处理试样在各种浓度下的测试化合物抑制百分比。拟合化合物浓度对抑制百分比曲线以生成IC50值。所属领域技术人员应了解，以单一浓度下的抑制百分比或IC50值形式生成的值具有实验变化。
VPS34抑制
在一些实施例中，在1.11μM的浓度下分析本发明化合物，其中抑制％值如下表(表37)中所展示。另外，本发明化合物以下列IC50范围抑制VPS34：(A)<10nM；(B)10nM-<50nM；(C)50nM-<100nM；或(D)大于100nM。
表37
实例57：VPS34抑制剂与第二治疗剂的组合的抗增殖性活性的细胞分析
将细胞以1,000个细胞/孔(A431、PC9和NCI-H1650细胞系)、1,500个细胞/孔(NCI-H1975)或2,000个细胞/孔(NCI-H1650)平铺于384孔板中的25μl培养基中。将板在37℃、6％CO2下培育24hr。将测试化合物(参见下表38)连续稀释，并且添加62.5nL的每一化合物溶液(或DMSO，如果其是单一药剂实验)，从而总共向细胞中添加125nL。将细胞板在37℃、6％CO2下培育72hr。添加Cell Titer Glo试剂(普洛麦格)。然后将板在室温下培育10分钟，随后板读数仪(例如Pherastar Plus、Pherastar FS或LEADSeeker成像系统)上读取发光。
协同效应是通过布利斯协同效应(Bliss synergy)(布利斯C.I.应用生物学史(Ann.Appl.Biol.)26:585-615(1939))测量。布利斯独立模型假设，在两种药物治疗中存活的细胞分数等于在仅药物A中存活的分数乘以在仅药物B中存活的分数。因此，布利斯独立模型基于10个单一药物反应曲线来预测细胞存活。在此处，布利斯协同作用定义为通过反应表面预测的细胞存活百分比减去通过布利斯独立性预测的细胞存活百分比。每一剂量组合展示不同布利斯协同作用值，因此报告在所有可能剂量中的最大布利斯协同作用。以类似方式定义布利斯拮抗作用。
布利斯依赖性定义为某一剂量组合下的细胞存活百分比除以通过布利斯独立性预测的细胞存活百分比。更具体来说，布利斯依赖性为vAB/(vA*vB)，其中vAB是在添加药物A和药物B下的存活率，而vA和vB是在每一单独药物下的存活率。此研究中所使用组合的剂量是每一单独药物的拐点。
另一评估加性作用的方式是经由考虑洛伊(Loewe)加性作用。药物组合数据的布利斯独立性和洛伊加性作用评估之间的区别在于，布利斯独立性评估两种药物是否完全相互作用(零假设在于机制完全独立)且洛伊加性作用评估两种药物是否以加和方式相互作用(零假设在于两种药物通过相同机制发挥作用)。对于布利斯独立性来说，必须测量加性作用与协同作用之间的边界。对于洛伊加性作用来说，此边界假设为值1。因此，布利斯独立性提供拮抗作用与协同作用或加性作用之间的边界。洛伊加性作用提供协同作用与独立性或拮抗作用之间的边界。
还可通过非线性混合协同作用来测量协同作用。通过考虑沿非线性混合图线的细胞死亡百分比值来发现非线性混合协同作用[彼得森J.J.(Peterson J.J.)和维诺克号S.J.(Novik S.J.)受体与信号传导研究杂志(J Recept Signal Transduct Res),27,12-146(2007))]。如果最大细胞死亡出现于端点之间，那么混合协同作用是组合药物的最大细胞死亡与任一单独药物的最大细胞死亡之间的差值。
洛伊加性作用的导数是组合指数I(参见周T.C.(Chou T.C.)、塔拉利P.(TalalayP.)高级酶登记(Adv.Enzyme Reg.),22:27-55(1984)和贝伦鲍姆M.C.(Berenbaum M.C.)理论生物学杂志(J.Theor.Biol.),114:413-431(1985))。此测量是基于代表50％存活率的等效线图的形状(关于等效线图在分析药物组合中的应用的综述，参见塔拉里达R.J.(Tallarida,R.J.)药理学实验疗法杂志(J.Pharm.Exp.Therap.)319:1-7(2006))。可从方程式I＝DA/EC50A+DB/EC50B来计算组合指数I，其中EC50A和EC50B分别是导致50％细胞存活率的药物A和B单独的剂量且剂量组合(DA、DB)是所估计存活率为50％的点，其中DA/DB＝EC50A/EC50B。
通过将组合指数I分类来汇总表38A中的结果。在范围(0.7-1.3)内的平均组合指数归类为加性作用。在范围(0-0.7)内的平均值归类为协同作用。在范围(1.3-2)内的平均值归类为次加性作用。大于2的平均值归类为拮抗作用。在一些情形下，组合指数并不存在，这是因为50％等效线图并不与两个轴相交。在这种情形中，转而使用非线性混合协同作用来生成一个调用(表38B)。分类类似于组合指数。在范围(-20,20)内的非线性混合协同作用归类为加性作用。低于-20的值归类为拮抗作用，而高于20的值归类为协同作用。
表38A.式I化合物(化合物X)与第二治疗剂(化合物Y)的组合的抗增殖性活性
表38B.式I化合物(化合物X)与第二治疗剂(化合物Y)的组合的抗增殖性活性
实例58：肿瘤异种移植物模型
可使用肿瘤异种移植物模型研究本文所描述的式I化合物以(例如)单一药剂或与第二治疗剂的组合疗法形式的活体内效能。
向雌性裸小鼠经皮下在侧腹中接种2.0×106个人类结肠直肠腺癌细胞SW48。使用人类非小细胞肺癌细胞PC9、NCI-H1650和NCI-H1975实施类似实验。在所述实验中，向雌性裸小鼠经皮下在侧腹中接种2.0×106个细胞+基质胶。
使用游标卡尺监测肿瘤生长。使用式V＝W2×L/2计算平均肿瘤体积。在平均肿瘤体积达到大约150-200mm3时，将动物随机分配到治疗组中。参见下表39、40和41。通过口服管饲法投与测试化合物(式I化合物(例如I-41)、其它治疗剂(例如埃罗替尼)或其组合)和媒剂对照，如下表中所描述。媒剂是于水中的3.5％w/v NaHCO3或100％PEG400。每周两次测量肿瘤生长。还参见图1-6。
表39：用于SW48异种移植物模型的研究设计
表40：用于PC9和H1650异种移植物模型的研究设计
表41：用于NCI-1975异种移植物模型的研究设计
表42：用于PC9和H1650异种移植物模型的研究设计
尽管已对本发明的许多实施例进行了描述，但显而易见，可对基本实例加以修改以提供可利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围将由所附权利要求书而非由实例所代表的具体实施例界定。

Claims (64)

1.一种式I化合物，
或其医药上可接受的盐，其中：
R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：
每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：
L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；
每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且
R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；
X是键或C1-4脂肪族基团；
L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；或X或L1任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；
R2是氢或C1-4烷基；
L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；
R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中
L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；
每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且
R17是氢或C1-6脂肪族基团；且
m和n中的每一者独立地是0到3；
前提是
如果一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1任选地与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或
如果一个R4是在邻近环氮的任一环碳处取代，那么所述R4任选地与所述环氮接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；或
如果L2是键且R3是苯基、萘基或杂芳基，那么R2任选地与R3的取代基接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或医药上可接受的盐，其具有式I结构，
或其医药上可接受的盐，其中：
R1和R3中的每一者独立地是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；其中的每一者任选地经1到5个R6取代，其中：
每一R6独立地是-CN、卤基或-L3-R7，其中：
L3是键、C1-4亚烷基、-O-、-N(Rx)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NRx-、-N(Rx)C(O)-、-N(Rx)CO2-、-S(O)2NRx-、-N(Rx)S(O)2-、-OC(O)N(Rx)-、-N(Rx)C(O)N(Rx)、-N(Rx)S(O)2N(Rx)-或-OC(O)-；
每一Rx独立地是氢或C1-4烷基，并且
R7是氢、C1-6脂肪族基团、3到10元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到10元杂环基或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基；
X是键或C1-4脂肪族基团；
L1是-N(R8)C(O)-、-C(O)-N(R9)-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2NR11-、-C(O)-、–S(O)2-、-N(R12)-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-N(R13)C(O)N(R14)-或-N(R15)S(O)2N(R16)-；且其中
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16中的每一者独立地是氢或C1-4烷基；或X或L1任选地与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基；
R2是氢或C1-4烷基；
L2是键、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-O-、-C(O)N(Ry)-或-S(O)2N(Ry)-；其中每一Ry独立地是氢或C1-4烷基；
R4和R5在每次出现时独立地是-CN、卤基或-L4-R17，其中
L4是C1-4亚烷基、-O-、-N(Rz)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)-、-N(Rz)C(O)O-、-S(O)2N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2-、-OC(O)N(Rz)-、-N(Rz)C(O)N(Rz)-、-N(Rz)S(O)2N(Rz)-或-OC(O)-；
每一Rz独立地是氢或C1-4烷基，并且
R17是氢或C1-6脂肪族基团；且
m和n中的每一者独立地是0到3；
前提是
如果一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，那么X或L1任选地与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-C(O)-或-S(O)2-。
4.根据权利要求3所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R8和R10中的每一者独立地是氢、甲基或乙基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L1是-N(R10)S(O)2-或-C(O)-。
6.根据权利要求5所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R10是氢、甲基或乙基。
7.根据权利要求5所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R10和R1接合在一起以形成任选经取代的5到6元杂环基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R1是C1-4脂肪族基团、3到6元环脂肪族基团、苯基、萘基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R1任选地经1到3个R6取代，其中每一R6独立地是卤基或-L3-R7，其中L3是键、C1-3亚烷基、-O-或-N(Rx)-，且R7是氢、3到6元环脂肪族基团、苯基、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基。
10.根据权利要求8所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R1任选地经1到3个R6取代，其中每一R6独立地是氟、氯、未经取代的C1-4脂肪族基团、三氟甲基、羟基或-O-C1-4脂肪族基团。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R1是甲基、环己基、吡啶基、苯基或萘基。
12.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R1是
13.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中X是键、亚甲基或亚乙基。
14.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，并且X或L1与所述R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。
15.根据权利要求14所述的化合物或医药上可接受的盐，其中X或L1与所述R4接合以形成任选经取代的5元杂芳基。
16.根据权利要求15所述的化合物或医药上可接受的盐，其中所述任选经取代的5元杂芳基是吡唑基、咪唑基、吡咯基、三唑基、噁唑基或噻唑基。
17.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中X是键且L1与R1接合以形成任选经取代的5到6元杂环基。
18.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R2是氢、甲基、乙基或环丙基甲基。
19.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R2是氢。
20.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L2是键、-C(O)-或-C(O)-O-。
21.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L2是键或-C(O)-。
22.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R3是C1-3脂肪族基团、C3-6环脂肪族基团或具有1到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到10元杂芳基，所述环脂肪族基团或杂芳基任选地经1到5个R6取代。
23.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R3是甲基、环丙基或6元杂芳基，其任选地经1到2个R6取代。
24.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R3是4-嘧啶基，其包括选自甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基和环丙基的可选取代基。
25.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R4是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-或-N(Ra)-，其中Ra是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3脂肪族基团。
26.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。
27.根据权利要求26所述的化合物或医药上可接受的盐，其中第二个R4是在相对于所述环氮的对位处取代。
28.根据权利要求27所述的化合物或医药上可接受的盐，其中所述第二个R4是卤基或C1-3脂肪族基团。
29.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中m为0到2。
30.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R4是氟、氯、未经取代的C1-3脂肪族基团、三氟甲基、羟基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基团；m为0到2；且一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代。
31.根据权利要求30所述的化合物或医药上可接受的盐，其中m为2且第二个R4是在相对于所述环氮的对位处取代。
32.根据权利要求31所述的化合物或医药上可接受的盐，其中所述第二个R4是氟、氯、甲基或甲氧基。
33.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R5是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-或-N(Rb)-，其中Rb是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3脂肪族基团。
34.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中n为0到2。
35.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中X是键；L1是-N(R8)C(O)-、-N(R10)S(O)2-、-C(O)-或-S(O)2-；R2是氢、甲基、乙基或环丙基甲基；L2是键、-C(O)-或-C(O)-O-；R3是C1-3烷基、环丙基或6元杂芳基，其中的每一者任选地经1到2个R6取代；R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基团；m为0到2；且一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代；n为0或1；且R1是
36.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中X是键；L1是-N(R10)S(O)2-或-C(O)-；R2是氢或甲基；L2是键；R4是氟、氯、C1-3烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、-NH2或-NH-C1-3脂肪族基团；m为1到2；且一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代；n为0或1；R3是至少具有邻近连结-N(R2)-的环碳原子的环氮原子的6元杂芳基且任选地经甲基、甲氧基氰基、三氟甲基或环丙基取代；且R1是
前提是如果m为2，那么另一个R4是在相对于所述环氮的对位处取代。
37.根据权利要求36所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R3是吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1,8-萘啶基、喹啉基或异喹啉基；其中的每一者任选地经C1-6脂肪族基团、C1-6烷氧基或氰基取代。
38.根据权利要求36所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R3是
39.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有下式(II)：
其中(m-1)的值为0或1；且第一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，
或其医药上可接受的盐。
40.根据权利要求39所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L1是-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8和R10中的每一者独立地任选地与R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。
41.根据权利要求39所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L1是-N(R8)C(O)-或-N(R10)S(O)2-，其中R8和R10中的每一者独立地是氢、甲基或乙基；R1是C1-4脂肪族基团、苯基、萘基、3到6元环脂肪族基团、具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3到6元杂环基或具有1到3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5到6元杂芳基；R3是C1-3烷基或环丙基，其中的每一者任选地经1到2个R6取代，其中R6是C1-4烷基或卤基；且R4是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3脂肪族基团。
42.根据权利要求41所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R4是甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。
43.根据权利要求41所述的化合物或医药上可接受的盐，其中(m-1)为0。
44.根据权利要求41所述的化合物或医药上可接受的盐，其中(m-1)为1且第二个R4是在相对于所述环氮的对位处取代，其中所述第二个R4是甲基。
45.根据权利要求43或44所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L1是-N(R10)S(O)2-。
46.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有下式(VIII)：
其中(m-1)的值为0或1；且第一个R4是在环氮与经-X-L1-R1取代的环碳之间的环碳处取代，
或其医药上可接受的盐。
47.根据权利要求46所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L1是-N(R10)S(O)2-，其中R10任选地与R4接合以形成任选经取代的5到7元杂环基或任选经取代的5到6元杂芳基。
48.根据权利要求46所述的化合物或医药上可接受的盐，其中L1是-C(O)-；R1是其中p为1到4，所述R1任选地经1到2个R6取代，其中R6为C1-4烷基或卤基。
49.根据权利要求47或48所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R4是卤基或-L4-R17，其中L4是C1-4亚烷基、-O-或-N(Rz)-，其中Rz是氢或甲基，并且R17是氢或C1-3脂肪族基团；且R6是氰基、氟、氯、C1-6烷基、3到6元环烷基或苯基。
50.根据权利要求49所述的化合物或医药上可接受的盐，其中R4是甲基、乙基、氟、氯、-NH2、甲氧基或乙氧基。
51.根据权利要求50所述的化合物或医药上可接受的盐，其中(m-1)为0。
52.根据权利要求50所述的化合物或医药上可接受的盐，其中(m-1)为1且第二个R4是在相对于所述环氮的对位处取代，其中所述第二个R4是甲基。
53.根据权利要求1或2所述的化合物或医药上可接受的盐，其中所述化合物是选自表1。
54.一种医药组合物，其包括根据权利要求1、2或53所述的化合物或医药上可接受的盐和医药上可接受的载剂。
55.根据权利要求54所述的医药组合物，其进一步包括第二治疗剂。
56.根据权利要求55所述的医药组合物，其中所述第二治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。
57.一种治疗患者的增殖性病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2或53所述的化合物或医药上可接受的盐。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述增殖性病症是乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食管癌、前列腺癌、脑癌、头颈癌、鳞状细胞癌或卵巢癌。
59.根据权利要求57所述的方法，其中向所述患者投与第二治疗剂。
60.根据权利要求57所述的方法，其中所述第二治疗剂是EGFR抑制剂。
61.一种治疗患者的炎症性或心血管病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2或53所述的化合物或医药上可接受的盐。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述炎症性或心血管病症是选自过敏/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫性病症、血栓症、高血压、心脏肥大和心力衰竭。
63.一种抑制细胞中的VPS34活性的方法，其包括向所述细胞投与有效量的根据权利要求1、2或53所述的化合物或医药上可接受的盐。
64.一种抑制患者的VPS34活性的方法，其包括向所述患者投与包括治疗有效量的根据权利要求1、2或53所述的化合物或医药上可接受的盐的组合物。
CN201580004591.2A 2014-01-14 2015-01-13 杂芳基化合物和其用途 Active CN105916503B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461927055P 2014-01-14 2014-01-14
US61/927,055 2014-01-14
US201462054742P 2014-09-24 2014-09-24
US62/054,742 2014-09-24
PCT/US2015/011191 WO2015108861A1 (en) 2014-01-14 2015-01-13 Heteroaryls and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105916503A true CN105916503A (zh) 2016-08-31
CN105916503B CN105916503B (zh) 2020-04-14

Family

ID=53543363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580004591.2A Active CN105916503B (zh) 2014-01-14 2015-01-13 杂芳基化合物和其用途

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9802960B2 (zh)
EP (1) EP3094325B1 (zh)
JP (1) JP6609258B2 (zh)
KR (1) KR20160122736A (zh)
CN (1) CN105916503B (zh)
AP (1) AP2016009368A0 (zh)
AU (1) AU2015206652A1 (zh)
BR (1) BR112016016289B1 (zh)
CA (1) CA2935867C (zh)
CL (1) CL2016001805A1 (zh)
CR (1) CR20160363A (zh)
DO (1) DOP2016000173A (zh)
EA (1) EA032458B1 (zh)
EC (1) ECSP16067303A (zh)
ES (1) ES2908042T3 (zh)
GE (2) GEP20196983B (zh)
IL (1) IL246755A0 (zh)
MX (1) MX2016009135A (zh)
MY (1) MY182908A (zh)
PE (1) PE20161313A1 (zh)
PH (1) PH12016501388A1 (zh)
SG (1) SG11201604820XA (zh)
TN (1) TN2016000270A1 (zh)
TW (1) TWI662024B (zh)
UY (1) UY35951A (zh)
WO (1) WO2015108861A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110831939A (zh) * 2017-04-20 2020-02-21 大冢制药株式会社 作为erk1/2抑制剂的6-嘧啶-异吲哚衍生物
CN111094244A (zh) * 2017-08-23 2020-05-01 思普瑞特生物科学公司 吡啶基吡啶酮化合物
CN111094271A (zh) * 2017-08-23 2020-05-01 思普瑞特生物科学公司 吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物
WO2020107987A1 (zh) * 2018-11-27 2020-06-04 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
CN112638910A (zh) * 2018-08-27 2021-04-09 株式会社大熊制药 新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物
WO2021160109A1 (zh) * 2020-02-13 2021-08-19 劲方医药科技(上海)有限公司 二氢萘啶酮类化合物，其制法与医药上的用途
WO2023011428A1 (zh) * 2021-08-02 2023-02-09 劲方医药科技(上海)有限公司 Ripk1抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104230922B (zh) * 2013-06-19 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
EP3094326A4 (en) 2014-01-14 2017-07-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CR20160363A (es) * 2014-01-14 2016-10-12 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y usos de estos
MY204050A (en) * 2015-10-21 2024-08-05 Otsuka Pharma Co Ltd Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
PT3416957T (pt) 2016-02-19 2020-09-25 Sprint Bioscience Ab Compostos 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona úteis para o tratamento do cancro e da diabetes
AU2017219846B2 (en) 2016-02-19 2021-05-13 Sprint Bioscience Ab 6-aryl-4-morpholin-1-ylpyridone compounds useful for the treatment of cancer and diabetes
WO2018144791A1 (en) * 2017-02-03 2018-08-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of vps34 inhibitors and mtor inhibitors
CN116462674A (zh) 2017-08-23 2023-07-21 思普瑞特生物科学公司 吗啉基吡啶酮化合物
HRP20211999T1 (hr) 2017-08-23 2022-04-01 Sprint Bioscience Ab Spojevi azaindolilpiridona i diazaindolilpiridona
US11076596B2 (en) 2017-09-18 2021-08-03 Basf Se Substituted trifluoromethyloxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
KR102586510B1 (ko) 2018-02-13 2023-10-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2020045941A1 (ko) * 2018-08-27 2020-03-05 주식회사 대웅제약 신규한 헤테로사이클릭아민 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US20220324830A1 (en) * 2019-09-11 2022-10-13 Prelude Therapeutics, Incorporated CDK Inhibitors And Their Use As Pharmaceuticals
CN112574207B (zh) * 2019-09-30 2023-04-11 南京药石科技股份有限公司 Erk1/2蛋白激酶抑制剂及其用途
US11801238B2 (en) 2020-11-25 2023-10-31 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-viral activity of VPS34 inhibitors
US12319655B2 (en) 2021-12-09 2025-06-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc RAF kinase inhibitors and methods of use thereof
EP4605076A1 (en) 2022-10-18 2025-08-27 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024084363A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
GB202216324D0 (en) * 2022-11-02 2022-12-14 Cerevance Ltd Novel compounds
WO2025184010A1 (en) * 2024-03-01 2025-09-04 Merck Sharp & Dohme Llc N-biaryl sulfonamides as modulators of the hippo pathway

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101111479A (zh) * 2004-12-16 2008-01-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的吡啶酮
WO2010057877A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Cellzome Limited 7-pyridinyl- or phenyl- substituted triazolo [1, 5 -a] pyridines as pi3k inhibitors
CN102471310A (zh) * 2009-09-04 2012-05-23 诺瓦提斯公司 用于治疗增生性疾病的联吡啶化合物
CN102741249A (zh) * 2010-02-05 2012-10-17 默克专利有限公司 杂芳基-[1,8]萘啶衍生物

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60330895D1 (de) 2002-11-01 2010-02-25 Vertex Pharma Verbindungen, die sich als inhibitoren vonjak und anderen proteinkinasen eignen
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0425026D0 (en) * 2004-11-12 2004-12-15 Biofocus Discovery Ltd Compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
WO2006051311A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
US8101770B2 (en) * 2004-12-16 2012-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
JP2009537621A (ja) 2006-05-22 2009-10-29 アストラゼネカ アクチボラグ インドール誘導体
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
BRPI0716239A2 (pt) 2006-08-30 2013-08-13 Cellzome Ltd derivados de triazol como inibidores de cinase
CA2670870A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Astrazeneca Ab Antibacterial polycyclic urea compounds
JP2010514689A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー 癌、炎症およびウイルス感染症の処置のためのｃｄｋ阻害剤としてのヘテロアリール−ヘテロアリール化合物
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
CN101765591B (zh) 2007-07-26 2013-11-27 诺华股份有限公司 用于治疗炎性或过敏性病症的嘧啶衍生物
CA2694136C (en) 2007-08-02 2013-09-17 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
JP2010539239A (ja) 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
US20100311736A1 (en) 2007-10-22 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors
CL2008003798A1 (es) 2007-12-19 2009-10-09 Amgen Inc Compuestos derivados de heterobiciclos aromaticos sustituidos, inhibidores de pi3 quinasa; composicion farmaceutica; utiles en el tratamiento de cancer, melanomas, glioblastomas, entre otras enfermedades.
US8343966B2 (en) 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EP2307400B1 (en) 2008-05-30 2014-04-23 Amgen, Inc Inhibitors of pi3 kinase
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2010008847A2 (en) 2008-06-24 2010-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pi3k/m tor inhibitors
WO2010007100A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Cellzome Ltd 7-substituted amino triazoles as pi3k inhibitors
CN102238950B (zh) 2008-08-04 2014-05-07 Chdi基金会股份有限公司 某些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物以及使用方法
EA018824B1 (ru) 2008-11-11 2013-10-30 Эли Лилли Энд Компани КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ КИНАЗЫ p70 S6 И ИНГИБИТОРОМ mTOR
US8071605B2 (en) 2008-12-12 2011-12-06 Astrazeneca Ab Piperidine compounds for use in the treatment of bacterial infections
BRPI1010974A2 (pt) 2009-05-22 2019-09-24 Exelixis Inc benzoxazepinas baseada em inibidores p13k/ m tor contra doenças proliferativas
CA2767089A1 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Abbott Laboratories Pyrrolopyridine inhibitors of kinases
JP2011033670A (ja) * 2009-07-30 2011-02-17 Sony Corp 光学ファインダユニットおよび撮像装置
ES2535656T3 (es) 2010-07-05 2015-05-13 Merck Patent Gmbh Derivados de bipiridilo útiles para el tratamiento de enfermedades inducidas por quinasas
ES2550939T3 (es) 2010-07-16 2015-11-13 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de dihidropiridin-2-(1H)-ona como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa y antagonistas del receptor de la neurocinina-3
CN103209960A (zh) 2010-07-26 2013-07-17 百时美施贵宝公司 用作cyp17抑制剂的磺酰胺化合物
BR112013003358A2 (pt) 2010-08-11 2016-07-12 Millennium Pharm Inc heteroaris e seus usos
US8859768B2 (en) 2010-08-11 2014-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US8478700B2 (en) 2010-08-11 2013-07-02 Brightedge Technologies, Inc. Opportunity identification and forecasting for search engine optimization
WO2012037108A1 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Aminoquinoline derivatives as antiviral agents
EP2640702A1 (en) 2010-11-17 2013-09-25 Novartis AG 3-(aminoaryl)-pyridine compounds
WO2012066065A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Novartis Ag Phenyl-heteroaryl amine compounds and their uses
EP2655340B1 (en) 2010-12-21 2015-01-21 Novartis AG Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
WO2012085244A1 (fr) 2010-12-23 2012-06-28 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
UY33874A (es) * 2011-01-26 2012-08-31 Sanofi Aventis Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos y su uso como sustancias farmacéuticas
WO2012101066A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Pyridine biaryl amine compounds and their uses
WO2012101064A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2012101062A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Substituted bi-heteroaryl compounds as cdk9 inhibitors and their uses
DE102011077104A1 (de) 2011-06-07 2012-12-13 Siemens Aktiengesellschaft Verfahren zur Gewinnung von metallhaltigen Wertstoffen aus einem metallhaltige Wertstoffe enthaltenden suspensionsartigen Massestrom
KR101502500B1 (ko) 2011-07-01 2015-03-16 주식회사 엘지화학 비수 전해액 및 이를 이용한 리튬 이차전지
UA111382C2 (uk) * 2011-10-10 2016-04-25 Оріон Корпорейшн Інгібітори протеїнкінази
WO2013096637A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2817292B1 (en) 2012-02-22 2019-12-18 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors
WO2013152063A1 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Naphthyridinone derivatives as inhibitors of cytomegalovirus dna polymerase
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2014053533A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
EP2903613B1 (en) * 2012-10-08 2017-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of irak4 activity
WO2014083327A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Md Pharma Ab Adenine derivatives suitable for the treatment of (inter alia) muscular dystrophy
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
JP6114313B2 (ja) * 2013-01-11 2017-05-24 富士フイルム株式会社 含窒素複素環化合物またはその塩
BR112015021549A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Abbvie Inc inibidores de piridina cinase cdk9
US9242969B2 (en) * 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
EP3094326A4 (en) 2014-01-14 2017-07-26 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CR20160363A (es) 2014-01-14 2016-10-12 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y usos de estos
CN107074828B (zh) * 2014-09-12 2020-05-19 诺华股份有限公司 用作raf激酶抑制剂的化合物和组合物
UY36294A (es) * 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101111479A (zh) * 2004-12-16 2008-01-23 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的吡啶酮
WO2010057877A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Cellzome Limited 7-pyridinyl- or phenyl- substituted triazolo [1, 5 -a] pyridines as pi3k inhibitors
CN102471310A (zh) * 2009-09-04 2012-05-23 诺瓦提斯公司 用于治疗增生性疾病的联吡啶化合物
CN102741249A (zh) * 2010-02-05 2012-10-17 默克专利有限公司 杂芳基-[1,8]萘啶衍生物

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110831939A (zh) * 2017-04-20 2020-02-21 大冢制药株式会社 作为erk1/2抑制剂的6-嘧啶-异吲哚衍生物
CN116891431A (zh) * 2017-08-23 2023-10-17 思普瑞特生物科学公司 吡啶基吡啶酮化合物
CN111094244B (zh) * 2017-08-23 2023-07-11 思普瑞特生物科学公司 吡啶基吡啶酮化合物
CN116903526A (zh) * 2017-08-23 2023-10-20 思普瑞特生物科学公司 吡啶基吡啶酮化合物
CN111094244A (zh) * 2017-08-23 2020-05-01 思普瑞特生物科学公司 吡啶基吡啶酮化合物
CN111094271B (zh) * 2017-08-23 2023-02-28 思普瑞特生物科学公司 吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物
CN116041321A (zh) * 2017-08-23 2023-05-02 思普瑞特生物科学公司 吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物
CN111094271A (zh) * 2017-08-23 2020-05-01 思普瑞特生物科学公司 吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物
CN116041320A (zh) * 2017-08-23 2023-05-02 思普瑞特生物科学公司 吡啶胺-吡啶酮化合物和嘧啶胺-吡啶酮化合物
CN112638910A (zh) * 2018-08-27 2021-04-09 株式会社大熊制药 新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物
CN112638910B (zh) * 2018-08-27 2024-06-11 株式会社大熊制药 新的杂环胺衍生物及包含其的药物组合物
US12227498B2 (en) 2018-08-27 2025-02-18 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amine derivative and pharmaceutical composition comprising same
WO2020107987A1 (zh) * 2018-11-27 2020-06-04 中国药科大学 含异吲哚啉酮的erk抑制剂及其制备方法与用途
CN115135648A (zh) * 2020-02-13 2022-09-30 劲方医药科技(上海)有限公司 二氢萘啶酮类化合物，其制法与医药上的用途
WO2021160109A1 (zh) * 2020-02-13 2021-08-19 劲方医药科技(上海)有限公司 二氢萘啶酮类化合物，其制法与医药上的用途
CN115135648B (zh) * 2020-02-13 2024-02-09 劲方医药科技(上海)有限公司 二氢萘啶酮类化合物，其制法与医药上的用途
WO2023011428A1 (zh) * 2021-08-02 2023-02-09 劲方医药科技(上海)有限公司 Ripk1抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015108861A1 (en) 2015-07-23
PH12016501388A1 (en) 2016-08-15
EP3094325A4 (en) 2017-08-09
UY35951A (es) 2015-07-31
CA2935867C (en) 2023-04-04
MY182908A (en) 2021-02-05
US9802960B2 (en) 2017-10-31
US20170073326A1 (en) 2017-03-16
MX2016009135A (es) 2016-10-05
EA201691421A1 (ru) 2017-05-31
US9751854B2 (en) 2017-09-05
PE20161313A1 (es) 2016-12-17
CL2016001805A1 (es) 2017-07-07
IL246755A0 (en) 2016-08-31
CR20160363A (es) 2016-10-12
BR112016016289B1 (pt) 2023-02-07
SG11201604820XA (en) 2016-07-28
JP2017503813A (ja) 2017-02-02
TW201613865A (en) 2016-04-16
TWI662024B (zh) 2019-06-11
CA2935867A1 (en) 2015-07-23
GEP20196983B (en) 2019-06-25
GEAP201914237A (en) 2019-02-25
EA032458B1 (ru) 2019-05-31
DOP2016000173A (es) 2016-12-15
AU2015206652A1 (en) 2016-08-04
AP2016009368A0 (en) 2016-08-31
US20180118762A1 (en) 2018-05-03
JP6609258B2 (ja) 2019-11-20
KR20160122736A (ko) 2016-10-24
CN105916503B (zh) 2020-04-14
TN2016000270A1 (en) 2017-10-06
US20150225422A1 (en) 2015-08-13
BR112016016289A2 (en) 2018-05-08
ECSP16067303A (es) 2017-02-24
ES2908042T3 (es) 2022-04-27
EP3094325A1 (en) 2016-11-23
US10538533B2 (en) 2020-01-21
EP3094325B1 (en) 2021-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105916503B (zh) 杂芳基化合物和其用途
JP7487421B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤
CN103596952B (zh) 作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
WO2022237676A1 (zh) Shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用
TW200900404A (en) Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors
CN102740698A (zh) 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
HK1213256A1 (zh) 作为多巴胺d1配体的杂芳族化合物
CN104507936A (zh) 吡啶基和嘧啶基亚砜和砜衍生物
KR20250093570A (ko) Sos1 억제제
JP2021506954A (ja) がんを治療するためのｔｒｋキナーゼ阻害物質としての、５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体及び関連する化合物
JP2017502092A (ja) ヘテロアリール及びその使用
CN106232118A (zh) 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途
WO2022272106A1 (en) Cdk2 inhibitors and methods of using the same
CN110950876A (zh) 一类呋喃并内酰胺类化合物、制备方法和用途
TWI785101B (zh) 氮雜吲哚基吡啶酮及二氮雜吲哚基吡啶酮化合物
CN118159537A (zh) 6-氮杂-喹啉衍生物和相关用途
HK1227295A1 (zh) 雜芳基化合物和其用途
EP4688772A1 (en) Biaryl derivatives and related uses
HK40109089A (zh) 酰胺类化合物及其用途
HK40104416A (zh) 酰胺类化合物及其用途
CN121548580A (zh) Cdk抑制剂化合物
HK40097521A (zh) 三环类化合物及其用途
HK40082804B (zh) 酰胺类化合物及其用途
HK1190143B (zh) 作为syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
HK1229264A1 (zh) 杂芳族化合物及其作为多巴胺d1配体的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1227295

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211110

Address after: Osaka, Japan

Patentee after: Takeda Pharmaceutical Industry Co., Ltd

Address before: Massachusetts, USA

Patentee before: Millenum pharmaceuticals

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1227295

Country of ref document: HK